FARMAKOTERAPIE TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI PharmDr. Milan Juhás Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně Farmakologický ústav LF MU TEN – tromboembolická nemoc • Prítomnosť trombu v žilnom riečisku s obštrukciou – embolizácia do pľúcnych žíl s potenciálne fatálnym koncom • Riziko vzniku – Posttrombotického syndrómu – Tromboembolická pľúcna hypertenzia TEN – tromboembolická nemoc (2) • Klinické rozdelenie patologie – Flebotrombóza – Pľúcna embólia (50 % chorých s flebotrombózou) – Štatisticky 3. najčastejšia príčina úmrtia – Povrchová flebitíta • NSAID • heparinoidy Zdroj embólie • Sekundárna so známou vyvolávajúcou príčinou • Primárna idiopatická – 30 – 50 % prípadov – Onkologický screening s detekciou malignity – Hereditárny trombofílny stav Výskyt flebotrombozy a PE bez profylaxe RIZIKOVÁ SKUPINA INCIDENCIA (%) Ležiaci pacient na lôžku 10 – 20 Chirurgia v oblasti brucha 15 – 40 CMP 20 – 50 Neurochirurgia 15 – 40 Zlomeniny končatín 20 – 70 Náhrada veľkých kĺbov endoprotézou 40 – 80 Veľké úrazy 40 – 70 Kriticky chorí pacienti na ICU 10 – 80 Poranenia miechy 60 - 80 TEN a Virchowova trias • Zmena laminárneho toku krvi – Turbulencia – Stáza krvi • Zmena koagulačných vlastností krvi – Posun rovnováhy v zmysle hyperkoagulácie • Poškodenie cievnej steny Čo je cieľom farmakoterapie TEN ? Rizikové faktory a vyvolávajúce príčiny TEN Vrodené trombofílne stavy Deficity antikoagulačných proteínov (AT-III, proteín C, proteín S), prítomnosť antifosfolipidových protilátok (L. antikoagulans). F-V Leidenská mutácia, Mutácia protrombínu (20210 G-A), hyperhomocysteinémia, Trombofílne stavy – získané Malignita, septický stav Myeloproliferatívne choroby, nefrotický syndróm, IBD, vek (40 rokov), pozitívna rodinná anamnéza, imobilizácia a trauma, závažné interné ochorenia (CHSS, CMP), autoimunitné choroby (lupus a „lupus-like“), gravidita, anatomické abnormality v žilnom systéme, obezita Okolnosti prispievajúce k vzniku TEN Cestovanie a dehydratácia, trauma spojená s fixáciou končatiny, farmakoterapia (KKS, HRT, HAK, erytropoetin), tabakizmus Farmakoterapeutické skupiny • Nepriamé antikoagulanciá – heparin, LMWH a pentasacharidy – Antagonisti vitaminu K (kumariny) • Priame antikoagulanciá – NOACs, hirudin Heparin (UFH) - štruktúra • mukopolysacharid s variabilnou dĺžkou reťazca (5-30 000 Da) • Antikoagulačná a pleiotropná aktivita – antiflogistický, cytostatický a imunomodulačný Heparin (UFH) – mechanizmus antikoagulácie Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 Nefrakciovaný heparin Krátke reťazce (minorita) – anti-Xa Dlhé reťazce (majorita) – anti-IIa Heparin (UFH) – mechanizmus antikoagulácie Heparin (UFH) - Výhody • Rýchly nástup účinku (i.v. podanie) – s.c. podanie s nepredvídateľným vstrebaním komplikuje FD odpoveď • Cena • Možnosť podania u ESRD • Dostupnosť antidota – protamin 1mg: 100 IU UFH Neutralizácia Heparinu (UFH) • Možnosť podania antidota pri krvácaní/koagulopatii/neodkladnom akútnom výkone • 1 mg protaminu neutralizuje 100 IU UFH • Biologický poločas UFH ~ 1,5 – 2,5 hodiny • po iv. (kont.) podaniu 5x t1/2 = cirkulujúci UFH Heparin - Nevýhody • Nepredikovateľná farmakokinetika – úzke terapeutické okno – Jednotlivé šarže Heparinu nie sú ekvivalentné • nutnosť monitorácie aktivity (aPTT) – V úvode liečby 2x – 3x denne, po dosiahnutiu cieľového aPTT 1x denne • Heparinová rezistencia (proteiny akútnej fáze) Heparin – nevýhody (2) • Riziko hyperkoagulácie po vysadení – Neschopnosť väzby komplexu heparin-AT III na trombin viazaný fibrínom (na rozdiel od priamych inhibitorov IIa) • Aktivita priamo viazaná na prítomnosť AT-III – Deficiencia AT-III (1-5 %; vrodená alebo postrátová) – Substutúcia rekombinantného AT-III a monitorácia Monitorovanie antikoagulačnej aktivity • aPTT – activated partial tromboplastin time – Interval 1,5 – 2,5x predĺženie proti kontrole – Prvá hodnota 12 hodín od započatia i.v. podania – Stráca na význame pri špecifických situáciách – ECC; iHD; ECMO; SKG a ďalšie invazívne výkony – ACT-aktivovaný koagulačný čas – Účinná antikoagulácia pri 300 – 600 s – Referenčná hodnota 120 – 180 s Možnosti dávkovania - individuálne • bolus 70 – 100 IU/kg • Nadviazať kont. iv. infúziou 500 IU/hod (20 000 IU do 20 mL FR kapat 0,5 mL/hod) • Bolus 5000 – 10 000 IU • Nadviazať kont. iv. infúziou 400 IU/kg/den Nežiadúce účinky heparínom vedenej antikoagulačnej liečby • Krvácavé komplikácie • Trombocytopénia • Osteopénia až osteoporóza • Alergie Heparinom indukovaná trombocytopénia (HIT) • HIT-1 – Prejavy od 1.-2. dňa terapie u 10 % liečených – Mierny pokles trombocytov – Relatívne benigná a prechodná – Bez nutnosti prerušenia liečby • HIT-2 – Prejavy od 4.-5. dňa terapie u 0,5-5 % liečených – Imunologicky podmienená (IgG proti heparin-PF4) – Aktivácia trombocytov a endotelu – Život ohrozujúca trombózami až DIC – Liečbu nutné okamžite prerušiť Heparínom indukovaná trombocytopénia (HIT) • Stanovenie počtu trombocytov pred podaním heparinu • Sledovanie dynamických zmien trombocytov • Heparin vysadzujeme pri poklesu pod 50 % východzej hodnoty (HIT-2) • Fondaparinux, hirudiny, dabigatran, LMWH, warfarin Nízkomolekulárne heparíny (LMWH) Hlavné rozdiely medzi LMWH a heparinom • Depolymerácia natívneho heparínu – 15 sacharidových jednotiek • Vylepšené vlastnosti – ↓ väzbovosti na proteíny plazmy – ↓ väzbovosti na trombocyty a endotel – Predikovateľná antikoagulačná aktivita – Možnosť s.c. podania (1-2x denne) – Dávkovanie na základe hmotnosti pacienta – Po patričnej edukácii zvládne aj pacient sám Monitorovanie antikoagulačnej aktivity metótou Anti-Xa • Nie je nutná – za predpokladu normálnych renálnych funkcií • Vhodná za podmienok – Gravidita (fyziologické zmeny v GFR a VD) – Renálna insuficiencia (GFR pod 30 mL/min) – K zváženiu u obéznych a astenických pacientov – Vulnerabilná seniorská populácia • odber anti-Xa po min. 3 dávkach (steady state) – 2-4 hodiny po podaní s.c. dávky FK vlastnosti LMWH LMWH Hmotnosť (Da) Pomer ANTI-Xa /ANTI-IIa F (s.c.) (%) POLČAS (hod) Enoxaparin 4200 10:1 100 7 Nadroparin 4600 4:1 88 4 Dalteparin 5000 3:1 90 5 VÝHODNÉ FK VLASTNOSTI SÚ ZA CENU NIŽŠEJ ÚČINNOSTI PROTAMINU AKO ANTIDOTA. FONDAPARINUX (Arixtra) • Pentasacharid s predikovateľnou antikoagulačnou aktivitou • Anti-Xa aktivita sprostredkovaná vysokoselektívnou väzbou na AT-III (300:1) • Prolongovaný efekt • Úplná resorpcia po s.c. podaní (2,5 mg profylaxia, 7,5 mg liečba) • Monitorácia anti-Xa nie je nutná • Bez rizika HIT a absencia antidota Perorálne antikoagulanciá • Warfarin (antivitamin K) • Dabigatran (inhibitor IIa) • Rivaroxaban (inhibitor Xa) • Apixaban (Inhibitor Xa) • Edoxaban (inhibitor Xa) VITAMIN K • ZDROJE – Potrava (20 %) – mikroflóra (80 %) • nedostatok – Poruchy tvorby a odtoku žlče – Liečba širokospektrálnymi ATB (β-laktamy vyšších generácií, aminoglykosidy … dalšie) WARFARIN – VLASTNOSTI • Inhibítor syntézy koagulačných faktorov • dobrá per os biologická dostupnosť • vysoká väzbovosť na plazmatický albumin (99 % vstrebanej frakcie) • intenzívna metabolizácia v pečeni • enterohepatálna cirkulácia • oneskorený nástup účinku (krytie heparinom) S-warfarin 4x účinnejší než R-warfarin – význam u FK interakcií KLINICKY VÝZNAMNÉ OVPLYVNENIE KOAGULAČNEJ AKTIVITY – spomalenie metabolizáce kumarinov v pečeni (azoly, makrolidy, non-DHP Ca-blokátory) – zrýchlení metabolizáce kumarinov v pečeni (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ripampicin) – narušenie enterohepatálnej cirkulácie (širokospektrálne antibiotiká) – FK interakcie na úrovni distribúcie (vytesňovanie z väzby na plazmatické proteiny) – farmakodynamické interakcie (potenciácia s antiagregačnými liečivami) INICIACE LÉČBY A MONITORACE • 5-10 mg v jednej dennej dávke • Kedy podávať (ráno, na obed ?) • riziko paradoxnej hyperkoagulácie (krytie LMHW) WARFARIN A MOŽNÉ KOMPLIKÁCIE • krvácanie – Konečník, GIT (žalúdok, črevo) – Krvácanie do CNS • Kožná kumarínová nekróza • Poruchy kŕvneho obrazu • hepatotoxicita • Zvýšenie rizika zlomenín Nové orálne antikoagulanciá • Výhody – Lineárna FK a FD parametre – Predikovateľná antikoagulačná aktivita – Nie je potrebná monitorácia – Absencia klinicky významných interakcií – Nižšie riziko geneticky podmienenej rezistencie Nové orálne antikoagulanciá • Nevýhody – Absencia antidota • Idarucizumab (MAb dabigatran) • Andexanet-α (EMA registrovaný, zatiaľ nedostupný) a indikovaný u rivaroxabanu/apixabanu – Cena • Kritériá úhrady NOACs DABIGATRAN (PRADAXA) – priamy inhibitor trombinu (IIa) •voľná frakce •fibrinovo viazaného • sekundárne inhibícia trombínom iniciovanej agregácie trombocytov • biologická dostupnost cca 3-7% • bez klinicky významných interakcií okrem interferencie s p-gp (verapamil) DABIGATRAN (PRADAXA) – ester dabigatran etexilát (substrát p-gp) – hydrolyticky štiepený plazmatickými esterázami bez vplyvu na P450 CYP – Liečbe DVT predchádza 5 dni LMWH –LMWH podľa GFR a váhy pacienta – Profylaktická dávka 220, resp. 150 mg 1x denne RIVAROXABAN (XARELTO) • Priamy inhibítor fXa • Predikovateľná antikoagulačná aktivita • Prevencia a liečba DVT a PE – 15 mg 2x denne (3 týdny) – 20 mg 1x denne udržovacia dávka APIXABAN (ELIQUIS) • INHIBITOR Xa FAKTORU – Viazanej a voľnej frakcie – Loading 10 mg 2x denne (7 dní) – Udržovacia dávka 5 mg 2x denne – *vek nad 80; hmotnost pod 60 kg; kreatinin nad 133 umol/L Edoxaban • Selektívny a reverzibilný inhibítor aktivovaného faktoru X – Sekundárna inhibícia aktivácie trombocytov vyplýva s aditívnej blokády aktivity protrombinázového komplexu (fXa, fVa) • Linearita vo FK bez nutnosti monitorácie plazmatických hladín FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI dabigatran rivaroxaban edoxaban apixaban Cieľová štruktúra IIa(trombin) Xa Xa Xa Cmax [hod] 0,5-2,0 2,0-4,0 1-2 3,0-4,0 Interakčný potenciál P-gp P-gp , CYP3A4 P-gp, CYP3A4 P-gp, CYP3A4 Polčas [hod] 14-17 9-13 10 – 14 12-15 Podiel renálnej eliminácie [%] 80 33 55 27 Vplyv NOAC na koagulačné testy Koagulačný test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban PT Nízka senzitivita kvalitatívny Nízka senzitivita Prodlužuje, nevyužitelný aPTT Kvalitatívny Nízka senzitivita Nízka senzitivita Prodlužuje, nevyužitelný TT Kvalitatívny Nízka senzitivita Nie Nie Hemoclot (dTT) Kvantitatívne stanovenie, metóda voľby Nie Nie Nie Anti-Xa Nie Kvantitatívne stanovenie Kvantitatívne stanovenie Kvantitatívne stanovenie Na záver praktické prípady (1) • 65-ročná diabetička (68 kg; 177 cm) s anamnézou hypothyreózy prijatá na internú kliniku pre dušnosť • Echo srdce popisuje dilatáciu pravostranných oddielov, v lab. potzitívne D-Dimery • Podľa CT-AG verifikovaná pľúcna embólia • Čo nás bude z farmakologického hľadiska zaujímať ? Na záver praktické prípady (1) • FA: Humulin 8-8-8; • Lantus 15-0-0-15; • Cosyrel 5/5 mg ½-0-0 • Letrox 50 ug 1-0-0 • Lab.: – Urea 16,9; Kreatinin 190 umol/L; CRP 78 g/L – Inak bez pozoruhodností Na záver praktické prípady (1) • ako postupovať s antikoagulačnou liečbou (dávka a výber parenterálneho antikoagulancia) ? • ako dlho bude antikoagulačná liečba podávaná ? • postup prevodu na p.o. antikoagulans ? Postup z druhej strany (2) • 77-ročný pacient (102 kg; 180 cm) s DKMP prijatý na internú kliniku pre dušnosť pri kardiálnej dekompenzácii • Antikoagulovaný pre recentnú flebothrombózu v.poplitea vpravo (09/2018) Dabigatranom 2x 150 mg • Na oddelení podané parenterálny furosemid, snaha o negatívnu BT Postup z druhej strany (2) • FA: Bisoprolol 2,5 mg 1-0-0, Perindopril 2,5 mg 1-0-0, Digoxin 0,125 mg 1-0-0; Furon 40 mg x-0-0; Verospiron 25 mg x-0-0; Pradaxa 150 mg 1-0-1 • plus oddelení: – Furosemid 250 mg do 50 mL FR kape 2 mL/min – Kanreonát 200 mg 1-0-0 iv. • Laboratórne pri prijatí v norme, ale po navýšení dávky diuretik dochádza k progresii nefropatie: kreatinin 110 => 280 umol/L • ČO S TÝM ? Ďakujem za pozornosť milan.juhas@fnusa.cz