Poruchy imunitních reakcí.
Alergie.
Autoimunitní choroby.
Markéta Hermanová

nNespecifická imunita:
-Mechanické bariéry (mukociliární aparát dýchacích cest,…)
-Sekretorické faktory (HCl, hlen,…)
n
nVrozená (innate) imunita, neadaptibilní – nespecifická:
-Buněčné faktory: fagocytující buňky (leukocyty, makrofágy), dendritické buňky (produkující
antivirové cytokiny), NK
-Humorální faktory: komplement, interferony + jiné sérové proteiny
-
nSpecifická imunita:
-Humorální (zprostředkovaná protilátkami)
-Buněčná (zprostředkovaná T lymfocyty)

Komponenty imunitního systému
nBuňky
-B lymfocyty (produkce protilátek)
-T lymfocyty
n      - CD4+ T (helper): produkce cytokinů→aktivace makrofágů, stimulace B lymfocytů
n      - CD8 + T (cytotoxické): zabití infikované buňky
-dendritické buňky (antigen prezentující buňky – APCs)
-NK
-makrofágy
n
nTkáně
-Centrální (primární) lymfatické orgány – kostní dřeň a thymus
-Periferní (sekundární) lymfatické orgány
-
nNěkteré molekuly

Buňky zánětu: T- a B- lymfocyty
obr 3 B- a T- a makrof.gif obr 2 - T-makrofágy.jpg
•interakce makrofágů s pomocnými T-ly
•aktivace T-ly (cytotoxických) → buněčná imunita
•aktivace B-ly → humorální imunita (protilátky)
•vzájemná stimulace makrofágů a T-ly
•makrofágy: IL-12
•aktivované T-ly: IFNγ

Strukturální organizace imunitního systému
nVývoj lymfocytů z pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně (prekurzorové T a B buňky)
n
nCentrální (primární) lymfatické orgány:
n     thymus (vyzrávání T lymfocytů) a kostní dřeň (vývoj B lymfocytů)
nPeriferní (sekundární) lymfatické orgány:
n     lymfatické uzliny, tonzily, bílá pulpa sleziny, MALT (mucosa
n     associated lymphoid tissue)
n
nPeriferní B a T lymfocyty, cirkulující periferními lymfatickými orgány

Klíčové molekuly imunitní odpovědi
nAntigeny
n(indukce imunitní odpovědi a reakce s produkty imunitní reakce  rozpoznávající Ag – TCRs, Ig)
nEpitop: antigenní determinanta, vazba individuální protilátky
nHapten: antigenní schopnosti až po vazbě na vazebnou molekulu
n
nProtilátky
n(B-lymfocyty, 2 těžké (5 typů), 2 lehké řetězce (kappa, lambda))
n
nReceptory T buněk (TCRs)
n(2 typy: heterodimer alfa/beta, heterodimer gama/delta; komplexy TCR/CD3, transdukce Ag
rozpoznávajících signálů intracelulárně)
n
nHlavní histokompatibilní komplex (human major histocompatibility complex (MHC)=human leukocyte
antigens (HLAs))
n(glykoproteinové komplexy; zásadní pro rozpoznávání Ag T buňkam (regulace T lymfocyty
zprostředkované buněčné imunity); extenzivní genetický polymorfismus=genetická variabilita jedinců)
nMHC I: A, B, C; exprese na většině jaderných buněk, prezentace proteinů cytotoxickým T lymfocytům
nMHC II: DP, DQ, DR; APCs - dendritické buňky, B lymfocyty, aktivované T buňky, makrofágy,
aktivované endotelie, některé epitelie; exprese HLA II v tyreocytech, pankreatu a intestinálním
epitelu indukovaná interferonem gamma v procesu inflamace)
n
nAdhezní (integriny, selektiny: „rolování“ a adheze leukocytů, transendoteliální migrace) a
akcesorní molekuly (kostimulační molekuly: ovlivňují interakci mezi T lymfocyty a Ag prezentujícími
buňkami)
n
nCytokiny (secernovány lymfocyty a makrofágy)
nInterleukiny: interakce buněk imunitního systému
nChemokiny: indukce chemotaxe leukocytů
n

n
n
nIgG, IgM: aktivace komplementu
nIgG1-IgG4, sekundární imunitní odpověď
nIgM: pentamer; primární imunitní odpověď
nIgA: secernována plazmocyty sliznic respiračního a trávicího traktu; dimer
nIgD: fce povrchového receptoru pro Ag
nIgE: vazba na žírné buňky a bazofily; alergické rce, infekce parazity
n
n
Immunoglobulins 0404fig1

Stavba lymfatické uzliny
n
nB oblast lymfatické uzliny: korové folikly
n(APC: folikulární dendritické buňky)
n
nT oblast lymfatické uzliny: parakortex
n(APC: interdigitující retikulární buňky)
n
nDřeň: provazce lymfatické tkáně (plazmocyty, lymfocyty) a  dřeňové sinusy
n
n
•
•
•
lymph_node

Funkční organizace imunitní odpovědi
nAntigen prezentující buňky: „zpracování“ antigenu a prezentace lymfocytům
n
nProdukce protilátek B-buňkami – plazmocyty
n     (spolupráce APC, B lymfocytů a Th):
-Selekce klonů silně antigen afinitních
-Diferenciace směrem k paměťovým buňkám a plazmocytům
-Rozmnožení B-buněk  schopných vytvářet specifické protilátky
n
nBuněčná imunita zprostředkovaná T buňkami  (cytotoxicita, opožděná hypersenzitivita)
n
n
-
n

Diferenciace B lymfocytu
B dif
•leukocyty, makrofágy
•Rearanže IgH
•leukocyty, makrofágy
•Rearanže IgL
•Kompletní receptor pro Ag (IgM+/IgD+ B)

Diferenciace T lymfocytu
T


Nespecifické efektorové mechanismy
nKomplement (vrozená (innate) imunita, komplex proteinů produkovaných játry,
tkáňovými/cirkulujícími makrofágy, epiteliemi GIT a genitourinálního traktu)
-aktivace: klasicky (Ag/Ig), alternativně (stěna bakterií a endotoxiny), lektinovou cestou
-funkce: opsonizace (navázání opsoninů na Ag, umožnění fagocytózy), chemotaxe, lýza buňky,
shlukování Ag nesoucích agens)
n
nMakrofágy/monocyty
-Mononukleární fagocytární systém (cirkulující/tkáňové makrofágy)
-Fagocytóza (lysosomální granula)
n
nNeutrofilní leukocyty (polymorfonukleáry)
-Produkce adhezních receptorů (indukce chemokiny, lymfokiny, složkami komplementu)
-Fagocytóza
n
nADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)
-Schopnost NK buněk lyzovat cílovou buňku s navázanou IgG
n
n
nNatural killers (NK)
-Nespecificky aktivovány
-Minimální specificita, nemají paměť
-Zabití infikované buňky, nádorové buňky
n
n

n
nOpsonizace bakterií IgG protilátkami nebo složkami komplementu
n
n„zabíjení“ cílových buněk:
-Specificky cytotoxickými T lymfocyty
-Nespecificky makrofágy a NK buňkami
n
nZánětlivá odpověď

Imunodeficience
nSerious, persistent, unusual or recurrent infection („SPUR“)
nPrimární a sekundární
n
nNedostatečná tvorba protilátek
n    (bakteriální infekce respiračního traktu)
nDefekt buněčné imunity
n    (virové, mykotické a oportunní infekce)
nDefekt fagocytózy
nDeficit komponent komplementu
n
n
n

imunita
specifická
nespecifická
protilátková
buněčná
komplement
fagocytóza
agens
pyogenní
bakterie
Stafylokok
Pneumokok
Hemofilus inf.
viry
 CMV
Herpes zoster
Papilomy
Spalničky
pyogenní bakterie
bakterie
Stafylokok
Gram-
Viry
Enteroviry:
ECHO
polio
plísně
Candida alb.
Aspergillus
Pneumocystis
Neisserie
plísně
Candida alb.
Aspergillus

bakterie
Mykobakteria
Listeria
protozoa
Cryptosporidium
Infekce u imunodeficitů

•Imunodeficit
•primární
•sekundární
•specifická imunita
•nespecifická imunita
•specifická imunita
•nespecifická imunita
•Ig
•buněčná
•Ig
•buněčná
•fagocytóza
•komplement
•fagocytóza
•komplement
•XLA
•Selektivní deficit IgA (IgG)
•CVID
•SCID
•Di Georgeův sy
•CGD
•C6 deficit aj.
•Hereditární
•angioedém (↓C1inh, AD)
•Nefrotický sy
•Enteropatie se
•ztrátami proteinů
•Popáleniny
•Malnutrice
•Poléková
•Postradiční
•Maligní
•lymfoproliferace
•AIDS
•neutropenie
•SLE
•XLA: X-vázaná agamaglobulinémie (Brutonova nemoc)
•SCID: těžká kombinovaná imunodeficience
•CGD: chronická granulomatózní choroba
•(X-vázaná enzymopatie)
•SLE: systémový lupus erytematodes
•CVID: common variable immunodeficiency

Selektivní deficit IgA – klinické asociace
nRekurentní infekce
n
nAutoimunní choroby
-Revmatoidní artritida (revmatoidní faktor)
-Systémový lupus erytematodes (antinukleární protilátky)
-Céliakie (TG, EMA, ARA)
n
nAlergie

nWiskot-Aldrichův syndrom
-X-vázaný kombinovaný imunodeficit
-Ekzém, trombocytopenie, náchylnost k bakteriálním infekcím (Hemofilus inf., pneumokok), vyšší
riziko maligních lymfomů
-Léčba: transplantace kostní dřeně
n
nAtaxia teleangiectasia
-AR; kombinovaný imunodeficit (T i B lymfocyty)
-Cerebelární ataxie (ageneze Purkyňových buněk), svalová atrofie, kožní a sklerální telengietázie,
vyšší riziko malignit)
-Defekt v DNA reparaci
n+ obdobný Nijmegen syndrom
-
n+ sy zvýšené lomivosti chromosomů: Bloomův sy, Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum
-

Hemofagocytární syndromy
nDysregulace polyklonální aktivace a proliferace T lymfocytů s nadměrnou tvorbou interferonu γ a
aktivací makrofágů
n
nFagocytóza krevních elementů v kostní dřeni, játrech a slezině
nHepatosplenomegalie, horečka
n
nGeneticky podmíněné
nReaktivní (při infekcích)
npři Kawasakiho chorobě (histiocytární nekrotizující lymfadenitida)
nu lymfomů (T)
n
n
n

AIDS (acquired immune deficiency syndrome)
nHIV typ 1 a 2 (retrovirus); 1981; 2007: 33 milionů HIV+; 2,7 milionů nově nakažených (z toho 1,7
milionů v subsaharské Africe, 40 % žen a lidí mezi 5-24 lety)
nCesty nákazy: sexuální styk, krví, spermatem, transplantovanými orgány, vertikální přenos z matky
na dítě, kojení
nCD4+ T lymfocty
nStádia HIV infekce:
-Akutní retrovirový syndrom  (glandular fever-like illness)
-Bezpříznakové stádium
-Perzistující generalizovaná lymfadenopatie, časné symptomatické stádium (moučnivka, opary, průjmy,
ztráta váhy, noční pocení,…)
-AIDS, pozdní symtomatické stádium  (oportunní infekce a nádory: pneumocytová pneumonie, CMV,
herpetické infekce, cerebrální toxoplazmóza, atypické mykobakteriózy, systémové mykotické infekce,
cryptokokózy, parazitární infekce GIT,…., Kaposiho sarkom (HHV typ 8), non-Hodgkinovy lymfomy
(EBV))
n
n

Hypersenzitivní reakce (alergie)
nTyp I: anafylaktický
n(vazba IgE na žírné buňky a bazofily)
nTyp II: cytotoxický
n(komplexy protilátek s Ag vázanými na buňky – aktivace komplementu a zničení buňky)
nTyp III: imunokomplexový
n(depozice imunokomplexů  ve tkáni (kůže, klouby, ledviny) – aktivace komplementu)
n(I-III zprostředkované protilátkami)
n
nTyp IV: oddálený typ hypersenzitivity/T lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity
n(IV zprostředkovaná buňkami)
n
n

Alergická reakce typu I
n
Topic25NotesImage3
•APC, antigen- presenting cell; GM- CSF, granulocyte- macrophage colony-stimulating factor; TCR,
T-cell receptor;
• TH2 cell, CD4+ helper T cell.

Mediátory alergické reakce typu I
nPreformované (rychle působící):
nHistamin
nChemokiny
nKalikrein-kininový systém
n
nNově systetizované:
nProstaglandiny
nLeukotrieny

nAtopie: tendence k anafylaktické reakci na genetickém podkladě bez předchozí senzibilizace
n
nPříklady anafylaktických reakcí:
-lokálně: senná rýma, astma bronchiale, urtikaria, atopický ekzém, …
-systémově: anafylaktický šok, Quinkeho edém
-
•Alergická reakce I. typu se nevyskytuje u autoimunitních chorob!

n
nReakce závislá na komplementu/aktivace komplementu a lýza
n(transfúze inkompatibilní krve, erytroblastosis fetalis…AI hemolytická anémie, ITP, polékové
reakce, Goodpastureův (pulmorenální) syndrom, revmatická horečka)
nReakce závislá na protilátkách a zprostředkovaná buňkami
n       (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC))
n(Hashimotova tyreoiditida)
nPorucha fce bb závislá na protilátkách/protilátky proti receptorům
n(myastenia gravis, Graves-Basedowova choroba,…)
n
type2
Alergická reakce typu II

Alergická reakce typu III
n
nSérová nemoc
nGlomerulonefritida
nSLE
nRevmatoidní artritida
nPolyarteritis nodosa
nFarmářská plíce
nArthusův fenomén
type3
•Tvorba imunokomplexů:
- Antigeny exogenní (proteiny (sérové), bakterie, viry, paraziti…
- Antigeny endogenní (jaderné Ag, Ig, nádorové Ag,…
- Imunokomplexy v ledvinách, na endotelu, v synoviích
- Glomerulonefritidy, vaskulitidy, artritidy

Alergická reakce typu IV
nOddálený typ hypersenzitivity/zprostředkovaný CD4+ T lymfocyty aktivující makrofágy
n(tuberkulinová reakce, kontaktní dermatitida, chronické granulomatózní reakce (tbc, lepra,
syfilis, sarkoidóza,…))
n
nT-lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity/lýza buněk CD8+ cytotoxickými T lymfocyty a NK
n(rejekce při transplantaci, protinádorová imunita…)
n
n

Alergická reakce typu IV
IV typ hypersenzitivity


Autoimunní choroby.
nImunitní odpověď proti vlastním antigenům; porucha tolerance vůči vlastním antigenům
nNásledek: poškození tkáně nebo porucha funkce
nOrgánově-specifické (endokrinní orgány)
nOrgánově nespecifické (autoantigeny v celém organismu)
nČastější postižení žen
n
n

„Kritéria autoimunity“
nPrůkaz imunologické reaktivity vůči vlastním antigenům
n
nCharakterizace resp. izolace vyvolávajícího antigenu
n
nIndukce imunologické reaktivity vůči stejnému antigenu na experimentálním zvířeti
n
nPrůkaz patologických změn v příslušných orgánech či tkáních u aktivně senzibilizovaného zvířete

Antigen
Onemocnění
Hormonální receptory:
TSH receptor
Inzulinový receptor
Hyper (m. Graves-Basedow)
nebo hypotyreóza
Hyper nebo hypoglykémie
Receptory pro neurotransmitery:
Acetylcholinový receptor
Myastenia gravis
Adhezní molekuly:
Epidermální adhezní molekuly
Puchýřnatá kožní onemocnění
(Pemphigus vulgaris)
Proteiny plazmy:
Faktor VIII
Beta-2 glykoprotein a jiné antikoagulační proteiny
Získaná hemofilie
Antifosfolipidový syndrom
Jiné povrchové antigeny:
Červené krvinky
Krevní destičky
Hemolytická anémie
Trombocytopenická purpura

Antigen
Onemocnění
Intracelulární enzymy
Tyreoperoxidáza
21-hydroxyláza steroidů
Glutamát dekarboxyláza (beta-buňky endokrinního pankreatu)
Lysozomální enzymy
Mitochondriální enzymy (pyruvát dehydrogenáza)
Ag cytoplazmy neutrofilů (ANCA):
pANCA
cANCA
Thyreoiditida (Hashimotova, hypotyreóza)
Hypokortisolismus (Addisonova nemoc)
Autoimunní diabetes mellitus
Systémová vaskulitida
Primární biliární cirhóza
Mikroskopická polyangitida, eosinofilní granulomatózou s polyangiitidou (Churg-Straussův sy),
primární sklerozující cholangoitida, polyarteritis nodosa, ulcerózní kolitida
Granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza)
Intracelulární molekuly (transkripční, translační)
dsDNA
Histony
Topoizomeráza I
Amino-acyl t-RNA syntáza
Centromerické proteiny
Systémový lupus ertematodes (SLE)
SLE
Difúzní sklerodermie
Polymyositida
Sklerodermie (systémová nebo lokalizovaná)
•

n+ onemocnění s předpokládaných autoimunním podkladem:
n   - sclerosis multiplex
n   - revmatoidní artritida
n   - atrofická gastritida
n   - insulin dependentní diabetes mellitus (typ I)
n   - ankylozující spondylitida
n   - některé typy glomerulonefritid
n   - IBD
n
n
n

nAutoprotilátky zodpovědné za patogenezi onemocnění (např. proti acetylcholinovému receptoru u
myastenia gravis)
n
nAutoprotilátky diagnostickým markerem, ale nepatogenní (anti-mitochondriální u primární biliární
cirhózy)

nOrgánově specifická autoimunní onemocnění
n(obvykle postižení 1 či více endokrinních orgánů)
n
nOrgánově nespecifická autoimunní onemocnění
n(vlastní antigeny v celém organismu – obvykle intracelulární transkripční a translační molekuly)

Imunologická tolerance
nZdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag; porušení imunitní tolerace – autoimunitní
onemocnění
nAutoimunitní odpověď na vlastní Ag podobná imunitní odpovědi na cizorodé Ag (stejné buněčné typy,
poškození tkáně…)
nOdpověď efektorových T i B-lymfocytů je v závislá na T buňkách.
nMechanismy navození neodpovídavosti T buněk: odehrávají se během vývoje T buněk z jejich
prekurzorů v thymu, dochází k přestavbám genů pro receptory T buněk, které se pak objevují na
buněčném povrchu. T buňky jsou poté podrobeny dvěma typům selekce:
nnegativní selekce: klony s vysokou afinitou k vlastním molekulám I. nebo II. třídy s vlastními
antigeny hynou;
npozitivní selekce: klony, které mají velmi nízkou, nebo žádnou afinitu ke komplexu vlastních
molekul HHK a vlastního antigenu taktéž hynou.
nVýsledkem selekce je klonální delece a přežití klonů s nízkou afinitou k vlastním molekulám HHK s
peptidovým fragmentem. Dozrávají v CD4+ nebo CD8+ T buňky.
nReceptory T lymfocytů reagují v thymu s buňkami, které pomocí molekul HHK prezentují vlastní
antigeny – peptidové fragmenty buněčných proteinů. Antigeny, které nebyly prezentovány v thymu
mohou být též tolerovány, protože:
njsou v tzv. imunologicky privilegovaných místech – z důvodu anatomické bariéry jsou tyto antigeny
lymfocytům nedostupné (např. antigeny spermatozoí v testes, oční čočce atd.)
nsetkávají se s buňkami, které nemohou antigen prezentovat, protože nevyjadřují molekuly HHK
njsou přítomny v malém množství a T-lymfocyty je proto nedetekují
nnení dostatečný kontakt TCR a přídatných molekul s antigenem.
n

Imunologická tolerance
nAutoimunitní odpověď na vlastní Ag podobná imunitní odpovědi na cizorodé Ag (stejné buněčné typy,
poškození tkáně…)
nZdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag
nT-cell tolerance
nB-cell tolerance
n
nCentrální tolerance (thymus, kostní dřeň)
nPeriferní tolerance
n

Porušení tolerance
nPorušení imunologické tolerance
n   (zdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag;
n    autoimunitní odpověď na vlastní Ag podobná imunitní odpovědi na cizorodé Ag (stejné buněčné
typy, poškození tkáně…))
n
nMolekulární mimikry
n   (antigenní podobnost proteinů vlastní tkáně a některých mikrobiálních struktur – zkřížená
reaktivita)
n
n

Mikrobiální antigen
Podobný Ag vlastní
Onemocnění
M protein streptokoku A
Ag myokardiální
Revmatická horečka
Bakteriální heat-shock protein
Vlastní heat-shock protein
Vztah k řadě AI nemocí
Jaderný protein Coxackie B4
Glutamátdekarboxyláza buněk endokrinního pankreatu
Inzulín dependentní diabetes mellitus
Glykoproteiny Campylobacter jejuni
S myelinem asoc. gangliosidy a glykolipidy
Guillain-Barre syndrom - polyradikuloneuritida

Etiologie autoimunních onemocnění
nGenetické faktory
nFaktory prostřední
-Hormonální
n(estrogeny – postižení žen)
-Infekce
n(molekulární mimikry, upregulace ko-stimulačních molekul, …)
-Léky
n(léky indukovaná autoimunita, v.s. geneticky determinovaná: př. penicilaminem indukovaná myastenia
gravis u HLA-DR2+, resp. nefritis u DR3+; léky indukovaný SLE; autoimunní thyreoiditidy indukované
interferonem-alfa)
-UV záření
n(modifikace vlastních Ag - autoimunní záněty kůže, SLE)
n

Nejčastější asociace HLA a autoimunních onemocnění
HLA
onemocnění
Relativní riziko
B27
Ankylozující spondylitida
Reiterův syndrom
85
37
DR2
Goodpastureův syndrom
16
DR3
„Sicca“ syndrom
Addisonova nemoc
Hashimotova thyreoiditida
Myastenia gravis
10
9
3
3
DR4
Insulin dependentní DM
6

nMechanismus tkáňového poškození:
-Zprostředkovaný protilátkami, imunokomplexový
-Zprostředkovaný T buňkami (CD4+ T lymfocyty, makrofágy, CD8+ T lymfocyty)
-Kombinace obou mechanismů
-
nLéčba autoimunních onemocnění:
-Náhrada funkce postiženého orgánu (hormonální substituce u autoimunních endokrinopatií)
-Imunosupresivní léčba
n
n

Děkuji za pozornost…