Patofyziologie endokrinního systému III Nadledviny, štítná žláza a endokrinní pankreas (mimo diabetes) Nadledviny Anatomie, histologie, fyziologie — Adrenal gland Kidney Adrenal / cortex Adrenal medulla Vr Zona glomerulosa^ Zona fasciculata Zona -reticularis^ Connective tissue capsule Adrenal cortex Adrenal medulla Hormony kůry nadledvin Zona glomerulosa Zona fasciculata and zona reticularis Cholesterol Cholestero Pregnenolone Progesterone Deoxycorticosterone { Corticosterone I Aldosterone Pregnen-—17-Hydoxy-olone pregnenolone I I Progest- —17-Hydoxy- - erone progesterone Deoxy- Deoxycortisol corticosterone { I Corticosterone Cortisol Dehydroepian- drosterone * (DHEA) Androsten-edione I Other androgens Mineralo-corticoids Glucocorticoids Sex steroids Hormony kůry nadledvin -regulace bazálního metabolismu, kr. tlaku a zákl. součást adaptace na stres (GC) -udržení objemu a rovnováhy Na+ a K+ (MC) - acidobazická rovnováha - exkrece H+a NH4+(MC) ■ biologické efekty se do značné míry překrývají -efekt na gen. expresi prostřednictvím HRE ■sekvenční homologie Biosyntéza steroidů t\S itttoxts) CholwHiol i Prognonokono — 1 7«i riydro^tr* i 17 HydroxyjH»gn©fiok>no 3p /lydroxydttydrof ents* t\4 sfercufe; 2ltryóro*t<*se íl pf»yďc>«y<*í* FlMMMi' I I 0*1 I 17 Hydroxyp80*1oroo» I MDcoxycortfcol Cortnol ■9 Elsevier Science Ltd p450oenzymy jsou lokalizovány v mitochondriích, každá katalyzuie několik kroku 3pHSD (hydroxysteroid dehydrogenáza) je lokalizována v cytoplazmě ve vazbě na endoplasmatické retikulum 17(3HSD a p450aro jsou exprimovány zejm. v gonádách Kortizol - profil & regulace Steroid ní receptor Interacts with other DNA Hormone transcription factors binding binding ■ aktivace receptoru - konformační změny a uvolnění z inhibičniho komplexu s Hsp90, 56, 70 - homodimerizace ■ vazba na hormon-responsivní elementy (HREs) - krátké specifické sekvence DNA v promotorech - fosforylace ■ indukce transkripce - vazba na HRE usnadňuje vazbu TF na TATA box ■ komplex hormon-receptor-HRE tedy funquje jako enhancer Účinek GK - genomické efekty většina metabolických účinku GK je realizována genomicky • aktivace receptoru • po vazbě GK v cytoplasmě nastává konformační zmena a uvolnění z inhibičního komplexu s Hsp -> translokace do jádra a homodimerisace • efekty: • (1) transaktivace = vazba na GRE • krátké specifické sekvence DNA promotéry genu) -» transkripce [I] • (2) transreprese = vazba na negativní GRE (nGRE) [II], interakce s jinými TF [III] nebo jejich koaktivátory [IV] • represe transkripce nebo blokáda působení TF (např. AP-1, NFkB, ...) • sled událostí po vazbě GK an receptory trva min. 20-30min -pozdní efekty ve srovnání s peptidovými hormony nebo non-genomickými účinky GK • afinita steroidních receptoru (pro GK, aldosteron, estradiol) není specifická! • např. GK se pohotově váží MR v mozku, v ledvině ale ne (degradace) Genomic mechanisms Transcription II III NO BXtXNO _[ 1 "~~ KB sile IV NO BINDING I I API Htt p Trap-. ^tion Metabolické efekty G K - zvýšený obrat volných a skladovaných substrátů Tkáň/orgán Fyziologické efekty Důsledky nadprodukce Játra ŤJaterní glukoneogeneze (t Glc) (stimulace klíč. enzymů - pyruvátkarboxyláza, PEPCK, G6Páza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus jaterní lipogeneze (t MK a VLDL) (stimulace klíč. enzymů acetyl-CoA-karboxyláza a syntetáza MK) steatóza/steatohepatitida Tuková tkáň tlipolýza v subkutánní tuk. tkáni (t VMK) (aktivace HSL a inhibice LPL) insulinová rezistence ve svalu (kompetice VMK s Glc o oxidaci) 1 vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu Tdiferenciace adipocytů viscerální tuk. tkáně (exprese GR a llpHSDl je rozdílná v podkožní a viscerální tuk. tkáni) trunkální (abdominální) obezita, metabolický syndrom Kosterní sval 1 vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu tproteolýza, -l proteosyntáza (t AK) (protisměrný efekt k IGF, aktivace ubiquitin/proteasom degradace, t myostatin a glutamin syntetáza) svalová atrofie, slabost, steroidní myopatie (totéž kost -osteoporóza) Pankreas (ß bb.) ^sekrece insulinu (suprese GLUT2 a K+ kanálů, apoptóza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus Další fyziologické efekty GC ■ Gastrointestinální trakt - i vstřebávání kalcia, i tvorba žaludečního hlenu (i prostaglandiny) ■ osteoporóza, žaludeční vřed ■ Imunitní systém (protizánětlivé účinky) - i cytokiny £ lymfokiny, prostaglandiny, histamin; i počtu lymfocytů a t granulocytu ■ imunosuprese ■ Oběhový systém - t srd. výdeje a perif rezistence ■ hypertenze ■ Ledviny - t glom. filtrace, t retence Na ■ Chování - nejasný mechanismus ■ deprese, psychózy ■ Embryonální a neonatální vývoj - surfakt^nt a dozrávání plis fétu; indukce jaterních a gastrointestinálních enzymů ■ nezralost plic novorozenců Mechanizmus působení GK na imunitní systém • viz obrázek dále • (A) genomické efekty [I] • transaktivace a transreprese celé řady proteinu zúčastněných v imunitních reakcích • (B) non-genomické efekty - celá řada efektů je tak rychlých, že se nedá vysvětlit genomickými efekty • sekvestrace proteinů cGR [II] • např. kináz (MAPK) -> blokáda jejich působení • mGR [III] - multi-prot^inové komplexy s jinými membránovými receptory blokáda působení • např. růstové faktory • alternativně, indukce apoptózy • přímá interakce GK s buněčnými membránami [IV] interkalace do membrány stabilizace • inhibice Na/Ca výměníku • "proton leak" v mitochondriích -» pokles ATP • ^ATP-dependentních procesů v imunitním systému (cytokineze, migrace, fagocytóza, prezentace antigénu, syntéza protilátek, cytotoxicita, ...) Glucocorticoid Genomic mechanisms Nongenomic mechanisms II cGCR-mediated nooQenocrwcm cGCR-mediated (jonofTiic m mGCR-mediated nongenomic m IV nonspecific nongenomic m Antiinflammatory, immunomodulatory and other (including unwanted adverse) effects Shrnutí GK a imunitní systém Efekt GK na buňky imunitního systému Monocyty / makrofágy i počet cirkulujících bb. (i myelopoéza, i uvolňování) i exprese MHC-II molekul a Fc receptoru i syntéza pro-zánětlivých cytokinů (např. IL-1, -2, -6, TNFa) a prostaglandinů T lymfocyty i počet cirkulujících bb. (apoptóza, redistribuce) i produkce a účinek IL-2 Granulocyty t počet cirkulujících neutrofilů i počet cirkulujících bazofilů a eosinofilů Endotelové bb. i cévní permeabilita i exprese of adhesivních molekul i produkce IL-1 a prostaglandinů Fibroblasty i proliferace i produkce fibronektinu a prostaglandinů Shrnutí - efekt GK na imunitu Inflammatory response Immune response Production of f Platelet- Nitric activating oxide factor Phosphatidyl choline Phospholipase ľ.::v i Arachidonic acid Cyclooxygenase Prostaglandins Thromboxanes Vasodilation Permeability Leukocyte trapping Lipooxygenase Leukotrienes Phagocytosis Bacterial killing Rmv&ü Inhibition by Cortisol Macrophage <- I Antigen lnterleukin-1 ^^^s" Fever I i T cell« lnterleukin-2 and 6 Tumor Neutrophil function j.ce|| proliferation necrosis factor a B-cell proliferation Antibody production Periferní modulace dodávky GK prostřednictvím enzymů kata lyžujících konverzi aktivní a neaktivní formy GK (a) lip hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (llpHSDl) - působí jako reduktáza, regeneruje kortisol z kortisonu -> t intracelulární koncentraci kortisolu ■ zejm. v játrech a tukové tkáni *~ exprese 113HSD1 je vyšší v ve viscerálním než podkožním tuku -»■ viscerální tuk je tedy flexibilnějším poolem energie, ale zase je citlivěji suprimovatelná (což hraje roli v rozvoji abdominální obezity u Cushingova syndromu) - ko-lokalizována s GR (v játrech a tuk. tkáni) a tak lokálně amplifikuje efekt kortizolu ■ llpHSDl overexprese u myší vede k obezitě, zatímco llpHSDl knock-out myši jsou rezistentní k obezitě i při přejídání ■ tkáňově-specifické inhibitory llpHSDl by mohly být terapeuticky využitelné u metabolického syndromu a obesity - patologie spojené s llpHSDl ■ Cushingův syndrom - vyšší exprese llpHSDl ve vise. tuku, ale zároveň vyšší suprese GK vede k převaze lipolýzy v podkožním tuku a jeho kumulaci ve viscerálním ■ kongenitální deficit llpHSDl (apparent cortison reductase deficiency) -> kompenzatorní aktivace HPA osy -> nadbytek adrenálních androgenu -> oligomenorhea, hirsutismus u žen ■ overexprese llpHSDl v subkutánním tuku (kongenitální nebo získaná) vede k lipodystrofii ■ deficit llpHSDl hraje roli v patogenezi syndromu polycystických ovarií (PCOS) -> hyperandrogenizmus -> oligomenorhea, hirsutismue, cystická ovaria - regulace: hladovění, kortisol, další hormony (b) lip hydroxysteroid dehydrogenáza a typu 2 (11PHSD2) - působí jako dehydrogenáza, degraduje kortisol na kortisone -> i intracel. koncentraci kortisolu ■ zejm. v ledvině = degradací kortisolu umožňuje tkáňově specificky preferenční působení aldosteronu na MR i přesto, že konc. plazm. kortisolu >>> aldosteronu - patologie spojené s llpHSD2 ■ kongenitální deficit llpHSD2 (apparent mineralocorticoid excess) -> monogenní forma hypertenze . ■ llpHSDl je exprimována v placentě (udržuje nižší hladiny kortizolu ve fetální cirkulaci) - deficit napomáhá některým těhotenským komplikacím (preeclarnpsie, IUGR. ...) a možná hraje roli při tzv. fetálním ci metabolickém programování" kompenzatorní aktivace HPA osy Aldosterone Mineralokortikoidy - efekty a rea u lace Poruchy funkce kůry nadledvin ■ Hyperfunkce (hyperkortikalismus) -Cushingův syndrom (ev. nemoc) - hyperaldosteronismus (Connův syndrom) ■ Hypofunkce (hypokortikalismus) - perif. insuficience -porucha produkce ACTH ■ hypopituitarismus -enzymový defekt syntézy kortizolu Cushingův syndrom/nemoc Etiologie - tumor kůry nadledvin - ACTH-produkující hypofýzami tumor (Cushingova nemoc) - ektopická produkce ACTH ■ malobuněčný karcinom plic - nadbytek CRH z tumoru hypotalamu - ektopická sekrece CRH-produkujícího tumoru ACTH Independent Iatrogenic Caching's syndrome Adrenal tumor ACTH Dependent Cushing's disease pituitary adenoma Ectopic ACTH Cushinguv syndrom Thinning of hoir Red cheeks Buffalo hump Supraclavicular fot pod Bronze skin Thin extremities wirh muscle atrophy Thin skin and subcutaneous tissue Acne — Moon face Increased body and facial hair Wteighl gain Purple striae Pendulous obdomen Ecchymosis resulting from easy bruising Stow wound healing Hyperaldosteronismus Etiologie - primární hyperaldosteronismus ■ unilaterální adenom (Connův syndrom) •"70%, benigní tumor ■ bilaterální adrenální hyperplazie - sekundární hyperaldosteronismus ■ t RAAS ■ t ACTH - terciární hyperaldosteronismus ■ snížené odbourávání aldosteronu -jaterní onemocnění Projevy - retence Na+ (hypernatremie) ■ hypertenze - ztráty K+ (hypokalemie) ■ únava, malátnost - metab. alkalóza Primarv aldosteronism £ TVolu me T Na+~| 4\ Aldosterone* "Initiating event Secondary aldosteronism ^^^^^ T Volume 4± T Aldosterone 'Initiating event Oboustranná insuficience kůry nadledvin ■ Etiologie -primární - autoimunní - porucha kůry nadledvin (Addisonova choroba) -TBC -ischemie při hypotenzi/šoku -nekróza při meningokokové sepsi (Waterhouse-Friderichsen) -vrozený enzymatický defekt -porucha produkce ACTH Addisonova choroba primární porucha kůry nadledvin (Addisonova choroba) - autoimunní (typ II hs) destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu £i postupné destrukci ury nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu *~adrenální insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90% žlázy - ie snížená produkce Kortizolu^ aldosteronuoa adrenálních androgenu - může vyústit v těžký život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) Symptomy - slabost (tK) - anorexie, hypotenze (iNa) - nausea, průjem nebo konstipace (TCa) - zvracení - hypoglykemie - bolest břicha (lymfocytóza) - ztráta váhy - hyperpigmentace ■ u primárních (POMC -> MSH melanocyty) Adrenogenitální syndrom synonymum: kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) vrozený (AR) defekt enzymů metabolizmu glukokortikoidů - v 95% případů deficit 21-hydroxylázy - v 5% deficit 11-hydroxylázy a dalších enzymů kompenzatorní t ACTH vede k hyperplazii kůry a stimuluje produkci androgenů (DHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron - virilizace u dívek - nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců -Norma! pathway ofacfrettaf steroid synthesis- Progesterone \ 17-hydroxyprogesterone —+ Adrenal androgena 21-hydroxylase Deoxycorticosterone X Cortisosterone X 18-hydroxyprogesterone X Aldosterone 11 -deoxycortisol X Cortisol Progesterone ■ 21-hydroxylase deficiency (absolute) -■417-hydroxy progesterone Adrenal androgens Poruchy dřeně nadledvin ■ produkce katecholaminů - adrenalin (90%) - noradrenalin (10%) - dopamin ■ Hyperfunkce - v důsledku hormon produkujícího nádoru (feochromocytom) - projevy: ■ hypertenze ■ tachykardie (typicky záchvatovitá) ■ bolesti hlavy ■ hyperglykemie Štítná žláza Anatomie, histologie, fyziologie Thyroid cartilage Thyroid gland Connective tissue capsule Colloid in follicle cavities Ccell la Cuboidal epithelium 2 Blood vessels and loose connective tissue 1 Follicles secreting thyroxin Full thyroid follicle 1 Follicles secreting thyroxine lb Colloid Microscopic section through thyroid gland 3 Parafollicular Ocells secreting calcitonin ■ty thyroid follicle 1 Follicles secreting thyroxine la Cubcldal epithelium la Cuboidai epithelium lb Colloid 1 Follicles secreting thyroxine 2 Blood vessels and loose connective tissue Syntéza hormonů folikulární buňkou Target Tissues Pituitory Site of action of LATS protein — cAMP — t w, Deiodmose . auA Iodotyrosmes-■> Iodide ^ PK/ (Recycle) Lyse some Secondcry ' Lysosome Q_J Colloid Droplet mRNA -=i/hyfoQloöul,n TG) Synthesis (Enöocytosis) ^ (TG) — ^ (Phagocytes*) Reobsorption J ^ Lacunae^ >/ Thyrcglobulm OTT DIT MIT DIT W W T4 T3 Follicular Lumen (Colloid Space) Natrium-iodid symportér symport s Na+ proti velkému konc. gradientu iodidu vyžaduje rovněž velký gradient Na+ aktivní transport !!! (Na+/K+ATP-áza) H2N Proposed structure of the Na/I syrnporter showing 13 membrane spanning domains and 3 extracellular glycosylation sites, Na/I synnporters Iodide ion Sodium ion High extracellular Na+ Low intracellular Na+ maintained by sodium pumps Out of cell into colloid Out of cell via Na pumps "Organifikace" TG & "coupling" tyrosinů, uvolnění T3/T4 thyroglobulin Thyroid Thyroid Sekrece tyroidálních hormonů po stimulaci TSH se částice jodinizovaného thyroglobulinu vrací do folikulárních bb. endocytózou endocytické váčky fúzují s lysozomy za vzniku endozomu proteázy lysozomu štěpí peptidové vazby mezi jodinizovanými rezidui a thyroglobulinem za vzniku T3, T4, M IT a DIT volný T3 a T4 přestupuje membrán a je uvolněn do kapilární mikrocurkulace - T4 částečně dejodován - vazba na TBG (75%), transthyretin (15%) a albumin (10%) MIT a DIT uvolněny do cytoplazmy, jod uvolněn deiodinázami a znovu použit periferní deiodinace - játra, ledviny, ostatní Thyreoglobulin I I Thyreoglobulin iodination T3 T4 Secretion © O Lumen Blood Thyroglobulin Colloid Ribosomes Lysosomes precursors in droplets secretory vesicles Periferní konverze T4 na T3 biologický efekt: T3 10x >> T4 > rT3 enzymatická konverze dejodázami ■ tkáňová a orgánová specifita T4 Type I ctelodinase y V Type I deiodinase Type II deiodinaseV^ \Type [II dei&dinase T3->rT3 Type II delodlnase* h h h Ó Ó Ó if Hf Type HI de[od]nase* ^present in placenta h-C-h i H00C^(r^NH2 h h-C-h h-C-h h-C-h i i i T H00C-^NH2 H00C-^NH2 H00C-^NH2 Tyrosine h h h Thyroxine [T4] Triiodothyronine "Reverse T3" (T 3) (inactive] Kontrola T3/T4 produkce Other Brain Centers ■ - .j. coId expo su re) Hypothalamus TRH Anterior Pituitary Thyroid Thyroid gland Hormones target cells throughout body Thyroid- stimulating hormone Luteinizing hormone Follicle-stimulating hormone hypotalamus: -TRH - somatostatin hypofýza: - TSH ■ vazba TSH na TSH-R stimuluje: •"syntézu iodidového transportéru •"thyroidální peroxidázy » přeměna iodidu na atom iodu •"syntézu thyroglobulinu •"rychlost endocytózy koloidu autoregulace - vychytávání a transport jodu Receptory tyroidálních hormonů 1 fungují jako hormony-aktivované transkripční faktory • ovlivnění genové exprese • na rozdíl od steroidů váží receptory tyroid. hormonů DNA i v nepřítomnosti hormonu a v tomto stavu fungují jako represory transkripce 1 kódovány 2 geny, ozn. alfa a beta • primární transkripty obou genu jsou navíc alternativně sestřihovány do 4 isoforem: a-1, a-2, (3-1 a (3-2 • tkáňově a časově (stadia vývoje) specifická exprese isoforem Receptor o2 PI |S2 Transactivation DNA Binding Ligand-binding and dinnerization H2N I I COOH 159 227 514 THR se váže na repetitivní sekvenci DNA - thyroid (T3) response elements (TREs) • THR se váže na TRE jako mono-, homo- nebo netero-dimer s retinoid X receptorem (RXR) • heterodimer má nejvyšší afinitu -A&tTCAHNHHA&r/rCA--TC Cň&TMHHHTC CňGT- Mononner -ÄttTCÄHHHHAtOTCň--TC Cň&THHHHTC CňGT- k vazbě - hl. funkční forma receptoru Honnodinner m m AttTCAHNHHAttTCA-TCCAGTHHHOTCCA&T- Heterodiriner a i RXR JÖ/RXR Receptory tyroidálních hormonů po vazbě T3 změna represorového komplexu (bez T3) na aktivátorovy komplex (s T3) • exprese genů (enzymů) s velmi širokým0 spektrem účinku kromě pozdních o (genomových) efektu se předpokládají i akutní (neqenomické) účinky vazbou na • mitochondrie • membránové proteiny T3-responsive gene Nucleus Protein Cytoplasm T3 účinek na transkripci genů RXR receptor (for 9-c/s-retinoic acid) TR receptor (for triiodothyronine) 9-c/s-Retinoic acid a Dimerization 1 ÍS—Triiodothyronine L J Hormone- Genetic response transcription element U mRNA Fyziologické efekty T3/T4 ■ vývoj - zásadní efekt na terminálni stadium o diferenciace mozku, tvorbu synapsí, rust dendritu a axonu a myelinizaci - v těhotenství jsou zvýšeny nároky na št. žlázu ■ u žen se subklinickým hypotyroidismem může těhotenství manifestovat poruchu ■ růst - růstová retardace - účinek hormpnů št. žlázy na růst je nerozlučně propojen s růstovým hormonem ■ metabolizmus - zvýšení bazálního metabolismu ■ produkce tepla při zvýš. spotřebě 02 a snížené tvorbě ATP ("rozpojení" oxidatívni fosforylace) ■ tukový metabolismus *~ mobilizace tuků -> zvýš. kone. FFA v plazmě *~ oxidace FFA *~ cholesterol a triglyceridy v plazmy inverzně korrelují s hladinami thyroidálních hormonu ■ sacharidový metabolismus *~ stimulace mnoha kroků v sacharidovém metabolismu vč. insulin-dependentního vychytávání glukózy, zvýš. glukoneogeneze a glycogenolyzy ■ proteinový metabolismus ■ ostatní efekty - kardiovaskulární, CNS, reprodukce CRETINISM AGES: CHRONOLOGICAL BONE MENTAL 48 A A Vyšetření funkce ■ sérové hladiny - hormony ■ TSH, T4, T3, fT4, fT3, rT3 - protilátky ■ anti-thyroglobulin (anti-TG) ■ anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) - kalkulované indexy ■ fT4/fT3, fT3/rT3 ■ ultrazvuk ■ radionuklidový scan - jod (123I) nebo pertechnetát (Tc-99) ■ detekce nodulů a zhodnocení funkce ■ biopsie žlázy Endokrinopatie štítné žlázy • poruchy štítné žlázy jsou vůbec nejčastějšími endoknnopatiemi !í!í • funkční klasifikace • hyperthyroidismus • toxická difuzní struma (Graves-Basedovova nemoc) • autoimunní etiologie • toxická nodulární struma (Plummer-Vinsonova nemoc) • toxický adenom • thyroiditis • primární nebo metastatický folikulární karcinom • TSH-produkující tumor hypofýzy • hypothyroidismus • hypotalamický nebo hypofyzární insuficience • autoimunní thyroiditis (Hashimotova) • morfologická klasifikace • struma • zvětšení šť. žlázy, ale různě funkční!! Zvětšení štítné žlázy: struma Normal Thyroid Goiter ■ Jakékoliv zvětšení štítné žlázy v důsledku jiném něž zánět nebo tumor - (1) netoxická (euthyroidní) ■ příčiny *~ endemická » v důsledku deficitu jodu v dietě (vnitrozemní oblasti všech kontinentů) *~ sporadická » "strumigeny" v potravě (např. kapusta, sója, ořechy, špenát, ředkev) ■ forma *~ zpravidla difuzní - (2) toxická (vede k hyperthyroidismu, thyreotoxikóze) Endemická struma typická pro vnitrozemí, hornaté oblasti :> - postihuje ~13% populace - dalších ~30% v riziku manifestního deficitu ■ Himaláje (Pákistán, Indie, Nepál, Čína), Thajsko, Vietnam, Indonésie, N. Zéland, centr. Evropa (Alpy a ost. hory), Andy, centr. Afrika profylaxe!!! Kretenismus vzniká v důsledku vrozeného deficitu hormonů šť. žlázy - (A) neurologická forma ■ mentální retardace, hluchota, spastická obrna ^■prenatální deficit T3 (kritický zejm. mezi 12. - 18. týdnem gestace) - (B) myxedematózní forma ■ těžká růstová retardace, malformace obličeje, myxedém, hypogonadismus, sterilita ^■postnatální deficit T3 často atrofie šť. žlázy, proto se uvažuje o dalších etiol. faktorech jako jsou toxiny (kasava, technecium atd.) Toxická struma příčina hyperthyreózy (thyreotoxikózy) - nodulární (Plummer-Vinson) ■ autonomní funkce jednoho nebo více adenomů ve žláze - difuzní (Graves-Basedow) ■ stimulace anti-TSH protilátkami (typ V hypersenzitivita) [LATS = long-acting thyroid stimulators] převaha žen, střední věk STIMULATING AUTO-ANTIBODIF.S (Graves' disease) -Pituitary gland Auto-antibody to receptor TSII receptor Thvroid cell o o o o Regulated production of thvroid hormones •••• *• - • • • e Unregulated overproduction of thvroid hormones Graves-Basedowova nemoc hyperthyreoidismus infiltrativní opftalmopatie - ~l/2 případů, nezávislá na T hormonech - postihuje periorbitální tkáň, oční svaly a tuk infiltrativní dermopatie - ~l/5 of případů - pretibiální myxedém Genetic clonal lack of suppressor T cells TSH receptor antibodies bind to TSH receptors in retro-orbital connective tissue S^^r bind to TSH receptors in \^ ^ retro-orbital connective tissue cells multiply >s ^ >. " £m^^L B cells ^^—^^V produce >| TSH receptor antibodies « V-^F^^ V t ceiis v>4r produce ^w. T cells produce v v inflammatory >^ cytokines J ^ Glycosaminoglycans Eye muscle antibodies / Swelling in muscle and connective tissues behind eyes / Ophthalmopathy Clinical presentation of hyperthyroidism Oftalmopatie u G-B Normal Anatomy Hormr*» Mcfrri ft* mit Advanced Graves' Ophthalmopathy Hypothyreoidismus nejčastější endokrinologická porucha • cca 2-5% populace, u žen středního věku až 20% • volá po populačním screeningu zpravidla důsledek (auto)imunní destrukce • de Quervainova thyroiditis • navazuje na virovou infekci, recidivuje • Hashimotova thyroiditis • primárně autoimunitní • porucha centrální autotolerance (genetická dispozice vázaná na HLA), spouštěcí faktory v akutní fázi často transitorní hyperthyreoidismus, poté pokles funkce a Hashimoto's thyroiditis A. During Hashimoto's thyroiditis, self-reactive CD4+ T lymphocytes recruit B cells and CD8+ T cells into the thyroid. Disease progression leads to the death of thyroid cells and hypothyroidism. Both autoantibodies and thyroid-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) have been proposed to be responsible for autoimmune thyrocyte depletion. b Graves' disease 1Thyroid oe* survival [ Hyperthyroidism ) Nature Reviews | Immunology B. In Graves' disease, activated CD4+ T cells induce B cells to secrete thyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) against the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR), resulting in unrestrained thyroid hormone production and hyperthyroidism. Endokrinní pankreas -Langerhansovy ostrůvky Langerhansovy ostrůvky ■ nejvíce v ocasu pankreatu ■ bohatě vaskularizovány - krev do v. portae - inervovány sympatikem a parasympatikem ■ A (oc)-bb. - glukagon - GLP-1 a GLP-2 ■ B (ß)-bb. - inzulín - amylin ■ D (5)-bb. - somatostatin - gastrin - VIP ■ F-bb. - pankreatický Polypeptid Glukagon ■ pre-proglukagon v A-bb. LO a GIT -konverze na glukagon v LO - konverze na GLP-1 a GLP-2 v GIT ■ stimulují vylučování inzulínu ■ sekrece stimulována -AK v potravě, katecholaminy, glukokortikoidy ■ efekty - především v játrech -t glykogenolýzy, oxidace MK, glukoneogeneze, ketogeneze Kontraregulace inzulin/glukagon snížení glykemie * další snižování zvyšuje sekreci glukagonu GLUKAGON zvýšení glykemie n-slší r.árvsí zvyšuje-sekreci Ihrjilnu - r* Endokrinopatie LO ■ nedostatečná produkce hormonu - diabetes mellitus ■ absolutní deficit (T1DM) ■ relativní deficit (T2DM) ■ další typy DM ■ nadbytek hormonů - inzulinom ■ opakované hypoglykemie - glukagonom ■ hyperglykemie - somatostatinom - VlPom - MEN1