Opioidní analgetika Nesteroidní protizánětlivé látky Terapie revmatoidních stavů Antiuratika Bolest • je nepříjemný smyslový a emoční zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně • s odezvou v oblasti motorické a vegetativní Typy bolesti • Dle délky trvání – akutní – chronická • Dle patofyziologie – nociceptivní ( dráždění nociceptorů) – neuropatická (dysfunkce PNS či CNS) – psychogenní (psychofarmaka) Vznik bolesti • poškození tkáně → mediátory bolesti → nociceptory→ vedení vzruchu do mozkových buněk→ BOLEST Mediátory bolesti: – bradykinin, histamin, ACH, substance P, K+ ionty, ↓pH – prostaglandiny → zvyšují citlivost nociceptorů Endogenní látky tlumící bolest (endogenní opioidy + biogenaminy): – endorfiny, enkefaliny, dynorfiny, dopamin, 5-HT, NA Tříneuronová senzorická dráha 1) nociceptory → zadní rohy míšní Nociceptory - těla leží ve spinálních gangliích hl. transmitery: substance P, neurokinin A, glutamát 2) mícha → thalamus ascendetní dráhy Spinothalamický trakt – ostrá, dobře lokalizovaná bolest Spinoretikulothalamický trakt – tupá, špatně lokalizovaná 3) thalamus → mozková kůra thalamokortikální dráhy - lokalizace, zdroj, původ bolesti + koordinovaná odpověď na bolest Vedení bolesti Intenzita bolesti VAS = vizuální analogová škála 1 – 10. 1-3 bolest mírná 3-6 bolest střední 6-9 bolesti silná • Analgetika • Lokální anestetika • Celková anestetika • Adjuvantní léčba (např. antidepresiva, antimigrenika, antipsychotika, antiepileptika, kortikoidy, kofein…) Ovlivnění bolesti Analgetika Opioidní (analgetika – anodyna) Neopioidní Analgetika – Antipyretika NSAIDs 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, slabá opioidní analgetika ± neopioidni analgetika ± adjuvants 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantni léčba ± slába opioidní analgetika Strategie léčby dle intenzity Opioidní analgetika = Anodyna Analgetika – anodyna zaschlá šťáva z makovic → opium (morfin, kodein, papaverin) MÚ: vazba na opioidní receptory (spřaženy s G proteiny) → hyperpolarizace (inhibice vedení nervového signálu) + ↓uvolnění neurotransmiterů (ACH, NA, 5-HT…) látky endogenní, přírodní (opiáty), polosyntetické, syntetické opiáty/opioidy Opioidní receptory Výskyt: CNS, nervové pleteně střeva + močový měchýř μ [mí] – silné analgetické působení – supraspinální a spinální analgezie, sedace, útlum dechu, ↓ motility GIT a řasinek, mióza, euforie, psychická a fyzická závislost κ [kappa] – spinální a periferní analgezie, sedace, mióza, ↓ motility GIT a řasinek, spíše dysforie (+ nižší účinnost než μ) δ [delta] – spinální analgezie, útlum dechu, ↓ motility GIT σ [sigma] – halucinace Rozdělení opioidů Podle receptorových účinků: 1. Čistí agonisté: a) silní (morfin, pethidin, methadon, fentanily) b) středně a slabě účinní (kodein, oxycodon) 2. Parciální agonisté (buprenorfin) a agonisté-antagonisté (pentazocin) 3. Atypické opioidy (tramadol) 4. Antagonisté ( naloxon, naltrexon) Farmakologické účinky Většina silných analgetik → agonisté na μ (κ) receptorech FK: - lipofilní prostupují HEM, placentu GIT → first pass effect X i.v. - možnost biotransformace na účinnější metabolity exkrece močí, žlučí Podání: p.o., parenterálně, TTS, per rect. Návykové látky → závislost, tolerance, craving, abstinenční syndrom → podléhají Zákonu o návykových látkách → Rp. s modrým pruhem https://www.youtube.com/watch?v=NDVV_M__CSI Účinky opioidů: centrální • Analgézie • Útlum dechového centra • Sedace/dysforie • Mióza • Antitusický účinek • Nauzea, zvracení • Euforie → vznik psychické a somatické závislosti • Neuroendokrinní účinky (↑sekrece ADH, ↓ GnRH, FSH, LH, kortikotropinu) • Zvýšená pohotovost ke křečím ↑ tonu hladkého svalstva GIT → ↓ motility → obstipace Spazmus detrusoru, sfinkteru žlučníku (=> KI koliky) Spazmus sfinkteru močového měchýře → retence moči KVS vazodilatace, ortostatická hypotenze, bronchokonstrikce (zvýšené vyplavení histaminu) Sterilita (↓ pohyb řasinkového epitelu ve vejcovodech) děloha ↓ tonu, motility Účinky opioidů: periferní Silně účinní čistí agonisté Indikace: • chronické bolesti při nádor. onemocnění • po operačních výkonech • po úrazech • při AIM • premedikace před CA morfin – standart pro vyhodnocení účinku anodyn – i.m., s.c., působí 4-5 hod methadon – delší biologický poločas, odvykací léčba Silně účinní čistí agonisté oxykodon – kombinace s paracetamolem fentanyl, sufentanyl, alfentanyl – nejúčinnější opioidy, vysoce lipofilní = výborný průnik přes membrány - krátký účinek – málo ovlivňují KVS, anestézie, neuroleptanalgezie –TTS, sublinguální tbl., nosní sprej Středně a slabě účinní agonisté Kodein – z 10 % mtb. na morfin – snižuje sekreci bronchů → antitusikum: 10-15 mg – analgetikum do kombinací Dihydrokodein – retardované tbl. účinnost až 12hod. léčba chronické nádorové bolesti střední intenzity Parciální agonisté a agonisté-antagonisté • nižší analgetický účinek, méně NÚ, menší riziko vzniku závistlosti Buprenorfin – parciální agonista μ receptorů – TTS, sublinguální – ↓ riziko vzniku závislosti než po podání plných agonistů – analgetikum, odvykací léčba Atypické opioidy Tramadol – MÚ: nízká afinita k opioidním rp. + inhibice zpětného vychytávání 5-HT a NA v CNS – častá kombinace s paracetamolem – netlumí dech. centrum, nevyvolává obstipaci, riziko závislosti je minimální – nepodávat s SSRI ani alkoholem (zvracení) Antagonisté opioidních analgetik Využití: - léčba intoxikace opioidy - léčba respirační deprese vyvolaná opioidy - diagnostika závislosti (abstinenční příznaky) - probuzení z anestezie vyvolané opiáty (neuroleptanalgezie) Naloxon – ↑ first pass effect → parenterální podání (i.v., i.m.), 2-4 hod. Naltrexon – p.o., delší doba působení (10 hod.) Nežádoucí účinky opioidů • dechová deprese • nauzea a zvracení • sedace, útlum kognitivních funkcí • zácpa • zvýšení pohotovosti ke křečím • zvýšení intrakraniálního tlaku • závislost Intoxikace opioidními agonisty Zpočátku: nevolnost, zčervenání v obličeji, hučení v uších, apatie Později: hluboký spánek, povrchové dýchání, kůže je cyanotická a studená, mióza, rychlý tep, koma TRIÁDA: kóma, útlum dechu, mióza Terapie • naloxon i.v. • ventilace, vitální funkce • v bezvědomí parenterálně tekutiny Další indikace opioidů? • Antitusický účinek • Obstipační účinek • Premedikace před anestezií • Substituční terapie závislosti Neopioidní analgetika • Analgetika – antipyretika léčiva snižující horečku a tlumící bolest • Nesteroidní antiflogistika = NSAIDs (NSPZL) léčiva působící protizánětlivě, analgeticky, antipyreticky NSAIDs (Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs) MÚ: inhibice cyklooxygenázy → snížená tvorba prostanoidů I: bolest (především periferními mechanismy), zánět, horečka Aplikace: per os, per rectum, parenterálně, lokálně FK: - dobré vstřebání z GIT - pronikají do synoviální tekutiny, prostupují přes HEB, placentu - vysoká vazba na plazmatické bílkoviny = interakce Fosfolipidy Kyselina arachidonová Cyklické endoperoxidy LEUKOTRIENY PROSTAGLANDINY PROSTACYKLIN TROMBOXANY LOX COX1 Esenciální MK Fosfolipasa A2 glukokortikoidy antileukotrieny NSAID COX2 • bolest • horečka • zánět • ↓HCl • ↑žaludeční hlen • kontrakce uteru • ledviny: vylučování Na+ a H2O • vazodilatace • ↓ agregace trombocytů • vazokonstrikce • ↑ agregace trombocytů • vazokonstrikce • ↑ agregace trombocytů • aktivace fagocytů, chemotaxe • astma, průjem Izoformy COX COX 1 = Konstituční (fyziologická) → ve většině buněk, trvale aktivní → prostanoidy zajišťující fyziol. a homeos. funkce COX 2 = Indukovatelná → indukují ji mediátory zánětu (IL-2, TNF-α..) v místě zánětu → prostanoidy působící zánět, horečku, bolest COX 3 = asi v CNS a srdci NSAIDs Rozdělení podle míry inhibice COX1/COX2 1. neselektivní (COX1~COX2) ASA, ibup., diklofenak 2. selektivní (preferenční)(COX1 65 let selektivnější ke COX 2, méně NÚ hlavně na GIT meloxikam dobrý průnik do synovia → degenerativní onemocnění Selektivní inhibitory COX 2 • COX1