Antiagregační terapie
P. Smejkal
Rozdělení antitrombotické léčby
• antikoagulační (anti-IIa):
– nepřímé inhibitory trombinu (nutnost AT III): heparin, LMWH
– přímé inhibitory trombinu: dabigatran, argatroban
– kumariny – snižují hladiny na K vit. závislých faktorů: warfarin
• antitrombotická (anti-Xa):
– nepřímé inhibitory Xa (nutnost AT III): LMWH, pentasacharid
– přímé inhibitory Xa: xabany – rivaroxaban, abixaban, edoxaban
• antiagregační (antitrombocytární):
– ASA,
– clopidogrel, prasugrel; elinogrel, ticagrelor
– inhibitory GP IIb/IIIa
• trombolytická: streptokináza, urokináza, rt-PA
• substituční:
– ATIII, aPC
Cesty aktivace destiček
Fosfolipidy b. membrány
zánět
k.arachidonová
PGH2 Synt 1
Cyclooxygenase
Aspirin
NSAID
PGG2/H2
Prostacyclin TxA2 Trombin ADP
aktivace destiček
expozice GpIIbIIIa
inhibitory IIbIIIa
agregace
PGH2 Synt 2
PGG2/H2
Illoprost
Beraprost
clopidogrel, ticagrelol
Acetylosalicylová kyselina
• Irreverzibilní acetylace serinu 529 v COX-1
• Pokles:
• Aktivátoru destiček tromboxanu (TX) A2
• Jeho metabolitu tromboxanu TXB2 v séru
• 11-dehydro-tromboxanu B2 v moči
• Asi 30% je mimodestičkového původu
• 150x menší afinita k COX-2:
• Acetylace serinu 516
• 10% cirkulujících destiček obsahuje COX2
• Může být zdrojem TXA2
inhibice COX-1
~ acetylosalicylová kyselina (ASA):
~ Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin, Stacyl
~ 100 (200) mg denně
~ účinek po celou dobu života trombocytu
~ nutno vysadit minim. 5-10 dnů před operacemi
~ ostatní antirevmatika (NSAID):
• indobufen (Ibustrin)
- 2x200 mg
- reverzibilní účinek 12-24 hod
- neprokázán příznivý klinický efekt
Thienopyridiny
• Irreverzibilní blokáda ADP receptorů P2Y12:
– Vznik disulfidových můstků mezi lékem a cysteinem receptoru
– Již ve fázi megakaryopoezy – nutno před operacemi vysadit 5-10 dnů
• Proléčivo:
– Aktivní forma vzniká v játrech působením cytochromu P450
• Ovlivnění i jinými léčivy
• CYP2C19*1, pomalejší metabolismus u alel *2, *3
• CYP3A4
• CYP1A2
• CYP3A5:
• Inhibice:
– CYP2B6
• Větší variabilita účinku na destičky než ASA
Thienopyridiny
~ Ticlopidin (ApoTic)
~ 2x250 mg denně
~ Clopidogrel (Plavix)
~ 75 mg denně
~ Prasugrel
~ Také pro-léčivo
~ Menší variabilita efektu
Přímá léčiva, ne proléčiva, méně variabilní účinek:
~ Ticagrelor (Brilic): p.o.
~ Cangrelor: i.v.
~ Elinogrel: p.o. + i.v.
Monitorace antiagregační léčby - ASA
Klinicky:
– recidiva IM, CMP, ICHDKK
Laboratorně – definice (?) účinnosti-rezistence:
• Agregace indukovaná ADP 10 M/ml v PRP:
– maxim agregace < 70%
• Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP:
– maxim. agregace< 20%
• Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP:
– pokles strmosti křivky < cca 50%/min.
– doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec.
• PFA-100:
– prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy
•  metabolitu: tromboxanu-2 v séru (11-dehydro v moči)
Monitorace antiagregační léčby
clopidogrel
Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 M/ml v PRP:
– pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti před léčbou
VASP-P:
– fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu
– stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP
– měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí
stimulaci PGE1
– je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží
fosforylaci VASP
– účinná léčba – fosforylace po přidání ADP neklesne  50%
Monitorace antiagregační léčby
agregace plné krve Multiplate®
• impedanční agregometr
• plná krev
• indukce agregace
– ARA (ASPI test) - monitorace: ASA
– ADP clopidogrelu
– ADP+PGE1 clopidogrelu
– trombinem (TRAP test) blok. IIb/IIIa
VerifyNow
Monitorace inhibitorů GP IIb/IIIA
~ monoklonální protilátky, peptidy a malé molekuly
• Agregace v plné krvi - impedanční metoda
Multiplate®:
• TRAP test:< 30 U
• VerifyNow Assay®:
– Platelet Aggregation Units (PAU)
– abciximab (ReoPro®) eptifibitide (Integrilin®)
• 0-44 PAU - > 80% inhibice 0-31 PAU - > 80% inhibice
• 0-13 PAU - > 95% inhibice 0-10 PAU - > 95% inhibice
Závěr
• Dosud neexistuje doporučení standardně
monitorovat antiagregační terapii a dle výsledků
testů upravovat terapii
• Doporučeno je pouze v rámci klinických studií