Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita1 Základy farmakologie – 2. přednáška Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita2 Obsah přednášky ̶ Výzkum a vývoj nových léčiv ̶ Faktory ovlivňující účinek léčiv ̶ Nežádoucí účinky léčiv ̶ Lékové interakce 3 Výzkum a vývoj nových léčiv 4 Životní cyklus léčivého přípravku Laboratorní výzkum Preklinické hodnocení Klinické hodnocení Registrace Farmakovigilance Propagace Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 1. Laboratorní výzkum a vývoj léčiv 1. výběr vhodné nové látky (= potencionálního léčiva): ̶ syntézou analogů přirozeně se vyskytující látek (např. hormonů) ̶ modifikací struktury známých léčiv ̶ náhodným testováním přirozených látek většinou živočišného nebo rostlinného původu ̶ vyhledáváním nových účinků u již používaných léčiv 2. příprava vhodné lékové formy  klíčové je odhadnout účinky dané látky a její případnou toxicitu Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 2. Preklinické hodnocení = testování léčiv in vitro a na zvířatech (in vivo) ̶ nezbytné provést, než je léčivo poprvé podáno člověku ̶ cíl: předpovědět terapeutický účinek a toxicitu látky pro použití u člověka In vitro testy ̶ např. na buněčných a tkáňových kulturách ̶ nahrazují některé testy na zvířatech In vivo testy na zvířatech ̶ musí se dodržovat Správná laboratorní praxe (GLP) 3. Klinické hodnocení léčiv ̶ testování 1 nebo několika hodnocených léčivých přípravků s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost léčivého přípravku (Zákon o léčivech 378/2008) ̶ je prováděno na subjektech hodnocení za účelem: 1. zjistit nebo ověřit klinické či farmakologické účinky 2. stanovit nežádoucí účinky 3. studovat farmakokinetiku léčiva (absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování) Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Fáze klinického hodnocení - I. fáze: ̶ První podání člověku ̶ Hodnotí se bezpečnost, toxicita, farmakokinetika a mechanismus účinku ̶ Zdraví dobrovolníci, případně pacienti (tam kde jsou léčiva poměrně toxická) – jednotky až desítky pacientů ̶ Navrhuje se dávka a dávkovací schéma pro 2. fázi Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Fáze klinického hodnocení - II. fáze: ̶ Zjišťuje se optimální dávkování ̶ Ověřuje se účinnost na dané onemocnění ̶ Sledují se nežádoucí účinky (sledují se ale i v ostatních fázích) ̶ Pacienti – desítky ̶ Často více ramen a randomizace Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Fáze klinického hodnocení - III. fáze: ̶ Srovnává se účinnost a bezpečnost hodnoceného přípravku se standardem (nebo placebem) ̶ Pacienti – stovky až tisíce ̶ Často více ramen, randomizace, multicentrické hodnocení Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Fáze klinického hodnocení - IV. fáze: ̶ Jako jediná z fází probíhá až po registraci přípravku = postregistrační studie ̶ Ověřují se účinky a bezpečnost přípravku v „reálném“ použití na velkých a různorodých skupinách lidí ̶ Do hry vstupují vlivy jako interakce, specifické populace, chyby v užívání, projevení vzácných nežádoucích účinků… ̶ Nejsou povinné. Může je nařídit SÚKL nebo jiná regulační autorita nebo se firma může rozhodnout, že je provede sama. Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Vývoj léku ̶ 50 000 – nové látky ̶ 5 000 – testy in vitro ̶ 500 – testy in vivo ̶ 5 – klinické hodnocení ̶ 1 – použití v klinické praxi ̶ Náklady na vývoj: cca 800 mil USD ̶ Doba vývoje: 10 – 15 let nový přípravek, ̶ Úspěšnost: 0,005 - 0,001 % 50 000 molekul 1 nový lék 4. Registrace = udělení povolení k uvedení léčiva na trh ̶ Na jedné straně je SÚKL – Státní úřad pro kontrolu léčiv = schvalovatel ̶ Na druhé straně je budoucí držitel rozhodnutí o registraci (většinou výrobce) = žadatel Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Farmakovigilance ̶ Farmakon (řeck.) = léčivý přípravek ̶ Vigilare (lat.) = bdít ̶ Dohled nad léčivými přípravky směřující k zajištění bezpečnosti a co nejpříznivějšího poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 15 Faktory ovlivňující účinek léčiv Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 1) Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva ̶ Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva ̶ Léková forma ̶ Interakce s potravou 2) Faktory se vztahem k vlastnostem organismu ̶ Věk, pohlaví ̶ Tělesná hmotnost a konstituce ̶ Cirkadiánní rytmy ̶ Patologický stav ̶ Genetické faktory 3) Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva i organismu ̶ Dávka ̶ Opakované podávání léčiva ̶ Kombinace a interakce léčiva ̶ Pozdní účinky léčiv 17 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva ̶ Ovlivňují farmakokinetiku i farmakodynamiku Změny chemické struktury ̶ Zesílení, prodloužení účinku, selektivní účinek apod. ̶ Př.: salbutamol a bambuterol: Lipofilita a hydrofilita ̶ Lipofilní látky dobře prostupují přes membrány ̶ Hydrofilní látky se dobře distribuují do tělních tekutin Optická izomerie molekul ̶ S- a R- stereoizomerie ̶ Odlišná afinita i vnitřní aktivita 18 Léková forma ̶ Farmaceutická dostupnost = jaký podíl z podané dávky je k dispozici pro absorpci ̶ Technologické vlastnosti – např. rozpadavost tablety ̶ Biologická dostupnost = jaký podíl z podané dávky se absorbuje do krevního oběhu ̶ Hodnoty Cmax a Tmax ̶ Lékové formy 2. generace – řízené uvolňování – prodloužené uvolňování – zpožděné uvolňování Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 19 Věk nemocného Děti 1. Farmakokinetika - snazší překonávání bariér, pomalejší eliminace ̶ Absorpce léčiv - snížená kyselost v GIT ̶ distribuce léčiv - vyšší propustnost HEB, nižší zastoupení tuku ̶ Metabolismus – nezralé biotransformační enzymy ̶ Exkrece léčiv – snížena glomerulární filtrace 2. Farmakodynamika – jiný mechanismus nebo síla účinku Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 20 Věk nemocného Senioři – komorbidity, polypragmazie,… 1. Farmakokinetika ̶ A – snížení prokrvení GIT, snížení kyselosti ̶ D – vyšší zastoupení tuku ̶ M – snížen jaterní metabolismus ̶ E – snížena exkrece ledvinami 2. Farmakodynamika ̶ Zvýšená citlivost CNS ̶ Změny v imunitním systému – alergické reakce ̶ Častější NÚ Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 21 Pohlaví nemocného ̶ Odlišná hmotnost, tělesná konstituce, podíl svaloviny a tuků ̶ Vyšší citlivost CNS na neurotropní léčiva v období hormonálních změn – puberta, menstruace, klimakterium ̶ Období těhotenství a laktace u žen ̶ Přestup léčiv přes placentu ̶ Přestup léčiv do mateřského mléka Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 22 Tělesná hmotnost a konstituce ̶ Dávkování: dospělý člověk 70 kg ̶ Extrémy posuzovat individuálně ̶ Sportovci – vyšší dávky léčiv ovlivňujících kosterní svaly (nervosvalovou ploténku) ̶ Obézní – možnost akumulace lipofilních léčiv Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 23 Patologický stav, komorbidity ̶ Závažnost patologického stavu rozhoduje o volbě léčiva, lékové formy, dávkování léčiva ̶ Může být podmínkou účinku – např. horečka a antipyretika ̶ Ovlivňuje dynamiku i kinetiku léčiva ̶ Patologie eliminačních orgánů: ̶ Možnost intoxikace – nutnost úpravy dávkování ̶ Možnost nedostatečného účinku – proléčiva Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 24 Genetické faktory ̶ Mutace zdrojem farmakokinetické i dynamické variability ̶ Genetický polymorfismus – mutace zastoupená v populaci s frekvencí 1 % a vyšší ̶ Příklady: ̶ idiosynkratická reakce ̶ genetický polymorfismus biotransformačních enzymů Pomalí metabolizátoři Intermediární metabolizátoři Rychlí metabolizátoři Ultrarychlí metabolizátoři Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 25 Opakované podávání ̶ Zesílení nebo zeslabení odpovědi na léčivo ̶ Léková závislost ̶ Kumulace léčiva – krátké intervaly mezi dávkami, které neodpovídají biolog. poločasu ̶ Senzitizace – zvýšená citlivost na léčivo po dlouhodobém užívání (reverzní tolerance) ̶ Tolerance – nutnost zvyšovat dávku pro zachování účinku ̶ Indukcí biotransformačních enzymů ̶ Up-regulací receptorů (podání antagonistů) ̶ Tachyfylaxe – zeslabení účinku po dobu setrvávání léčiva v organismu (např. nitroglycerin) 26 Nežádoucí účinky léčiv Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 27 Nežádoucí účinek (NÚ) = odezva na léčivý přípravek, která je nepříznivá a nezamýšlená ̶ mohou způsobovat všechna léčiva ̶ bezpečné léčivo = přínosy > riziko poškození ̶ klasifikace NÚ: ̶ Dle charakteru ̶ Dle četnosti ̶ Dle povahy ̶ … Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 28 NÚ dle charakteru ̶ Očekávaný vs. neočekávaný NÚ ̶ Dle informací v SPC ̶ V rozporu s informacemi v SPC (reg.) ̶ Závažný NÚ ̶ Úmrtí pacienta nebo ohrožení života ̶ Hospitalizace nebo její prodloužení ̶ Vznik vrozené vady u potomka ̶ Omezení schopností ̶ Vyžaduje intervenci, aby se předešlo trvalému poškození zdraví Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 29 NÚ dle frekvence výskytu Příklad: hormonální antikoncepce Logest (ethinylestradiol + gestoden) Časté NÚ: nauzea, bolest břicha, zvýšení tělesné hmotnosti, bolest hlavy, depresivní nálada, změny nálady, bolest a napětí prsů Méně časté NÚ: zvracení, průjem, retence tekutin (otoky), migréna, snížení libida, hypertrofie prsů, vyrážka, kopřivka Vzácné NÚ: žilní a arteriální tromboembolismus, snížení hmotnosti, zvýšení libida, změny vaginální sekrece, erythema multiforme ̶ Velmi časté (≥ 1 z 10) ̶ Časté (1 z 10 až 1 ze 100) ̶ Méně časté (1 ze 100 až 1 z 1000) ̶ Vzácné (1 z 1000 až 1 z 10 000) ̶ Velmi vzácné (< 1 z 10 000) Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 30 Dle povahy NÚ ̶ A – augmented ̶ B – bizzare ̶ C – continous ̶ D – delayed ̶ E – end- of- use Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 31 NÚ – typ A ̶ Vystupňování účinku léčiva až do toxicity ̶ 95 % všech NÚ léčiv ̶ Shodný mechanismus → předvídatelnost + závislost na dávce ̶ Podání vysoké dávky: ̶ Předávkování antihypertenzivem → hypotenze ̶ Předávkování antikoagulanciem → krvácení ̶ Omezení eliminační schopnosti organismu: ̶ Předávkování při onemocnění jater (↓ metabolismu, ↓ exkrece) ̶ Předávkování při onemocnění ledvin (↓ exkrece) Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 32 NÚ – typ B ̶ Nezávislé na dávce a MÚ léčiva  nepředvídatelnost ̶ Příčina: genetické/imunologické pozadí jednotlivce ̶ Idiosynkrazie = kvalitativně odlišná reakce na léčivo ̶ Mutace v genech pro enzymy, imunologické odlišnosti ̶ Objeví se po první dávce léčiva ̶ Alergická reakce: ̶ Po opakovaném podání léku (senzibilizace)  vznik protilátek v plazmě ̶ Interakce antigen-protilátka  humorální/buněčná odp. Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 33 NÚ – typ C ̶ Vyvolány dlouhodobým užíváním léčiva ̶ Vznik patologického stavu, navození tolerance, ev. závislosti ̶ Příklady: ̶ Nesteroidní antiflogistika → nefropatie, gastroduodenální vředy ̶ Glukokortikoidy → Cushingův syndrom ̶ Dráždivá laxativa → dysfunkce GIT („líné střevo“) Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 34 NÚ – typ D ̶ Projevují po delší době latence nebo až u potomků léčených pacientů ̶ Zásahy do DNA, ireverzibilní změny Mutageneze = genotoxicita, poškození DNA Teratogeneze = poruchy prenatálního vývoje, vrozené vady Kancerogeneze = vznik nádorového onemocnění ̶ Teratogenní léčiva: retinoidy, cytostatika, warfarin, ACE inhibitory, tetracykliny, benzodiazepiny, valproát… Klasifikace rizika dle FDA: A, B, C, D, X Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 35 NÚ – typ E ̶ Projeví se při ukončení podávání účinné látky, např: ̶ Abstinenční syndrom látky vyvolávající závislost (např. opioidy) ̶ „Rebound fenomén“ zhoršení původních obtíží po vysazení léčiva nejčastěji z důvodu změny počtu/aktivity receptorů • antiepileptika – epi záchvat Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 36 Lékové interakce Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 37 Lékové interakce ̶ Ovlivnění jednoho léčiva vlivem současného podání jiného léčiva Léčivo × léčivo Léčivo × doplněk stravy/složka stravy Léčivo × aspekt životosprávy ̶ Interakce žádoucí a nežádoucí ̶ Vyšší pravděpodobnost: Polypragmazie, senioři Onemocnění jater a ledvin Induktory/inhibitory jaterních enzymů Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 38 Typy lékových interakcí ̶ Farmaceutické (technologické) ̶ Vzájemná reakce dvou LL/LL a PL ̶ Chemická reakce, změna fyz-chem vlastností, vznik sraženiny… ̶ Farmakokinetické ̶ Ovlivnění ADME ̶ Farmakodynamické ̶ Ovlivnění účinku ̶ Synergismus a antagonismus v organismu Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 39 Farmakokinetické interakce ̶ Mění plazmatické koncentrace léčiva Absorpce ̶ Chem. reakce, fyz-chem interakce v GIT ̶ Např: Ca2+ a tetracykliny → nevstřebatelné komplexy → neúčinnost léčby Distribuce ̶ Vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny → zvýšení volné frakce léčiva → NÚ, toxicita ̶ Např. antidiabetika + nesteroidní antiflogistika → hypoglykémie Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 40 Farmakokinetické interakce Metabolismus ̶ Inhibitory → zpomalení metabolismu → zvýšení plazmatické koncentrace → NÚ, toxicita ̶ Induktory → zrychlení metabolismu → snížení plazmatické koncentrace → neúčinnost léčby ̶ Inhibice/indukce konjugačních enzymů (II. fáze metabolismu) Exkrece ̶ Vliv pH moči na vylučování léčiv Kyselá moč – podpora exkrece léčiv povahy bází Zásaditá moč – podpora exkrece léčiv povahy kyselin ̶ Ovlivnění specifických transportérů Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 41 Farmakodynamické interakce ̶ V místě mechanismu účinku – enzym, receptor, iontový kanál, orgánový systém… ̶ Synergismus = zesílení účinku • Antihypertenziva + diuretika • Benzodiazepiny + ethanol ̶ Antagonismus = zeslabení účinku • Warfarin + vitamin K • Vakcinace + glukokortikoidy Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště42