Pohlavní hormony Substituční hormonální terapie Hypotalamo-hypofyzární osa GONADOLIBERIN (GnRH)  gonadotropní hormony (FSH, LH)  estrogeny, gestageny, androgeny - uvolňování pulzní - nejprve FSH (stimulace růstu folikulů)  produkce estrogenů - později LH (tvorba žlutého tělíska)  produkce progesteronu FSH  spermatogeneze v Sertoliho buňkách varlat LH  produkce androgenů v Leydigových buňkách varlat Inhibitory/analoga GONADOLIBERINU „SUPERAGONISTÉ“ • GOSERELIN (předpl. inj. stříkačka) • TRIPTORELIN • LEUPRORELIN • NAFARELIN (nas. spr.) Nejprve stimulace  mechanismus negativní zpětné vazby + desenzitizace receptorů  útlum sekrece gonadotropních buněk hypofýzy  ÚTLUM SEKRECE LH A FSH ANTAGONISTÉ • GANIRELIX • CETRORELIX • DEGARELIX INDIKACE • endometrióza, děložní myomatózy • asistovaná reprodukce • pubertas praecox (lék 1. volby) • Ca prostaty , prsu (lék 2. volby) • chemická kastrace NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY U ŽEN • projevy jako u menopauzy (návaly horka, pocení, amenorea, labilita, hyperlipidémie, bolest hlavy) • při dlouhodobé terapii osteoporóza NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY U MUŽŮ • ztráta libida, impotence, atrofie varlat Analoga FSH, LH Skrece ovlivněna: + GnRH - pohlavní hormony FOLITROPIN α, β - s.c., i.m. LUTROPIN α - s.c INDIKACE: Substituce FSH: • anovulační cykly • PCOS (nepoměr FSH a LH  folikuly rostou, ale nedozrávají) – léčivo 2. volby • porušená spermatogeneze z nedostatku FSH Substituce LH: • luteální dysfunkce u žen • nedostatek LH u mužů : vrozený (Pasqualiniho syndrom) získaný (tumor hypofýzy) • kryptorchismus u chlapců Antagonisté FSH,LH INDIKACE: • endometrióza • pubertas praecox • mastopatie (způsobená nadměrnou tvorbou LH) DANAZOL - syntetický steroidní hormon, inhibuje sekreci FSH a LH NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY • u žen androgenizace • bolesti hlavy, závratě, nauzea • poruchy spermatogeneze • zvýšené hodnoty jaterních testů • snížení HDL - riziko aterosklerózy • diabetogenní účinek STEROIDNÍ HORMONY PROGESTERONPREGNENOLON 17- hydroxy PREGNENOLON Dihydroepi ANDROSTERON, (DHEAS) ANDROSTENDION CHOLESTEROL 17- hydroxy PROGESTERON ANDROSTENDION TESTOSTERON Dihydro TESTOSTERON (DHT) ESTRON ESTRADIOL ESTRIOL desmoláza lyáza dehydrogenáza 17-α-hydroxyláza Periferní aromatáza 17-α-hydroxyláza lyáza dehydrogenáza 5-α reduktáza 3-β-hydroxysteroiddehydrogenáza dehydrogenáza Biosyntéza steroidních hormonůBiosyntéza steroidních hormonů Periferní aromatáza Hormony kůry nadledvin Mechanismus účinku steroidních hormonů Ovlivnění genové exprese přes intracelulární receptory Estrogen-dependentní tkáně: ER-α: vaječníky, varlata, děloha, prsa, kosti, játra, bílá tuková tkáň, CNS ER-β: vaječníky, varlata, kosti, prostatě, tlustém střevě a slinných žlázách Progesteron-dependentní tkáně: hypotalamus, hypofýza, reprodukční orgány, CNS… Androgen-dependentní tkáně: hypotalamus, hypofýza, reprodukční orgány, CNS…ale také kůže Účinky ESTROGENŮ • Růst pohlavních orgánů, sekundární pohlavní znaky • Stimulace osteoblastů • Ovlivnění trofiky kůže • Psychika, libido • Proliferace ep.bb endometria, kontraktility myometria • Snížení pH pochvy, konzistence cervikální hlenové zátky • Ovlivnění Na+ a vody v ledvinách  retence vody a solí • Inhibice uvolňování erytropoetinu pohotovost k tromboembolii • Koncentrace cholesterolu ve žluči  možný vznik cholelitiázy • Lipoproteiny ↑ HDL ↓ LDL Účinky GESTAGENŮ • Děložní sliznice • Snížení kontraktility dělohy, zvýšení viskozity hlenové zátky • Společně s prolaktinem stimulace mléčnou žlázu • Ovlivnění termoregulačního centra v hypotalamu • Zvyšuje pohotovost k epileptickým záchvatům • Deprese a poruchy chování • Tlumí sekreci LH  brání dozrávání dalšího folikulu • Snížení glukózové tolerance • Snížení účinku aldosteronu  zvýšené vylučování Na+ iontů a vody • Snížení počtu estrogenových receptorů, urychlení degradace estrogenů na periférii U MUŽŮ: • vývoj mužských pohlavních orgánů • rozvoj mužských sekundárních pohlavních znaků • anabolické působení (růst svalové hmoty, zvýšená erytropoéza) • vliv na CNS U ŽEN: • řízení růstu ochlupení tzv. „ženského typu“ • udržování libida • jsou prekurzory estrogenů v periferních tkáních Produkovány především v Leydigových buňkách varlat Produkovány v kůře nadledvin Účinky ANDROGENŮ PŘIROZENÉ ESTROGENY • ESTRADIOL (E. HEMIHYDRÁT), ESTRON, ESTRIOL SYNTETICKÉ ESTROGENY • ETHINYLESTRADIOL ESTERY ESTRADIOLU • ESTRADIOL VALERÁT, ESTRADIOL BENZOÁT ESTROGENY • SUBSTITUČNÍ TERAPIE - při hypogonadismu ve fertilním období ženy - po ovarektomii - klimakterický syndrom (HRT) • HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA INDIKACE ESTROGENŮ 1. Blokující estrogenové receptory1. Blokující estrogenové receptory 2. Ovlivňující metabolismus estrogenů2. Ovlivňující metabolismus estrogenů  KLOMIFEN – parciální antagonista  TAMOXIFEN, RALOXIFEN = tzv. dualisté s tkáňově selektivním účinkem  FULVESTRANT - full antagonista  ANASTROZOL, LETROZOL = Inhibitory periferní aromatázy (blokáda konverze androgenů na estrogeny na periférii) ANTIESTROGENY • PCOS - lék 1. volby – KLOMIFEN • Terapie ANOVULAČNÍ STERILITY KLOMIFEN • Léčba mužské sterility KLOMIFEN • Provokace ovulace při asistované reprodukci KLOMIFEN • Terapie osteoporózy - lék 2. volby RALOXIFEN • Terapie hormonálně dependentního karcinomu prsu - TAMOXIFEN u postmenopauzálních žen ANASTROZOL, LETROZOL INDIKACE ANTIESTROGENŮ • PŘIROZENÝ (endogenní) PROGESTERON • SYNTETICKÉ GESTAGENY = PROGESTINY ROZDĚLENÍ  dle chemické struktury pregnany, estrany, gonany  dle generací I. generace, II. generace, III. generace  dle zbytkové androgenní aktivity klinicky nejužitečnější ROZDĚLENÍ  dle chemické struktury pregnany, estrany, gonany  dle generací I. generace, II. generace, III. generace  dle zbytkové androgenní aktivity klinicky nejužitečnější GESTAGENY • S androgenním účinkem LEVONORGESTREL, NORETHISTERON ACETÁT • Androgenně neutrální: DESOGESTREL, GESTODEN, NORGESTIMAT • S antiandrogenním účinkem: CYPROTERON ACETÁT, DIENOGEST, CHLORMADINON ACETÁT • S antiandrogenním účinkem a antimineralokortikoidním účinkem: DROSPIRENON Gestageny dle androgenní aktivity • KONTRACEPTIVA • HRT • Amenorea • Při nedostatečné produkci v 1. trimestru • ENDOMETRIÓZA DIENOGEST • HIRSUTISMUS Užívány gestageny s antiandrogen.účinkem CYPROTERON ACETÁT, DIENOGEST • ASISTOVANÁ REPRODUKCE častěji používány analoga gonadoliberinu/FSH,LH • DĚLOŽNÍ MYOMATÓZA Předoperační terapie děložních myomů (max. 3 měsíce) Riziko závažného poškození jater (8/2018) Indikace GESTAGENŮ MIFEPRISTON (pilulka RU486) Antagonista progesteronových a GKK receptorů INDIKACE abortivum po p.o. podání (+ podání prostaglandinu) – pouze ve zdravot. zařízení! Lze podat max. do 49 dní amenorey. 600mg (3tbl.) mifepristonu + po 36-48hod. 400 mg misoprostolu Zkouší se možnost využití při Cushingově chorobě ANTIGESTAGENY Testosteron, dihydrotestosteron (DHT) ANDROGENY SUBSTITUČNÍ TERAPIE U MUŽŮ  hypogonadismus  transsexuální přeměny HRT – v případ nedostatečné odezvy na estrogeny + gestageny Testosteron izobutyrát + estradiol benzoát NÚ: hirsutismus, seborea, akné, dyslipidémie Dříve TERAPIE KARCINOMU PRSU, dnes dávána přednost antiestrogenům 1. Látky blokující androgenové receptory1. Látky blokující androgenové receptory CYPROTERON ACETÁT – kompetitivní antagonista testosteron. Rp + NZV snižuje sekreci LH; má i gestagenní vlastnosti SPIRONOLAKTON (17-α hydroxyprogesteron) antagonista aldosteronu schopný také blokovat androgenní receptory- pouze na periférii. Má také antiestrogenní a slabý gestagenní účinek STEROIDNÍ LÁTKY ANTIANDROGENY FLUTAMID Jeho aktivní metabolit dihydroxyflutamid blokuje androgenní receptory na periférii BIKALUTAMID Má delší biologický poločas než flutamid. NESTEROIDNÍ LÁTKY FINASTERID - inhibitor 5- α reduktázy Blokáda přeměny testosteronu na účinnější dihydrotestosteron KETOKONAZOL – imidazolové antimykotikum – inhibitor 17−α−hydroxylázy Inhibuje syntézu kortizolu, aldosteronu a androgenů v nadledvinách i v Leydigových b. ANTIANDROGENY 2. Látky ovlivňující metabolismus androgenů2. Látky ovlivňující metabolismus androgenů  Léčba androgen-dependentních nádorů (karcinom prostaty) FLUTAMID, BIKALUTAMID  Léčba hypersexuality CYPROTERON ACETÁT  Léčba hyperandrogenních stavů u žen (hirsutismus, zvýšená sekrece mazových žláz…) CYPROTERON ACETÁT  Složka HRT a HAK - antiandrogeny s gestagenovou aktivitou DROSPIRENON  Benigní hyperplázie prostaty FINASTERID  Léčba Cushingovy choroby KETOKONAZOL  Androgenně podmíněná alopécie FINASTERID, KETOKONAZOL INDIKACE ANTIANDROGENŮ HLAVNÍ INDIKACE analogů estrogenu a progesteronu Hormonální substituční terapie HST, HRT Hormonální antikoncepce HAK, COC Combined Oral Contraception Kombinovaná orální kontracepce Hormonal Replacement Therapy Hormonální kontracepce Podle typu a dávky estrogenu ETHINYLESTRADIOL (EE) ESTRADIOL VALERÁT Podle typu progestinu o Androgenní o Neutrální o Antiandrogenní o Atypické Podle režimu užívaní: o 21 dní užívání + 7 dní placebo o 21 dní užívání + 7 dní přestávka o 24 dní užívání + 4 dny placebo o 24 dní užívání + 4 dny přestávka o 26 dní užívání + 2 dny placebo o 3 měsíce užívaní + 7 dní přestávka o Kontinuální užívání HAK s dalšími indikacemi než pouze plánování rodičovství Dle plánu užívání: o Dlouhodobě podávaná o Postkoitální Dle počtu LL: o 1 = progestinová o 2 = kombinovaná Dle lékové formy: o Perorální o Parenterální Podle počtu fází: o Monofázické o Bifázické o Trifázické 15 - 20 μg 30 - 35 (37,5) μg 40 - 50 μg LEVONORGESTREL, DESOGESTREL, GESTODEN, CYPROTERON ACETÁT, DIENOGEST DROSPIRENON LEVONORGESTREL ESCAPELLE®, POSTINOR-2®, NULSORA® 2x 750 μg (5x – 10x vyšší dávka než v tbl pro COC) MECHANISMUS ÚČINKU: snížení motility vejcovodů, atrofické změny endometria, suprese nebo oddálení ovulace ULIPRISTAL ELLAONE® (30mg) = selektivní modulátor progesteronových receptorů SPRM MECHANISMUS ÚČINKU: inhibice proliferace endometria, navození apoptózy buněk endometria, inhibice/opoždění ovulace, odložení prasknutí folikulu Postkoitální hormonální kontracepce HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE SUBSTITUČNÍ TERAPIE  v období klimaktéria a v postmenopauze  po ovarektomii (předčasná menopauza) MENOPAUZA = poslední menstruační krvácení Nastává mezi 45. a 55. rokem věku Lze určit pouze retrospektivně - krvácení, po kterém se 1 rok menstruace nedostavila Termín MENOPAUZA je zaužívaný pro celé období vyhasínání ovariální aktivity. Tj. i pro období perimenopauzy + postmenopauzy Změny v období menopauzy KLIMAKTERICKÝ SYNDROM  VAZOMOTORICKÉ poruchy  PSYCHICKÉ poruchy  SOMATICKÉ poruchy  ESTROGEN-DEFICITNÍ SYNDROM  ORGANICKÝ  METABOLICKÝ Návaly horka, pocení, bolesti hlavy Poruchy nálad, deprese, úzkosti, únava, nespavost, snížení libida Bolesti kloubů, poruchy srdečního rytmu Ovlivnění lipidového a glukózového metabolismu  KVS ATROFIE tkání pánve : zevní genitál, pochva, močový měchýř, uretra, závěsný pánevní aparát  INKONTINENCE ATROFIE POJIVOVÝCH TKÁNÍ  dystrofie až atrofie kůže  zvýšené vypadávání vlasů  OSTEOPORÓZA (aktivace osteoklastů, snížená sekrece kalcitoninu, zvýšená citlivost buněk na parathormon) 1. Estrogenní substituční terapie 2. Kombinovaná substituční terapie (estrogeny + gestageny) 3. Kombinace estrogenů s androgeny 4. Terapie STEARs TIBOLON 5. Terapie SERM RALOXIFEN 6. Lokální vaginální terapie Možnosti HST Terapie samotnými estrogeny je možná pouze u pacientek po hysterektomii !! (proliferační účinek estrogenů)  Cyklický (21 dnů + 7 dní pauza)  Kontinuální (28 dní bez pauzy)  Přirozené estrogeny (ESTRADIOL HEMIHYDRÁT, ESTRIOL)  Konjugované estrogeny (CEE)* * CEE = conjugated equine estrogens – izolováno z moči březích klisen POUŽÍVANÁ LÉČIVA REŽIMY PODÁVÁNÍ Estrogenní substituční terapie  PERORÁLNÍ ESTROFEM®, OVESTIN®  TRANSDERMÁLNÍ TTS náplast: CLIMARA® Sprej: LENZETTO® Gel: (aplikace na kůži stehna) OESTROGEL®  INTRAMUSKULÁRNÍ NEOFOLLIN® – estradiol valerát AGOFOLLIN DEPOT ® - estradiol benzoát LÉKOVÉ FORMY Terapie u pacientek s intaktní dělohou Estrogenová složka: estradiol hemihydrát, estery estradiolu Gestagenová složka: dyhydrogesteron, norethisteron, drospirenon medroxyprogesteron, levonorgestrel, cyproteron acetát, GESTAGEN MŮŽE BÝT PODÁVÁN  Kontinuálně - po celou dobu společně s estradiolem  Sekvenčně –pouze ve 2. polovině cyklu (od 15. do 28. dne cyklu) KOMBINOVANÁ SUBSTITUČNÍ TERAPIE U pacientek s nedostatečnou odezvou na předchozí HRT Estrogenová složka: ESTRADIOL BENZOÁT FOLIVIRIN® inj. (i.m.) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Hirsutismus, seborea, akné, dyslipidémie Androgenová složka: TESTOSTERON IZOBUTYRÁT KOMBINACE ESTROGENŮ S ANROGENY TIBOLON LADYBON® tbl., LIVIAL® tbl. Proléčivo biotransformuje se na tři účinné metabolity mající efekt estrogenní, progestinový i slabý androgenní. Není nutné kombinovat s estrogeny nebo progestiny ! Příznivě ovlivňuje vazomotorické příznaky klimakt. syndromu. Snížení výskytu fraktur INDIKACE  HRT  Prevence osteoporózy NÚ: Zvýšené riziko recidivy karcinomu prsu, zvýšené riziko CMP Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators TERAPIE STEARs RALOXIFEN EVISTA® - syntetická, nehormonální látka - V různých tkáních má rozdílný efekt na estrogenové receptory ANTAGONISTICKÉ– hypotalamus, prs, děloha AGONISTICKÉ – kosti, játra  působí pozitivně na postmenopauzální osteoporózu a na metabolismus cholesterolu INDIKACE:  Léčba a prevence osteoporózy postmenopauzálních žen s vysokým rizikem fraktur (lék 2. volby) KI: žilní insuficience, plicní embolizace, jaterní insuf. a cholelitiáza, renální insuf. Selective Estrogenic Receptor Modulator TERAPIE SERM Estrogeny: ESTRIOL, ESTRADIOL, PROMESTRIEN Lékové formy: Vaginální tableta VAGIFEM® Vaginální globule OVESTIN® Vaginální krém OVESTIN®, LINOLADIOL® Fixní kombinace s laktobacily (úprava pH): GYNOFLOR® Indikace: Terapie atrofické vaginitidy Inkontinence, prolaps uteru Pacientky s KI pro systémovou HRT LOKÁLNÍ VAGINÁLNÍ TERAPIE  Krátkodobé užívání < 5 let  Užívání 5 – 10 let  Užívání delší než 10 let S délkou užívání narůstá riziko některých nežádoucích účinků (vliv na hormonálně dependentní karcinom) Jiné NÚ se naopak objevují především při zahájení terapie (trombembolie) DOBA UŽÍVÁNÍ HRT  Hormonálně dependentní nádory v osobní nebo rodinné anamnéze, i podezření na ně  Tromboembolické příhody v osobní nebo rodinné anamnéze  Rozsáhlé varixy  Aktivní hepatopatie, zvýšené hodnoty jaterních transamináz  Neléčená hyperplázie endometria  Krvácení z dělohy nejasné etiologie KONTRAINTIKACE HRT Nesteroidní látky přírodního původu (včelí produkty, koenzym Q, rostliny) různých chemických struktur (Isoflavony, prenylované flavonoidy, lignany) , které se účinkem podobají estrogenům a mají afinitu k receptorům ERα a ERβ. FYTOESTROGENY  sójové boby a klíčky  červený jetel  vojtěška  amaranth  ženšen  slupky červené vinné révy  chmel – (způs. gynekomastie a poruchy plodnosti u pivařů) Alternativa k HRT: nehormonální léčba