FARMAKOLOGIE HEMOSTÁZY
Farmakologický ústav, LF MU Brno, podzimní semestr 2019
Doc. RNDr. Ladislava Bartošová, Ph.D.
Reflexní vazokonstrikce
Adheze, aktivace a agregace destiček
Vlastní hemokoagulace
Hemostáza
PRIMÁRNÍ H.
SEKUNDÁRNÍ H.
FIBRINOLÝZA
(Trombolýza)
 vaskulární
 destičková
 koagulační
 fibrinolytická
FÁZE
Cílem je přeměna rozpustné plazmatické
bílkoviny FIBRINOGENU na
nerozpustný FIBRIN. Přeměna
je katalyzovaná enzymem trombinem.
Fibrin následně vytváří fibrinovou síť.
V procesu
FIBRINOLÝZY
je FIBRIN štěpen
plazminem.
Sekundární
hemostáza
 SPRÁVNÝ TOK KRVE (nedochází ke stagnaci v části řečiště)
 NEPOŠKOZENÁ CÉVNÍ STĚNA (zachovalý endotel a dostatečná
produkce všech jeho mediátorů)
 VYVÁŽENÁ REGULACE mechanismů koagulačních a antikoagulačních f.
DYSFUNKCE
* PATOLOGIE
 Vrozené poruchy
 Získané poruchy
 Krvácivé stavy
 Hyperkoagulační stavy
Pro správné fungování procesů
HEMOSTÁZY vyžadován
Koagulační
faktory
Antikoagulační
faktory
Snížená aktivita  KOAGULOPATIE
Zvýšená aktivita  TROMBOFÍLIE  Snížená aktivita
Defektprimárníhemostázy
Defektsekundárníhemostázy
Defektfibrinolýzy
Nedostatek
antikoagulač.faktorů
 Vrozené poruchy
 Získané poruchy
 žilní trombóza
 arteriální trombóza
ANTIKOAGULANCIA
INHIBICE PODPORA
FIBRINOLYTIKA/
TROMBOLYTIKA
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
„ANTIAGREGANCIA“
ANTIFIBRINOLYTIKA
HEMOSTATIKA
•Přímá
•Nepřímá
Inhibující agregaci destiček
Inhibující tvorbu fibrinogenových
můstků mezi trombocyty
OVLIVNĚNÍ KREVNÍHO SRÁŽENÍ
= ANTITROMBOTIKA
ANTIKOAGULANCIA
INDIKACE:
Profylaxe (zabránění tvorby trombů)
 hluboké žilní trombózy
 arteriální a plicní embolizace
 vzniku trombů při fibrilaci a flutteru síní, IM
 TEN po ortopedických operací
Léčiva zabraňující hemokoagulaci, tj. zasahující do sekund. hemostázy
Zasahující do metabolismu koagulačních
faktorů  NEPŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
Zasahující o procesů koagulace PŘÍMO
 PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
Zasahující o procesů koagulace PŘÍMO
 PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
heparin (UFH – nefrakcionovaný heparin)
enoxaparin, nadroparin (LMWH – nízkomolekulární hepariny)
Mechanismus účinku:
Hepariny podporují a stimulují (až
1000x) inhibiční účinek antitrombinu
III  ten pak inhibuje TROMBIN (FIIa).
Při nedostatku antitrombinu III heparin
nefunguje.
HEPARIN je účinný také in vitro
(potažení stěn zkumavek nebo
stentů k zabránění srážení krve)
Aplikuje se intravenózně v infúzi nebo v bolusu 3x denně. Při jiných způsobech podání
má nestandardní biologickou dostupnost
Nežádoucí účinky:
 krvácivé komplikace
 heparinem indukovaná trombocytopenie
typu II.
 osteoporóza při terapii delší než měsíc
 hypersenzitivní reakce
Aplikuje se subkutánně pouze 1x denně. Profylaxe těhotných žen s dědičnou
predispozicí k trombofílii
1. Vazba HEPARINU na ANTITROMBIN III 
2. 1000x urychlení vazby
ANTITROMBINU III na
TROMBIN
3. Vzniká TERNÁRNÍ = terciární
komplex HEPARIN –
ANTITROMBIN III - TROMBIN
 konformační změna
ANTITROMBINU III
Zasahující o procesů koagulace PŘÍMO
 PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
dabigatran (gatrany*)
apixaban (xabany*)
MÚ: Přímo inhibují TROMBIN (FIIa)
MÚ: Přímo inhibují aktivovaný faktor Xa tedy „o patro
výš“- Inhibují tak vnější i vnitřní cestu koagulace
Vysoká korelace mezi plazmatickou koncentrací a stupněm
antikoagulačního účinku  není nutný monitoring
Podává se perorálně, 2x denně. Inhibuje i volný trombin 
ovlivňuje také agregaci destiček.
Podává se perorálně, 1x denně.
INDIKACE:
Profylaxe TEN v ortopedii a u
fibrilace síní.
*Společně jsou označovány jako tzv. NOACs = novel oral anticoagulans alias DOACs.
GATRANY nebo XABANY ??
Zaznamenán
zvýšený výskyt
GIT krvácení
Jaterní insuficience
Je u xabanů kontraindikací
(zvl. u rivaroxabanu)
Renální insuficience
rivaroxaban se nedoporučuje u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min
dabigatran u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min
Nejsou vhodné u pacientů s gastritidou,
ezofagitidou, gastroezofaryngeálním refluxem.
Nejsou vhodné pro
pacienty s jaterní
insuficiencí
(starší pacienti)
Zasahující do metabolismu koagulačních
faktorů  NEPŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
MÚ: Zasahuje do tvorby „vitamín K- dependentních“
koagulačních faktorů v játrech.
Je to kompetitivní inhibitor enzymu „vitamín K –
reduktáza“
KI: Nedoporučuje se užívání
v 6.-12. týdnu těhotenství a překračovat dávku
5mg/den.
warfarin (kumarinový derivát)
Podává se perorálně. Je účinný výhradně in vivo
nástup antikoagulačního účinku je pomalý a postupný
(několik dnů)
warfarin (kumarinový derivát)
FARMAKOKINETIKA warfarinu je komplikovaná
INDIKACE:
Profylaxe TEN (HŽT, plicní embolie)
Iniciační dávky 5-7mg (pod clonou heparinu!) Udržovací dávky 5-15mg (dle INR)
 výrazná vazba na plazmatické bílkoviny (až 99%)
 metabolizace v játrech přes cytochromy P450
 FK je ovlivněna přítomností POLYMORFISMŮ V
GENECH PRO CYP2C9 A VKORC1

LÉKOVÉ
INTERAKCE !
Nezbytné je kontrolovat průběh terapie pomocí INR
 u zdravých lidí je INR 0,8 – 1,2
 u warfarinizovaného pacienta snaha docílit INR 2-3
DDD (denní doporučená dávka) pro dosažení
cílového INR se může velmi výrazně lišit
Podávání NSAID je kontraindikováno
pro nadměrné zesílení účinku
warfarinu
DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ INR
SNÍŽENÍ INR
 Snížený metabolismus
 Poškození ledvin
 Příjem většího množství stravy
obsahující hodně vitaminu K
RIZIKO
KRVÁCENÍ
RIZIKO neúčinnosti
léčby a vzniku trombů
ZVÝŠENÍ INR
 Zvýšený metabolismus (tyreotoxikóza,
horečka, infekce)
 Malaabsorpční stavy s nedostatkem
vitaminu K
 Jaterní insuficience
 Terapie ATB a potlačení střevní
mikroflory
Snaha docílit
INR 2-3
KONTROLOVAT!
kyselé zelí, brokolice,
listová zelenina,
kapusta, zelený čaj,
petržel
AKTIVOVANÝ PARCIÁLNÍ
TROMBOPLASTINOVÝ ČAS (aPTT) (26-50s)
Slouží k hodnocení vnitřní cesty aktivace koagulace.
PROTROMBINOVÝ
ČAS (PT):
Quick test (14s)
INR (0,8-1,2) 80-120%
Slouží k hodnocení
vnější cesty aktivace
koagulace
TROMBINOVÝ ČAS
(TT) (11-19s)
Slouží k hodnocení
společné cesty v
aktivaci koagulace
Laboratorní hodnocení hemokoagulace
Máme u DOACů laboratorní marker, který by koreloval s
jejich plazmatickou hladinou ?
HEPARIN - aPTT
WARFARIN - INR
GATRANY - dTT deluted thrombin time
V dávce nad 50 ng je lineární závislost mezi hodnotou dTT a
plazmatickou hladinou dabigatranu v krvi
XABANY - antiXa (protilátky proti Xa)
ANTIDOTA ANTIKOAGULANCIÍ
Existence antidota je velmi důležitá
 pokud se náhle objeví krvácivé komplikace ohrožující jeho život
 pokud musíme urgentně pacienta operovat
Heparin a
nízkomolekulár.
hepariny
Protamin sulfát
bazický protein
s afinitou
k negativně
nabitému heparinu
 vytvoří se
inertní komplex.
dabigatran
Humanizovaný
fragment
monoklonální
protilátky, který má
až 300x vyšší
afinitu k
dabigatranunež
má dabigatran k
trombinu
Idarucizumab
apixaban
Andexanet alfa
Má vyšší afinitu k
inhibitoru Fxa
(xaban) než má
přirozený FXa
(„decoy receptor“)
Dojde k tvorbě
funkčních
koagulačních
faktorů (chce to čas)
Rychle účinkuje:
 Zmražená plazma
 Koncentrát
koagulačních
faktorů
warfarin
Vitamín K
Léčiva schopná navodit FIBRINOLÝZU rozštěpit
nerozpustnou fibrinovou síť na rozpustné fibrin degradační
produkty (FDP) působením enzymu plazminu.
FIBRINOLYTIKA / TROMBOLYTIKA
altepláza, retepláza, tenektepláza
INDIKACE:
neslouží k prevenci, ale rozpouští již vzniklý trombus
 trombóza velkých žilních systémů nebo arteriální okluze
 embolie v systémovém i plicním řečišti
 akutní IM, reperfúze koronárních tepen
Podávají se i.v. (infúze nebo bolus, příp. dvojitý bolus)
Zabraňují fibrinolýze inhibicí vazby plazminu na fibrin.
ANTIFIBRINOLYTIKA
kys. tranexamová
kys. para-aminometylbenzoová PAMBA
INDIKACE:
 Prevence a léčba krvácení v důsledku generalizované nebo
lokální fibrinolýzy a hyperfibrinolýzy
 Stomatologické zákroky u hemofiliků...atd.
PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY
(antiagregancia)
Inhibují PRIMÁRNÍ HEMOSTÁZU
1. Vazokonstrikce
2. Adheze destiček k cévní stěně
3. Aktivace destiček, degranulace a uvolnění působků
4. Agregace a změna tvaru destiček, tvorba bílého
trombu
PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY
(antiagregancia)
Kyselina acetylsalicylová
MÚ: Ireverzibilní blokáda COX-1 
INHIBICE syntézy TROMBOXANU A2
Životnost trombocytů je 7-10 dnů a COX je
blokována po celou dobu jejich života.
Klinické studie ukázaly, že i nízké dávky ASA
snižují riziko vzniku IM a náhlé smrti u
pacientů s anginou pectoris.
ASA ani kombinované přípravky
s ní nepodávat dětem do 12 let
(riziko Reyova syndromu)
PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY
(antiagregancia)
klopidogrel (tienopyridiny)
MÚ: inhibuje tvorbu fibrinogenových můstků mezi
trombocyty ireverzibilní blokádou rcp. P2Y12 pro ADP
Antiagregační účinek nastupuje pomaleji než u ASA.
Duální agregační terapie = ASA + klopidogrel.
Vhodná kombinace pro pacienty po implantaci stentů
ANTIDOTUM
Neexistuje. Lze podávat hemostatika,
antifibrinolytika nebo trombocytární koncentrát.
INDIKACE:
 Ischemickáchoroba srdeční
 Terapie AIM (společně s antikoagulancii
nebo heparinem).
Nutno zahájit nejlépe do 1-2 hodin
 Sekundární prevence IM
 Onemocnění periferníchtepen
 Ischemickécerebrovaskulární onemocnění
 Po perkutánní koronární intervenci
(stenty)
PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY
(antiagregancia)
ANTIDOTUM
Neexistuje.
Lze podávat hemostatika,
antifibrinolytika nebo
trombocytární koncentrát.
HEMOSTATIKA
Zmírnění nebo zastavení krvácení při poraněních,chirurgickém
zákroku nebo při onemocněníchs nadměrným krvácením.
etamsylát
terlipresin
Systémové působení Lokální působení
HEMOSTYPTIKA
karboxycelulóza
tkáňová lepidla
fibrinový tmel (náplast)
INDIKACE:
Krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí
(jícnové varixy, gastrické a duodenální
vředy, při porodu , potratu apod. Při
operacích v oblasti břicha a malé pánve.
VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
 Nakreslete schémasyntézy 4 základních eikosanoidůz fosfolipidů
včetně enzymů,které se účastní reakce.
 U jednotlivýcheikosanoidůuveďte,jaké reakce v těle mohouvyvolat.
 Do schématuvyznačte místapůsobení kyseliny acetylsalicylovéa
ibuprofenu.
 Na základě vyznačeného mechanismuúčinkukyseliny acetylsalicylovéa
ibuprofenu odvoďtesouvisejícínežádoucí účinky a zařaďte je dle typu
do kategorii A-E.
 Schéma syntézy 4 základních eikosanoidů z fosfolipidůvčetněenzymů
(úkol 1, 3) - inhibice cyklooxygenázy,vedoucí k útlumubiosyntézy
prostanoidů prostaglandinuE2, prostacyklinu (prostaglandinuI2) a
tromboxanu A2.
VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
Domácí úkol na 8. cvičení
VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
Tab. 2 Nežádoucí účinky u kys. acetylsalicylové a ibuprofenu dle jejich mechanismu účinku a jejich
přiřazení dle typu A-E (úkol 4)
Kyselina acetylsalicylová Ibuprofen Typ NÚ (A-E)
Zvýšená krvácivost Zvýšená krvácivost A
Alergická reakce Alergická reakce B
Vředová choroba Vředová choroba C
Selhání ledvin Selhání ledvin C
Zvýšení krevního tlaku Zvýšení krevního tlaku A
Porucha krvetvorby Porucha krvetvorby A
Reyův syndrom B
Farmakorezistence F