Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Farmakologický ústav1
Základy antimikrobní terapie
 Antibiotika
 Antimykotika
 Antivirotika
2
Něco obecně…
Antimikrobnílátky jsou:
 nejčastěji předepisované (1/3 všech receptů)
 Často jsou ordinovány zbytečně
 Slouží k léčbě kauzální,měla by tedy být cílená se znalostí
původce onemocnění, ale nezbytnost zahájit léčbu rychle vede
často k léčbě empirické (znalost epidemiologické situace v
daném regionu)
Antimikrobní látky jsou proti:
 baktériím
 plísním
 virům
3
Antibiotikumx chemoterapeutikum
Probiotikum x prebiotikum
Antiseptikumx dezinficiens
Jaké jsou rozdíly?
Antibiotikum může mít původ
přírodní nebo polosyntetický.
Chemoterapeutikum je vždy
syntetická/chemická látka.
Probiotikum je živý
organismus, baktérie žijící v
symbióze s člověkem
(laktobacily, bifidobaktérie...)
Prebiotikum je nestravitelná
nebo těžko stravitelná složka
potravy, která podporuje růst
těchto baktérií. Např. některé
oligosacharidy (inulín…)
Usmrcují mikroorganismy,jejich účinek je
neselektivní, často působí toxickyi na buňky
lidské
Antiseptikum používá se lokálně
Dezinficiens používá se v neživém prostředí
4
ANTIBIOTIKA (ATB)
Antibiotika vykazují selektivní toxicitu
Jsoutoxickéke specifickým mikroorganismům,
nikolivk buňkám lidským (zvířecím)
RozděleníATB podle:
 chemické struktury
 mechanismu účinku
 míry účinku
 antibakteriálního
spektra
bakteriostatické
širokospektré
baktericidní
úzkospektré
• grampozitivní
• gramnegativní
• koky
• tyčinky,…
• mykobaktérie
• Protozoa…
• aerobní
• anaerobní
Buněčná stěna
G+
G+ jednodušší stěny,
50% peptidoglykanu,
40- 45% kys .polymerů
snadný průnik
ionizovaných molekul
G- ve vnější membráně
lipopolysacharidy
Gprůnik
hydrofilních ATB
přes poriny
6
1. buněčná stěna
 zásah do její syntézy
 změny v permeabilitě
2. cytoplazmatickámembrána
 narušení její struktury
3. inhibice bakteriálníchenzymů
baktériím chybí důležitý metabolit – kys. listová
4. inhibice syntézy nukleových kyselin
ovlivnění replikace nebo transkripce – ovl. DNAgyrázy,
DNA-syntázy
5. inhibice proteosyntézy-translace
vazba na ribozomální podjednotku 30S nebo 50S
Mechanismy účinku antibiotik
7
Beta-laktamy
Sulfonamidy
Trimetoprim
Tetracykliny
Aminoglykosidy
Amfenikoly
(chloramfenikol)
Makrolidy
Linkosamidy
Polypeptidy, lipopetidy,
lipoglykopeptidy
Fluorochinolony,
chinolony
Nitrofurany
9
Je to nejmenší koncentrace antimikrobiální látky, která
inhibuje viditelný růst mikroorganismu
Důležité pojmy
Efekt antibiotika, kdy přetrvává inhibice množení bakterií i
po poklesu jeho plazmatické koncentrace pod MIC
(bakterie už nejsou vystaveny účinkům ATB)
např. aminoglykosidy, azitromycin (makrolidy), flurochinolony
MIC = MINIMÁLNÍ INHIBIČNÍ KONCENTRACE
POSTANTIBIOTICKÝ EFEKT
10
REZISTENCE k antibiotikům
je odolnost mikroorganismů vůči působení ATB.
Spočívá v:
 Inaktivace ATB tvorbou degradačního produktu
( betalaktamázy, karbapenemázy, ..)
 Změna permeability buněčné stěny nebo buněčné
membrány (ATB nemůže proniknout do baktérie)
 Zvýšení aktivity effluxových pump ATB je aktivně
pumpováno ven z baktérie
 Baktérie je schopná změnit vazebné místa na které se ATB
váže
 Baktérie je schopna alternativně „obejít“ antibiotikem
zablokovaný enzym
Mechanismyrezistence
11
REZISTENCE k antibiotikům
Je daná přítomností genů pro rezistenci,
ty se vyskytují
 na chromozomech baktérie
 extrachromozomálně na plazmidech
Rezistence se šíří:
 z pacienta na pacienta pomocí rezistentních bakterií
 z baktérie na baktérii plazmidy
 z plazmidů na plazmidy (nebo na chromosomy) transpozony
Státní hranice není pro rezistentní baktérie překážkou!
MRSA, VRSA,
VRE, MDRPA,
nozokomiální
kmeny*
*Staphylococcus aureus; Enterococcus spec; Pseudomonas aeruginosa
Beta-laktamová antibiotika
12
MÚ:
Ireverzibilní vazba na bakteriální proteiny =
PBP – penicillin binding proteins. (PBP se
podílejí na tvorbě peptidoglykanových vláken
buněčné stěny baktérií)
Tím je inhibována tvorba buněčné stěny.
Tato ATB mají baktericidní působení
 peniciliny
 cefalosporiny
 karbapenemy
 monobaktamy
Rezistencek betalaktamovým ATB
je dána přítomností enzymů betalaktamáz, které
jsou štěpí beta-laktamový kruh  ATB je neúčinné
Inhibitory beta-laktamáz
např. kys. klavulanová
13
Beta-laktamová antibiotika
14
 PENICILINY
 cefalosporiny
 karbapenemy
 monobaktamy
 Patří sem řada látek, které se liší spektrem
 úzkospektré peniciliny- G+
 Jsouto bezpečná ATB
 Nejčastější NÚ jsouhypersenzitivní reakce
(alergie až anafylaktický šok)
Penicilin G = benzylpenicilin (úzkospektrý G+)
Nejstarší zástupce
Nestabilní v kyselém prostředí žaludku  pouze pro injekční podání (i.v./i.m.)
INDIKACE: bakteriální endokarditida,meningokokovámeningitida,
pneumokokovépneumonie
HVLP: prokain penicilin G, benzathin penicilin G
15
Penicilin V = fenoxymetylpenicilin (úzkospektrý G+)
Pro perorální podání
INDIKACE:
infekce horních cest dýchacích(HCD), spála, lymská borelióza (u dětí)
HVLP: Ospen, Penbene
Amoxicilin (aminopeniciliny) (širokospektrý)
Pro perorální podání. Kombinujese s kys.klavulanovou
INDIKACE:
Otitis media, infekce HCD (sinusitidy,bronchitidy), Helicobacterpylori (součást
kombinace)
HVLP: Duomox, Ospamox, Amoksiklav
16
Další peniciliny
 Úzkospektré,rezistentní vůči beta-laktamázám oxacilin
 Širokospektré, parenterálně podávané, pro závažné infekce
piperacilin, tikarcilin
Beta-laktamová antibiotika
17
 peniciliny
 CEFALOSPORINY
 karbapenemy
 monobaktamy
 Rozdělují se do pěti generací podle
spektra účinkua citlivosti ke G+ /G –
 Více NÚ než peniciliny:
 disulfiramováreakce
 poruchy krevního obrazu
 bolestivái.m. aplikace
 hypersenzitivita
Může být senzitivita zkřížená s peniciliny
1.g. cefazolin
2.g. cefuroxim
(cefuroxim axetil - Zinnat®) p.o.
3.g. cefixim (p.o.), cefotaxim (i.v.)
4. g.cefepim (i.v.)
5. g.ceftarolin (i.v.) – rezervní ATB
Odolné proti beta-laktamázám
Beta-laktamová antibiotika
18
 peniciliny
 cefalosporiny
 KARBAPENEMY
 monobaktamy
 Rezervní ATB pro léčbu těžkých
polymikrobiálních a multirezistentních
infekcí
 Pouze parenterální podání (i.v.)
meropenem
imipenem (+ cilastatin)
Chrání imipenem před rozkladem, zároveň
chrání pacienta před toxickým působením
imipenemu na ledviny
Beta-laktamová antibiotika
19
 peniciliny
 cefalosporiny
 karbapenemy
 MONOBAKTAMY
 Rezervní ATB pro léčbu těžkých
polymikrobiálních a multirezistentních
infekcí
 Pouze parenterální podání (i.v.)
aztreonam
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
20
MÚ:
ATB se váží (buď reverzibilně nebo ireverzibilně)
na ribozomální podjednotku (buď 30S nebo
50S)
Tím inhibují proteosyntézu.
 tetracykliny
 aminoglykosidy
 amfenikoly
 makrolidy
 linkosamidy
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
21
 TETRACYKLINY
 aminoglykosidy
 amfenikoly
 makrolidy
 linkosamidy
 Jsou širokospektré
 Způsob podání: perorálně i parenterálně
 Častý výskyt rezistence
NÚ: fototoxicita, ukládání do zubů a kostí
 jsou kontraindikovány v graviditě a u
dětí do 8 let
 Při podání s 2+, 3+ ionty  snížená
absorpce (mléčné výrobky, antacida…)doxycyklin DOXYBENE®
Vážou se na ribozomální podjednotku
reverzibilně  mají bakteriostatický účinek
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
22
 tetracykliny
 AMINOGLYKOSIDY
 amfenikoly
 makrolidy
 linkosamidy
gentamicin
tobramycin
neomycin (+bacitracin)
 mají úzké spektrum (G-) , nepůsobí na
anaerobní baktérie
 významný postantibiotický efekt
 podávají se parenterálně, ale i lokálně
(bakteriální konjuktivitidy - oční kapky)
 synergismus s peniciliny
NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita
Vážou se na ribozomální podjednotku
ireverzibilně  mají baktericidní účinek
i.v.
inh., oph.
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
23
 tetracykliny
 aminoglykosidy
 AMFENIKOLY
 makrolidy
 linkosamidy
chloramfenikol
 Širokospektré ATB, působí i na anaeroby
 Podává se parenterálně i perorálně
INDIKACE: bakteriální meningitida, tyfus,
těžké pneumonie, závažné invazivní infekce
NÚ:
 myelosuprese (až aplastická anémie)
 grey baby syndrom
 neurotoxicita
 GIT intolerance
Vážou se na ribozomální podjednotku
reverzibilně  mají bakteriostatický účinek
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
24
 tetracykliny
 aminoglykosidy
 amfenikoly
 MAKROLIDY
 linkosamidy
klaritromycin KLACID®
spiramycin
azitromycin SUMAMED®
AZITROX ®
 široké spektrum účinku
 klaritromycin– eradikace Helicobacter p.
 perorální i parenterální podání
 alternativa za peniciliny v případě alergických
reakcí (rezistence!!)
NÚ:
 GIT intolerance
 riziko lékových interakcí (inhibice CYP
izoenzymů)
Vážou se na ribozomální podjednotku
reverzibilně  mají bakteriostatický účinek
Antibiotika inhibující
proteosyntézu
25
 tetracykliny
 aminoglykosidy
 amfenikoly
 makrolidy
 LINKOSAMIDY
klindamycin
Vážou se na ribozomální podjednotku
reverzibilně  mají bakteriostatický účinek
 úzké spektrum (G+)
 Jsou alternativou za peniciliny
INDIKACE:
 terapie infekcí HCD a DCD
 otitis media
 uroinfekty
NÚ: průjem/pseudomembranózní kolitida
(superinfekce Clostridium difficile)
Antibiotika - chemoterapeutika
26
Čistě synteticky připravená léčiva
s antimikrobním účinkem
 sulfonamidy
 fluorochinolony
 nitrofurany
 nitroimidazoly
Inhibují tvorbu esenciálnědůležitého
metabolitu kyseliny listové
MÚ:
Inhibují různými mechanismy syntézu
nukleovýchkyselin replikaci nebo
transkripci
27
 SULFONAMIDY
 fluorochinolony
 nitrofurany
 nitroimidazoly
Inhibují tvorbu
kyseliny listové
sulfametoxazol – blokuje tvorbu dihydropteroát syntázu
kotrimoxazol = sulfametoxazol + trimetoprim
 terapie infekcí HCD a DCD
 dentální a gynekologické indikace
KI: v graviditě a u kojících
 riziko krystalurie
Antibiotika - chemoterapeutika
blokuje tvorbu
tetrahydrofolát
reduktázy
PABA
dihydropteorátsyntetáza
Kys. dihydrolistová
dihydrofolátreduktáza
Kys. tetrahydrolistová
Purinové báze
DNA
28
 sulfonamidy
 FLUOROCHINOLONY
nitrofurany
 nitroimidazoly
 třídí se do generací (4.generace – rezervní)
 jsouširokospektré,lze podávat i p.o.
INDIKACE:
 komplikované uroinfekty,
 rezistentní infekcedýchacího traktu
 břišní tyfus (rezervní ATB)
NÚ:
 ireverzibilní poškození kloubů a šlach (vyšší
riziko mají pacienti s poruchou funkce ledvin a
pacienti léčeni kortikoidy)
 neuropatie(parestézie), deprese, únava,
poškození sluchu,zraku, čichu
ciprofloxacin
Antibiotika - chemoterapeutika
 kontraindikaceu dětí a v graviditě
29
 sulfonamidy
 fluorochinolony
 NITROFURANY
 nitroimidazoly
nitrofurantoin – FUROLIN®
 Úzkospektrá ATB (většinou G-)
 po p.o. podání rychle vylučovány do moči
INDIKACE: prevence a terapie uroinfektů
NÚ: nevolnostia zvracení
Antibiotika - chemoterapeutika
30
 sulfonamidy
 fluorochinolony
 nitrofurany
 NITROIMIDAZOLY
metronidazol
 spektrum zahrnuje také anaeroby a některá
protozoa(Trichomonasvaginalis)
INDIKACE:
 eradikace Helicobacterpylori(v kombinaci
s amoxicilinem a IPP)
 profylaxe chirurgických zákroků na GIT
NÚ:
 poruchy CNS (křeče, závratě, parestézie,
brnění končetin, …)
 disulfiramováreakce
tmavé zbarvení moči způsobené
metabolity metronidazolu
Antibiotika - chemoterapeutika
 empiricky NEBO na základě infekčního agens a jeho senzitivity
 na základě farmakokinetických vlastností ATB (průnik do tkání)
 profylaktické podávání ATB (pouze krátkodobě/jednorázově před operací
u imunosuprimovaných pacientů)
31
Jak vybíráme vhodné ATB ?
„ Narůstající rezistence mikrobů vůči antibiotikům je celosvětovou
hrozbou, která významně zvyšuje náklady na zdravotní péči“.
 zbytečné používání ATB u virových infekcí
 nadměrné používání ATB se zbytečně širokým
spektrem místo ATB volby, přesně a účinně zasahujících
původce infekce
PROČ ?
Racionální antimikrobní terapie
 používat ATB vždy jen je-li to nezbytně
nutné
 používat úzkospektrá ATB s ověřenou
citlivostí u daného patogena
 ATB podávat dostatečně dlouhou dobu
 zvolit vhodný dávkovací režim
32
Antibiotická politika v ČR  Národní referenční laboratoř
pro ATB (SZÚ)
 Národní referenční centrum
pro kontrolu infekcí (SZÚ)
 Lokální antibiotická střediska
 EARS-NET – Evropská síť
dohledových pracovišťnad ATB
rezistencí
RezervníATB
 fluorochinolony 4.generace
 karbapenemy
 cefalosporiny 3-5. generace
 glykopeptidy, polypeptidy
Výběr vhodného ATB záleží na:
ATB kontraindikovaná u dětí
Tetracykliny, flurochinolony, kotrimoxazol, chloramfenikol (u novorozenců, ale relativní KI)
Pacientovi
Onemocnění
VlastnostechATB
 Váha/Věk
 Alergie
 Funkce eliminačních
orgánů
 (ledviny, játra)
 Komorbidity
 (další onemocnění)
 Ambulantní/hospitali
zovaný (ARO/JIP)
 Druh/citlivost patogena
 Místo infekce
 Závažnost infekce
 Farmakokinetické a
farmakodynamické
vlastnosti ATB
 Nežádoucí účinky
 Lékové interakce
 Způsob podání
34
Kombinace ATB
Přináší výhody:
1. Rozšíření spektra působení ATB (G+, G-, anaeroby)
(závažné polymikrobní infekce, empirická terapie)
2. Omezení rezistence (kombinace brání rychlému rozvoji rezistence)
3. Snížení NÚ (snížením dávky toxických ATB při zachování účinku)
4. Zvýšení antibiotické účinnosti – posílení účinku
 synergismus
 sekvenční blokáda
 inhibice enzymů inaktivujících ATB
 zvýšení průniku ATB do baktérie
35
Jaké kombinace ATB jsou nevhodné ?
 ATB se stejnými NÚ (nefrotoxicita, hepatotoxicita…) –
dochází ke zvýšení rizika výskytu a závažnosti z důvodu
potenciace NÚ
 ATB se stejným mechanismemúčinku
 ATB, které vykazují farmakokinetickouinterakci
(induktor/inhibitor a substrát CYP izoenzymů)
 ATB vykazující zkříženou rezistenci
současná necitlivost baktérií
na antibiotika, s podobnou
chemickou strukturu
Nežádoucí účinky širokospektrých antibiotik
Narušení přirozené mikrobiální flóry
 Kůže, sliznice – kandidózy (kandidové superinfekce)
 střevo – průjmy až pseudomembranózní (klostridiová) kolitida
 pochva – dysmikrobie, kandidózy
Exogenní superinfekce
např. nozokomiální infekce v nemocničním prostředí
36
37
ANTIMYKOTIKA
Jsou to chemoterapeutika určená k léčbě
infekcí vyvolaných patogennímihoubami
Zvýšená incidence výskytu těchto infekcí je u:
 imunodeficientních pacientů
 pacientů s diabetes mellitus (DM)
 pacientů po radioterapii, chemoterapii
 HIV pacientů
Léčba:
 lokální
 systémová
38
Zasahují do tvorby BS
Zasahující do metabolismu buňky
Inhibují tvorbu
ergosterolu
Inhibují tvorbu 1,3 D-glukanu
skvalen-epoxidáza
lanosterol 14-α-demetyláza
Poškozují ergosterol
vazbou na ně
ALYLAMINY
POLYENY
AZOLY
ECHINOKANDINY
Ostatní ciklopiroxolamin
Inhibice syntézy proteinů. Silnáireverzibilní vazba na buněčné struktury
terbinafin
amfotericin B, nystatin
ketokonazol, klotrimazol,
flukonazol, itrakonazol
kaspofungin
ANTIMYKOTIKA
Mechanismusúčinku:
39
amfotericin B
 parenterální podání (systémovéantimykotikum)
 Je to nejúčinnější antimykotikum
NÚ:
 zvýšení hladin prostanglandinů,TNF, interleukinů  horečka, třes, průjmy
 nefrotoxicita (konstrikce renálních cév, tubulární nekrózy)
MÚ: váže se na ergosterol (součást buněčné membrány hub) → rozrušení BS
POLYENOVÁ ANTIMYKOTIKA
nystatin
 lokální podání (dermatologie,gynekologie)
INDIKACE: hlavně rod Candida (kandidózy)
40
 Mají širší spektrumúčinku - také na některé parazity a G+ bakterie
 Jsou inhibitory izoenzymůCYP 450 – pozor na lékové interakce!
AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA
MÚ: inhibice syntézy ergosterolu → porucha funkce BS a inhibice enzymů CYP
klotrimazol
 lokální aplikace, hromadění v kůži (dermatologické, gynekologické indikace)
 nutnost aplikace minimálně 10 dní – jinak infekce recidivují!
ketokonazol
 systémové i lokální podání, koncentruje se v kůži
flukonazol, itrakonazol,vorikonazol
 selektivnější na buňky hub, systémové použití
41
ciklopiroxolamin
MÚ: inhibicesyntézy proteinů,silná vazba na buněčné struktury
 proti řadě bakterií (G+ i G-), plísní i protozoí (trichomonády)
 onychomykózy
 smíšenévaginální infekce a
 seborhoickédermatitidyhlavy.
Echokandiny
DALŠÍ ANTIMYKOTIKA
kaspofungin
MÚ: inhibicesyntézy β-glukanů BS
 parenterální podání
 alternativa amfotericinuB
Alylaminy
Ostatní
terbinafin
MÚ: inhibiceskvalen-epoxidázy inhibice
tvorby ergosteroluBS
 lokální i systémovépodání
 účinné proti keratofilnímhoubám
(onychomykózy)
Lokální
antimykotika
Systémová
antimykotika
 nystatin
 klotrimazol
 ketokonazol
 ciklopiroxolamin
 amfotericin B
 flukonazol
 itrakonazol
 kaspofungin
terbinafin
Podává se také perorálně,
ale účinkuje lokálně
43
ANTIVIROTIKA (virostatika)
Jsou to léčiva proti:
 virům chřipky
 herpes virům (antiherpetika)
 Respiračním syncitiálním virům RSV
 retrovirům –HIV (antiretrovirotika)
 virům hepatitidy
https://www.youtube.com/watch?v=Hy3IYACGvEQ
Schéma replikace virů
adsorpce
penetrace
odpláštění
replikace vyplavení
1. Ovlivnění přilnutí viru,
penetrace, fúze, splynutí
membrány buňky a viru
2. Inhibice odpláštění
3. Inhibice replikace
virové NK
4. Inhibice integrace
virové NK do genomu
buňky
5. Inhibice
posttranslačních dějů
6. Inhibice sestavení a
vyplavení nových virionů
Mechanismy účinku:
45
ANTIVIROTIKA (virostatika)
Jsou to léčiva proti:
 virům chřipky
 herpes virům (antiherpetika)
 Respiračním syncitiálním virům RSV
 retrovirům –HIV (antiretrovirotika)
 virům hepatitidy
aciklovir – lokální podání
ganciklovir – systémové podání
zanamivir, amantadin
Inhibuje replikaci viru
Inhibice sestavení a vyplavení nových virionů
Inhibice odpláštění
46
Děkuji Vám za
pozornost!