Petra Amchová, Farmakologický ústav LF MU Brno Terapie alergických stavů Alergie • nepřiměřená reakce imunitního systému na látky v okolním prostředí • časté onemocnění - prevalence 10-30% • narůstající incidence • dědičnost • teorie příčin alergií Alergeny • antigeny způsobující hypersenzitivitu I. typu • rostlinné, živočišné, syntetické Alergická reakce 1) časný kontakt s alergenem 2) navázání alergenu na protilátku IgE 3) degranulace buněk obsahujících His, produkce IL 4 a IgE - časná fáze 4) migrace leukocytů do místa reakce a vznik zánětu - pozdní fáze (s odstupem 4 a více hodin) Projevy alergických reakcí • alergická rinitida • alergická konjunktivitida • alergické kožní reakce • alergický ekzém • alergické astma • anafylaktická reakce Diagnostika • anamnéza • intradermální či prick testy • testování sady alergenů • princip – navození lokální alergické reakce Lewisova reakce • po intradermální aplikaci histaminu nebo alergenu 1. zčervenání (vazodilatace) 2. otok (zvýšená permeabilita kapilár) 3. svědění (dráždění nerv. zakončení) Histamin • endogenní amin, autakoid • v rostlinách i živočiších • u člověka: 3 funkce • mediátor alergických reakcí • sekrece HCl • neurotransmiter • skladován v mastocytech • podněty pro uvolnění histaminu: • antigen + IgE • fyzikální vliv • léčiva Histaminergní receptory • subtypy H1-H4 • spřažené s G proteinem • stimulace vede ke změnám koncentrace Ca2+ v buňce Histaminergní receptory H1 - endotel, hladká svalovina GIT, dělohy a bronchů - zvýšení permeability kapilár, kontrakce hl. svaloviny - CNS – bdělost, dráždění senzitivních nervů H2 - žaludeční sliznice, srdce, imunitní systém, cévy - sekrece HCl, + ino a chronotropní účinek - vazodilatace - ranitidin, famotidin, cimetidin Histaminergní receptory H3 - CNS a PNS - zpětnovazebná inhibice uvolňování histaminu - sedace, negativně chronotropní účinek, bronchokonstrikce - betahistin H4 - bazofily, kostní dřeň, thymus, střeva, slezina - ovlivňuje aktivitu imun. systému - podstatný pro chemotaxi Účinky histaminu KVS • vazodilatace (H1 a H2 Rc) • ↓ TK, zvýšení permeability kapilár • + chronotropní a inotropní efekt (H2 Rc) Nervová zakončení • svědění až bolest (H1 Rc) CNS • regulace bdělosti Účinky histaminu GIT • sekrece HCl (H2Rc) • kontrakce hladké svaloviny (H1Rc) Erekce • H2 receptory Děloha • kontrakce Kůže • Lewisova reakce Antagonizace účinků histaminu Symptomatická - vazokonstrikční l., sedativa, antacida, tokolytika atd. Kauzální - inhibice syntézy – glukokortikoidy - inhibice uvolňování – kromoglykát, nedokromil, glukokortikoidy - inhibice receptorů - H1 a H2 antihistaminika - nespecificky nepřímo – adrenalin Terapie alergických stavů • Prevence • Imunoterapie • hyposenzitizace + sublinguální imunoterapie (SIT) • omalizumab – anti IgE • Farmakoterapie • adrenalin – anafylaktická reakce • kortikoidy • H1 antihistaminika H1 antihistaminika • kompetitivní antagonisté H1 receptorů • vysoká specifita vůči subtypu H1 • u novějších látek i ireverzibilní vazba • aplikace všemi způsoby I: terapie alergických stavů, adjuvans při léčbě anafylaxe pruritus různého původu, bodnutí hmyzem nauzea, vomitus sedace, nespavost, lok. anestezie H1 antihistaminika Účinky : hladké svaly blok bronchokonstrikce a snížení tonu svaloviny GIT cévy blok vazodilatace snížení permeability kapilár nervový systém CNS útlum lokálně anestetický účinek brání dráždění volných nervových zakončení 17 H1 antihistaminika I. generace • starší látky • obecně nižší selektivita vůči H1 • přestup přes HEB • účinek cca 4-6h • vyšší míra NÚ NÚ: sedativní až hypnotický úč., paradoxní stimulace antimuskarinové, antiadrenergní a antiserotoninové účinky H1 antihistaminika I. generace • dimetinden (Fenistil, Vibrocil) • prometazin (Coldrex, Prothazin) • bisulepin (Dithiaden) • ketotifen (Zaditen, Ketotifen) • dimenhydrinát (Travel-Gum) • moxastin (Kinedryl) H1 antihistaminika II. a III. generace • novější látky • vyšší selektivita vůči H1 • neprocházejí přes HEB • nižší míra NÚ • dlouhý biol. pol. 12-24h NÚ: sedace při předávkování inhibice CYP450 H1 antihistaminika II. generace • cetirizin (Analergin, Zyrtec, Zodac) • loratadin (Claritine, Flonidan, Roletra) III. generace • levocetirizin (Sintir, Xyzal) • desloratadin (Aerius, Azomyr, Neoclarityn) • rupatadin (Tamalis) Anafylaktická reakce • akutní alergická reakce • zprostředkovaná protilátkami IgE • anafylaktický šok = nejtěžší, život ohrožující, forma anafylaxe • masivní uvolnění mediátorů zánětu z žírných buněk Anafylaktická reakce - symptomy KVS: palpitace, tachykardie, arytmie, hypotenze, ischemie myokardu Respirační systém: vodnatá sekrece z nosu, kýchání, nosní obstrukce, svědění v nose, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v krku, dechové potíže UG trakt: obraz renální koliky, u gravidních žen spasmy děložní svaloviny Sliznice, kůže: otoky, pruritus GIT: otok kořene jazyka, laryngeální edém, nauzea, zvracení, kolikovité bolesti břicha, tenesmy, průjem NS: nervozita, strach, neklid, bolesti hlavy, porucha vědomí Anafylaktická reakce - příčiny Nejčastější alergeny • potraviny • hmyzí toxiny • léčiva • diagnostické látky a vakcíny • latex Anafylaktoidní reakce • přímé uvolnění mediátorů zánětu bez zprostředkování IgE • fyzická zátěž, fyzikální faktory • NSAID, opiáty • transfuze krve, imunoglobuliny... Anafylaktická reakce - terapie Adrenalin • dospělí 0,3-0,5 mg i.m. (0,3-0,5 ml) každých 10-15 minut • max dávka 1 mg • lze i v i.v. infuzi 5 mg adrenalinu /500ml fyz. roztoku Anafylaktická reakce - terapie • krystaloidy - i.v. rychlá infuze • BM - salbutamol - u bronchospazmu - lze kombinovat i s oxygenoterapií • antihistaminika – bisulepin 1 mg i.m./i.v. • kortikoidy - hydrokortizon, metylprednizon Anafylaktická reakce – balíček první pomoci Adrenalin: EPIPEN (0,30 mg, 0,15 mg) Perorální, rektální kortikosteroid (Prednison forte) Perorální antihistaminikum (Dithiaden tbl.) Inhalační β2 sympatomimetika (SALBUTAMOL) Návod k použití Farmakoterapie nemocí s bronchiální obstrukcí Asthma bronchiale (AB) chronické zánětlivé onemocnění hyperreaktivita bronchů → bronchokonstrikce bronchiální obstrukce Prevalence: dospělí 3-8 %; děti 10-15 % Klinický obraz dušnost (bronchokonstrikce, edém sliznice, zánětlivá přestavba sliznice) ztížené a prodloužené expirium pískoty, vrzoty suchý vyčerpávající kašel (hlavně v noci či brzo ráno) Asthma bronchiale - příčiny ALERGICKÉ ASTMA NEALERGICKÉ ASTMA • není přítomna významná alergie • námahové, aspirinové, infekční, profesní, endogenní astma Terapie AB ̶ onemocnění nelze zcela eliminovat, cílem je udržet astma pod „kontrolou“ Cíl: ̶ minimalizovat akutní a chronické příznaky ̶ redukce exacerbací (omezit podání SABA) ̶ zlepšit kvalitu života (fyzická zátěž) ̶ neměly by se projevovat NÚ léčby Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) ̶ trpí 600 miliónů osob, prevalence: 8 % ̶ rizikové faktory: kouření, znečištěné ovzduší, prach a chemické výpary v pracovním prostředí, genetické predispozice Projevy: – chronický zánět vzniklý a udržovaný působením vnějších činitelů (škodlivé částice a plyny) – ne zcela reverzibilní, progredující bronchiální obstrukce – mukózní sekrece Klinické příznaky: – kašel (obvykle celý den) – dušnost (nejprve po fyzické zátěži, progreduje) Terapie CHOPN ̶ lze pouze zpomalit progresi onemocnění ̶ požadavek redukce rizikových faktorů Cíl: ̶ zmírnění příznaků ̶ zlepšení tělesné zdatnosti a celkového zdravotního stavu ̶ prevence komplikací a exacerbací Rozdělení antiastmatik 1) Bronchodilatancia sympatomimetika parasympatolytika methylxanthiny 2) Protizánětlivé látky glukokortikoidy imunoprofylaktika 3) Podpůrné látky a další léčiva DS antileukotrieny antihistaminika expektorancia antitusika anti IgE monoklonální protilátky Aplikační způsoby a lékové formy Perorální Parenterální – injekce, infúze Inhalační Lokální podání Nízký přestup do systémové cirkulace Rychlý nástup účinku Nutnost edukace pacienta Tlakovka → aerosol Prášek k inhalaci (turbuhaler, diskhaler...) Nebulizátory (kapalina → aerosol) Nástavce (spacery) pro děti a seniory Sympatomimetika 1.) NESELEKTIVNÍ SM Adrenalin – akutní těžké dekompenzace, status asthmaticus Efedrin – v terapii astmatu už od starověku, rizika > benefity NÚ: systémová aplikace → tachykardie, palpitace, kolísání TK, nespavost, nervozita... 2.) β2-SYMPATOMIMETIKA Relaxace hladkých svalů bronchů, ↓ uvolňování mediátorů zánětu z mastocytů a ↑ akYvitu řasinek Především inhalačně, některé p.o., s.c., i.v. Dlouhodobé podávání = down-regulace receptorů β2-sympatomimetika Krátkodobě působící: salbutamol, terbutalin, fenoterol rychlý nástup účinku, trvání 4-6 hod inhalační přípravky Dlouhodobě působící: salmeterol, klenbuterol, bambuterol, formoterol učinek trvá asi 12 hod perorální přípravky NÚ: palpitace, tachykardie, třes, nervozita... p.o. hypokalémie (!) R-KI: hypertenze, arytmie, gravidita Parasympatolytika MÚ: antagonisté M-receptorů v bronších • inhalační přípravky, v kombinaci s β2-SM nebo při KI β2-SM • také při CHOPN • ipratropium – antagonista M2- a M3-receptorů • NÚ: při prostupu do systémového oběhu – anticholinergní účinky • KI: glaukom, BHP, gravidita • tiotropium – CHOPN, účinek trvá 24 hod, možnost zastavení progrese onemocnění • MÚ: inhibice fosfodiesterasy 1-4 antagonisté A1-receptorů • retardované lékové formy • bronchodilatace nižší, stimulují řasinky • další účinky: stimulace dechového centra a CNS, diuretický účinek, kardiostimulace • NÚ: tachykardie, palpitace, nespavost • KI: gravidita, epilepsie, KVS riziko • theofylin • aminofylin Methylxanthiny Glukokortikoidy • MÚ tlumení zánětu: inhibice fosfolipasy A2 a COX 2 • ↓ sekreci cytokinů, PGs a LTs • ↓ sekreci lipolytických a proteolytických enzymů • ↓ propustnost cév • zabraňují migraci buněk, ↓ hyperreaktivitu bronchů, potlačují edém • brání vývoji chronických ireverzibilních změn • hypertrofie a hyperplazie hladkých svalů dýchacích cest, subendoteliální fibróza a ztluštění bazální membrány sliznic • kombinace s β2-mimetiky Fosfolipidy Kyselina arachidonová Cyklické endoperoxidy LEUKOTRIENYPROSTAGLANDINY PROSTACYKLIN TROMBOXANY LOX COX Esenciální MK Fosfolipasa A2 + NOXA – LIPOKORTIN Glukokortikoidy – Zileuton NSAIDs – - alergická reakce - leukotaxe - vazodilatace - inhibice agregace trombocytů -vazokonstrikce - ↑ agregace trombocytů - - bolest, zánět - ↓HCl, ↑ žal. hlen - kontrakce dělohy - ↑ prokrvení ledvin - ↑ vylučování Na a vody ledvinami Glukokortikoidy • inhalační – nižší riziko systémových NÚ • beklomethason, budesonid, flutikason, dexamethason • NÚ: ovlivnění hlasivek – chrapot, orální kandidóza • p.o., inj. – akutní dekompenzace, těžké perzistující AB – pokud nic jiného nezabírá • prednison, betamethason • NÚ: především při dlouhodobém podávání Glukokortikoidy: účinky a NÚ • ovlivnění krevních elementů a snížení imunity → nikdy při infekcích • protizánětlivý efekt při akutním zánětu → žádoucí účinek • protihojivý a protireparační efekt → nesmí se používat nepřetržitě dlouhodobě, ani topicky • atrofie kůže a podkoží – inhibice fibroblastů, zásah do syntézy kolagenu a glykosaminoglykanů • zcitlivění receptorů sympatiku → ↑ TK, možnost arytmie • útlum endogenní osy GKK • ovlivnění MTB → hyperglykémie, zhoršení glc tolerance, hyperlipidémie → steroidní diabetes, urychlení aterosklerózy • sliznice GIT – možnost ulcerace = ↑ HCl, ↓ PGs • funkce GIT – ↓ vstřebávání Ca2+, ↑ exkrece Ca2+→ osteoporotický efekt Imunoprofylaktika: stabilizátory mastocytů • preventivní, dlouhodobá, udržovací léčba – lehké a středně těžké AB • MÚ: stabilizace membrány →↓ Ca2+ influxu → ↓ degranulace mastocytů • kombinace s ostatními antiastmatiky, umožňují snížit jejich dávku • KI v 1. trimestru gravidity • kromoglykát • nedokromil- inh. nebo topicky na spojivku • ketotifen – H1 antagonista, anti-Ach efekt Antileukotrieny MÚ: inhibice lipoxygenasy a/nebo antagonismus na LT-receptorech Antagonismus na receptorech: zafirlukast, montelukast Inhibitory 5-LOX: zileuton Oba mechanismy: tenidap anti-IgE = omalizumab protilátky proti části IgE, která se váže na mastocyty původně myší, záměnou AMK humanizována léčba velmi drahá Monoklonální protilátky Podpůrná léčiva při AB/CHOPN a další léčiva respiračního systému antitusika léčiva usnadňující expektoraci (mukoaktivní látky) H1 antihistaminika (především II. a III. generace) Bronchiální termoplastika • bronchoskopické radiofrekvenční ošetření dýchacích cest, při kterém dochází k redukci buněk hladkého svalstva Alergenová imunoterapie • navozuje toleranci vůči příčinnému alergenu Další možnosti terapie