Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Farmakologický ústav1
Antidiabetika
DIABETES MELLITUS - definice
Multifaktoriální chronické metabolické onemocnění s
genetickou predispozicí charakterizované
HYPERGLYKÉMIÍ
(7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle)
NEDOSTATKEM GLUKÓZY INTRACELULÁRNĚ
Příčinou je nedostatečná účinnost inzulínu při jeho absolutním
nebo relativním nedostatku.
INZULÍNY
▪ Humánní inzulíny (rekombinantně vyráběné)
▪ Analoga inzulínu (se specifickými vlastnostmi)
K léčbě
používáme
ANTIDIABETIKA
Stimulace uvolnění inzulínu
▪ Inzulínové senzitizéry
▪ Inzulínové sekretagoga
▪ Ostatní
▪ Deriváty sulfonylmočoviny (glipizidin, glibenklamid)
▪ Meglitinidy (repaglinid)
▪ Analoga GLP1- inkretiny
▪ Inhibitory DPP-4 - gliptiny
▪ Inzulínové senzitizéry
▪ Inzulínové sekretagoga
▪ Ostatní
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
▪ Biguanidy (metformin)
▪ Glitazony (pioglitazon)
▪ Inhibitory SGLT2 – glifloziny (depagliflozin)
▪ Inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza)
I. DIABETES MELLITUS 1. typu - IDDM
Vyznačuje se absolutním nedostatkem inzulínu. Genetická predispozice je
multifaktoriální (týká se více genů).
A - autoimunitní forma
V těle jsou zjistitelné protilátky proti β-buňkám Langerhansových ostrůvků nebo
proti inzulínu
B - idiopatická forma
Nejsou zjistitelné protilátky.
Vrchol výskytu DM ve 13-15 letech. Obvykle jsou to jedinci astenického habitu.
10-20% nově diagnostikovaných diabetiků má DM 1. typu
II. DIABETES MELLITUS 2. typu - NIDDM
Nedostatek inzulínu je relativní.
Je dán:
▪ resistencí cílových tkáních na inzulín
▪ poškozenou sekrecí inzulínu v β-buňkách
Obě odchylky se vzájemně potencují, není jasné, která je primární
Genetická predispozice je multifaktoriální
Velkou roli sehrávají v etiopatogenezi EXOGENNÍ FAKTORY - obezita, stres,
malá fyzická aktivita
Vrchol výskytu DM mezi 45-65 lety.
U 60-90 % diabetiků 2. typu se setkáváme i s obezitou nebo metabolickým syndromem.
80-90% nově diagnostikovaných diabetiků má DM 2. typu
GESTAČNÍ DIABETES (GDM)
= porucha glukózové tolerance různého stupně, která je poprvé
diagnostikována během gravidity.
Objevuje se obvykle mezi 24.-28. týdnem těhotenství (oGTT)
Neléčený diabetes přináší rizika pro matku i plod.
▪ Riziko preeklampsie
▪ Riziko předčasného porodu
▪ Riziko makrosomie plodu a císařského řezu
U 20 % neobézních a 60 % obézních žen s anamnézou GDM se v průběhu 15 - 20 let objevuje DM
typu 2
Postihuje až 17 % těhotných, má vzrůstající tendenci
oGTT = orální glukozový toleranční test
Žena vypije 75g glukózy ve 200 ml vody
Po 2 hodinách odběr krve – stanovení glykémie v žilní plazmě
INTERPRETACE
< 7,8 mmol/l -vyloučení DM
7,8 až 11 mmol/l porušená glukózová tolerance
˃ 11,1 mmol/l diabetes mellitus
Terapie: dieta, inzulín, antidiabetika (metformin)
9
Klinický obraz diabetu
Polyurie, polydypsie, noční močení, ztráta hmotnosti při normální
chuti k jídlu, tělesná slabost, únavnost, poruchy ostrosti zraku,
poruchy vědomí až koma (u dětí)
DM 1.typu - příznaky bývají výraznější, nastupují rychle (týdny)
DM 2.typu - příznaky méně nápadné, vyvíjejí se měsíce až léta
Příznaky související s orgánovými komplikacemi
svědění kůže, poruchy vidění, bolesti a mravenčení, neuralgie, špatně se hojící rány,
kožní problémy, kazivost a vypadávání zubů, poruchy potence, libida…
• Náhodně zjištěná glykémie nad 11,1 mmol/l
• Glykémie nalačno nad 7,0 mmol/l
STŘEVNÍ EPITEL - GLU z potravy
Transportéry: SLGT1/1, -- GLUT-5, GLUT-2
JÁTRA
GLU z glykogenolýzy
a glukoneogeneze
GLUKÓZA
v krvi
MOZEK, ERYTROCYTY,
VARLATA, PLACENTA, LEDVINY
Transportér GLUT-1, 3
KOSTERNÍ SVALY,
MYOKARD
TUKOVÁ TKÁŇ
Transportér
GLUT-4
Pankreas – β-buňky
Transportér GLUT-2
INZULÍN
Tvorba glykogenu
Do jater se GLU dostává
přes GLUT-2
LEDVINY
GLU reabsorpce z moči
Transportéry SGLT1/2 – GLUT-2
Bazální vychytávání glukózy
bez závislosti na inzulínu !
Inzulín-dependentní tkáně
Tvorba přenašečů GLUT-4 je stimulována inzulínem
TRANSPORT GLUKÓZY
Je to membránový receptor tetramerní
glykoprotein složený ze
dvou α a dvou β podjednotek.
α podjednotky jsou uloženy
extracelulárně a mají vazebné místo
pro inzulín
β podjednotky mají extracelulární i
intracelulární část, jejíž součástí je
tyrozinkináza.
IRS-1
Stimulace tvorby transportéru GLUT-4 přes inzulínový
receptor v inzulin-dependentních tkáních inzulínem
IRS-1 IRS-1P
Glukóza
Vezikuly s protein.
přenašečem GLUT 4
Čím více těchto molekul, tím vyšší vstup glukózy do buňky
= Insuline receptor
substrate -1
INZULÍN
▪ Je to globulární protein produkován β-buňkami
Langerhansových ostrůvků
▪ Je složený ze dvou řetězců A a B, které jsou
spojené dvěma disulfidickými můstky.
SEKRECE INZULÍNU
STIMULOVANÁ GLUKOZOU
Pozn: Spouštěčem sekrece inzulínu jsou nejen glukóza,
ale i někt. AMK, MK a ketonové látky, ale vždy pouze v
přítomnosti glukózy.
Vstup GLUKÓZY 
fosforylace glu  zvýší
se poměr ATP/ADP
Zvýšená
koncentrace ATP v
buňce  uzavření
ATP- senzitivních
K+ kanálů z buňky
 SNÍŽENÝ
VÝSTUP K+ iontů z
buňky vyvolá
DEPOLARIZACI a
otevření napěťově
řízených Ca2+
kanálů
Zvýšení koncentrace
intracelulárního Ca2+ vede k
dějům podobným svalové
kontrakci cytoskeletu a
sekreční (zásobní) granule s
inzulínem se posouvají k
místům exocytozy
(účast SNARE proteinů)
uvolnění inzulínu z β-buněk
Fyziologická produkce inzulínu
Fyziologická produkce inzulínu : 20-40 (10-50) MJ/den
▪ polovina množství sekretována kontinuálně
▪ polovina pulzně (postprandiálně – po jídle)
Stimulace sekrece inzulínu (sekretagoga): glukóza, glukagon, AK (Lys, Arg,Leu),
mastné kyseliny, gastrin, sekretin, cholecystokinin…
Inhibice sekrece inzulínu: somatostatin, inzulín, adrenalin + aktivace sympatiku…
Degradace inzulínu
Inzulín má v plazmě velmi krátký poločas 3-5 minut, což je důležité
pro pohotovou regulaci hladiny glukózy v krvi.
DEGRADACE PROBÍHÁ v játrech a ledvinách
✓ DIABETICKÁ DIETA (restrikce sacharidů: 150-300 g/den)
▪ jíst pravidelně
▪ dostatek vlákniny
▪ přiměřená fyzická zátěž (spíše aerobního charakteru)
✓ TERAPIE metabolického syndromu
▪ Obezity
▪ dyslipidemie
▪ hypertenze
✓ TERAPIE HYPERTENZE
✓ TERAPIE NEUROPATICKÉ BOLESTI
DIETA A REŽIMOVÁ OPATŘENÍ
INZULÍNOTERAPIE
Nutná compliance pacienta a pravidelný self-monitoring
(stanovení aktuální glykémie)
Pravidelné kontroly - stanovení glykovaného hemoglobinu.
Ukazuje situaci jaké bylo množství glukózy v krvi 3 měsíce zpět
Pokud nemá pacient dostatek inzulínu, je
INZULÍNOTERAPIE NEZBYTNÁ
Cílem je udržet glykémii co nejblíže fyziologickým hodnotám a vyhnout se velkému
kolísání koncentrací inzulínu/glukózy
REŽIMOVÁ OPATŘENÍ
Diabetická dieta + pravidelná životospráva
▪ Diabetes mellitus 1. typu
▪ diabetici mladší 30 let
▪ diabetici se závažnou infekcí nebo gangrénou
▪ diabetici 2. typu, kde selhala předchozí terapie, užívají
kortikoidy nebo trpí poruchou jater či ledvin
INDIKACE
STRATEGIE LÉČBY
▪ co nejmenší celková denní dávka
▪ čím více dávek, tím přesnější kompenzace a nižší celková dávka
 intenzifikované režimy, inzulínová pumpa
LÉČEBNÉ REŽIMY PODÁVÁNÍ INZULÍNU
Konvenční režim aplikace 2x denně
= kombinace středně a dlouhodobě působícího inzulínu nebo analogu
Intenzifikovaný režim aplikace 3 i vícekrát denně
Pro pacienty, kdy glykémie je obtížně kompenzovatelná.
▪Před jídlem ultrakrátce působící inzulíny nebo analogy
(náhrada postprandiální produkce inzulínu)
▪Kombinace s dlouhodobě působícími preparáty
(náhrada bazální produkce inzulínu)
 indikace pro infuzní pumpu  krátce působící inzulíny nebo analoga.
Místa pro injekční
aplikaci INZULÍNU
INZULÍNY podle délky působení
▪ Krátce působící (lispro, aspart, glulisin)
Aplikují se těsně po jídle. Pokrývají postprandiální inzulínovou sekreci a
zabraňují vzniku hyperglykémie po jídle
▪ Středně dlouze působící (protamin inzulin, NPH-isophan)
Jen pro pokrytí bazální sekrece ne pro akutní stavy. Téměř se již nepoužívají
▪ Dlouze působící (glargin, detemir, deglutec)
Pro pokrytí bazální sekrece inzulínu. Pomalu se vstřebávají.
Krátce
působící
Středně dlouze
působící
Dlouze
působící
Začátek působení 0 - 15 min. 1 – 2,5 hod. 2 - 3 hod.
Maximum účinku 30 – 45 min. 4 – 8 hod. 10 – 18 hod.
Doba působení 2 – 5 hod. 12 – 24 hod. 24 – 36 hod.
Glargin snižuje
výskyt noční
hypoglykémie
Deglutec –Vytváří
multihexamery,
které se pomalu
rozpadají a
vstřebávají
Způsoby podání inzulínu a jeho analogů
Nejčastěji používané podání – SUBKUTÁNNÍ
V současnosti pouze parenterální způsoby
INTRAVENÓZNÍ podání
Nepoužívá se často, ale může být užitečné v akutních případech – může být i
infuzní podání. Ne všechna lze podávat i.v. (inzulín lze, analoga inzulínu ne)
INTRAMUSKULÁRNÍ podání
Může být užitečné při potřebě rychlejšího nástupu účinku
INHALAČNÍ podání AFREZA® 2014
Inhalační podání inzulínu AFREZZA
AFFREZA (firma MannKind)
• Účinek obdobný jako krátkodobá analoga
• Dobré terapeutické i toxikologické
charakteristiky v klinickém hodnocení
• Nezpůsobuje přestavbu plicní tkáně
• 2014 FDA schválila registraci, v EU ani ČR
registrován není.
Nežádoucí účinky inzulinoterapie
LIPODYSTROFIE
vymizení podkožního tuku v oblasti vpichů inzulínu v důsledku opakované aplikace do
téže oblasti v podkoží
EDÉMY
na začátku terapie, spontánně mizí. Dáno retencí Na v ledvinách
ALERGICKÉ REAKCE
po vyřazení zvířecích inzulínů z užívání minimální
PORUCHY VIDĚNÍ
vyvolané osmotickými změnami nitrooční tekutiny při zahájení terapie
PŘÍČINY:
▪ PŘEDÁVKOVÁNÍ INZULINEM
▪ opožděný příjem potravy, zvracení, průjem
▪ nadměrná fyzická zátěž
▪ u starších osob, insuficience jater, ledvin, srdce
Rychlý nástup příznaků: nervozita, třes, neklid, hlad, pocení, poruchy
vědomí, změny na EEG, koma až exitus
TERAPIE:
▪ přívod sacharidů/glukózy i.v. (40% glukóza 30-50 ml i více)
▪ aplikace glukagonu, následně glukóza
Hypoglykémie
= hladina glykémie je pod 2,8 mmol/l
APLIKACE INZULÍNU
INZULÍNOVÁ PERA
zásobník s vysunovatelnou jehlou
INZULÍNOVÉ
STŘÍKAČKY
se zatavenou jehlou
INZULÍNOVÉ PUMPY kontinuální
podání infuzí s.c. nebo i.v. dle glykémie
Riziko infekce
Inzulínový infúzní systému
ANTIDIABETIKA
1. fáze: Režimová opatření
Diabetická dieta + pravidelná životospráva
▪ Vhodný pohybový režim – dlouhodobá aerobní fyzická zátěž vytrvalostního charakteru
▪ Boj s obezitou a dyslipidémií. Často je DM součást metabolického syndromu.
2. fáze: Antidiabetika v monoterapii
▪ Pokud dieta nestačí k poklesu hodnot glykémie, je nutné zahájit farmakoterapii.
▪ Účinek antidiabetik je vázán na schopnost sekrece vlastního inzulínu
▪ Většina je kontraindikována v těhotenství pro TERATOGENITU (metformin lze)
4. fáze: Terapie inzulínem Při akutních komplikacích.
3. fáze: Kombinovaná léčba antidiabetiky, či kombinace
antidiabetik s inzulínem Nestačí-li monoterapie, volíme léčbu kombinovanou.
32
Doporučený postup péče o DM typu 2 – Česká diabetologická společnosti
„Při volbě farmak dáváme přednost bezpečným antidiabetikům, zejména
s nízkým rizikem hypoglykemií (metformin, gliptiny, agonisté GLP-1 receptorů,
glitazon, glifloziny).
LÉKEM PRVNÍ VOLBY JE METFORMIN
Jiné antidiabetikum se použije buď při jeho nesnášenlivosti
nebo po zvážení indikace příslušné skupiny.
▪ INZULÍNOVÉ SENZITIZÉRY
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
▪ Glitazony (pioglitazon)
Zvyšují senzitivitu inzulínových
receptorů v periferních tkáních
aktivací jaderných PPAR-γ receptorů,
ale nemají vliv na syntézu a sekreci
inzulínu.
optimální metabolické úč.
(v průběhu 4 týdnů)
Biguanidy (metformin)
Nemetabolizuje se, je v nezměněné
podobě eliminován ledvinami.
▪ zpomaluje resorbci Glu z GITu
▪ dobrá kompenzace gestačního DM
▪ snižuje glukoneogenezi v játrech
▪ zlepšuje lipidový profil (zvyšuje poměr
HDL, je neutrální k nárůstu hmotnosti
Mechanismus účinku:
▪ zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulínu
 ideální pro stavy tkáňové inzulínové rezistence
 nezbytná přítomnost funkčních β-buněk pankreatu
▪ INZULÍNOVÉ SENZITIZÉRY
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
2. Glitazony (pioglitazon)
▪ hepatotoxicita – kontrolovat ALT
▪ retence tekutin otoky, riziko
městnavého srdeč. Selhání
▪ Zvýšení tělesné hmotnosti
▪ Zvýšení TAG
1. Biguanidy (metformin)
▪ laktátová acidóza – vzácná, ale až fatální.
Inhibice ultilizace laktátu vzniklého při
anaerobním metabolismu Glu.
▪ anorexie, nauzea, zvracení, průjmy..
▪ snížená absorpce vitaminu B12
▪ bolesti hlavy, závratě, pocity ztížené
dýchání, pocity tepla v hlavě, mravenčení
v prstech,
▪ KI alkoholu!
Nežádoucí účinky:
Vhodné do kombinací s
ostatními antidiabetiky
2. Meglitinidy (repaglinid)
Vážou se na jiné místo na stejném
receptoru  mají rychlejší účinek.
Vhodné pro snížení postprandiální
hyperglykémie
▪ INZULÍNOVÁ SEKRETAGOGA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
Mechanismus účinku:
Stimulace sekrece inzulínu β-buňkami uvolněním inzulínu ze zásobních granul.
Léčivo se váže na receptor pro sulfonylmočovinu, ten ovlivňuje draslíkový kanál,
který se zavře, to vede k depolarizaci a otevření Ca-kanálu. Vápníkové ionty pak
stimulují uvolnění inzulínu ze zásobních granul.
RIZIKO HYPOGLYKÉMIE !!
1. Deriváty sulfonylmočoviny
(glipizid, glibenklamid)
Také snižují degradaci inzulínu v
játrech, snižují glukoneogenezi
zvyšují počet rcp. pro inzulín a jeho
vazebné schopnosti
▪ INZULÍNOVÁ SEKRETAGOGA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
2. Meglitinidy (repaglinid)
▪ hypoglykémii vykazují pouze po jídle
▪ méně často zvýšení hmotnosti
▪ Bolesti kloubů
▪ GIT obtíže (dyspepsie, nauzea, průjem)
▪ Lékové interakce dané
- vazbou na plazmatické bílkoviny
- metabolizací cytochromálními enzymy
- kompeticí na transportérech v ledvinách
1. Deriváty sulfonylmočoviny
(glipizid, glibenklamid)
▪ epizody hypoglykémie zvyšují chuť k
jídlu a vedou k nárůstu hmotnosti
▪ retence vody a edémy
▪ fotosenzitivita, alergie
▪ vzácně poškození buněk kostní
dřeně
Nežádoucí účinky:
Tableta se pouze po jídle.
MECHANISMUS ÚČINKU SULFONYLMOČOVINY
Blokáda ATP-senzitivních K+kanálů
→ depolarizace → vstup
Ca2+ → uvolnění inzulinu ze
zásobních granul
Vazba léčiva na
receptor pro SU*,
ještě více stimuluje
účinek ATP na
draslíkový kanál
*SU = sulfonylurea = sulfonylmočovina
3. Analoga GLP1- inkretinová mimetika (injekční aplikace – s.c.)
MÚ:
Napodobují endogenní látky – inkretiny (GLP1), které zesilují sekreci inzulínu
jako odpověď na zvýšenou glykémii.
Nevyvolávají hypoglykémii, protože při poklesu glykémie jejich sekrece
automaticky klesá
NÚ:
Až u 50 % pacientů je na počátku terapie GIT obtíže (nauzea, zvracení) obvykle
mizí během několika týdnů, někdy je to ale důvod k vysazení.
KI: pacienti se zánětlivými onemocněním střev a poruchou vyprazdňování žaludku
▪ INZULÍNOVÁ SEKRETAGOGA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
exenatid, liraglutid
4. Inhibitory DPP-4 - gliptiny
MÚ:
Inhibují enzymu dipeptidyl peptidázu (DPP-4) a tím brání degradaci endogenních
INKRETINŮ. Inkretiny zesilují sekreci inzulínu jako odpověď na zvýšenou glykémii.
(postprandiální).
Také zpomalují vyprazdňování žaludku, vyvolávají pocit sytosti  snižují tělesnou
hmotnost
Nevyvolávají hypoglykémii, nezvyšují hmotnost
NÚ:
Riziko vzniku akutní pankreatitidy
▪ INZULÍNOVÁ SEKRETAGOGA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
p.o. 1x denně (účinek trvá 24 hod)
Vhodné do kombinací
sitagliptin
▪ OSTATNÍ ANTIDIABETIKA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
5. Inhibitory SGLT2* – glifloziny (depagliflozin, empagliflozin)
MÚ:
Inhibují transportér SGLT2 (Sodium-glucose linked transporter). Podílí se na
kontransportu/symportu glukózy v proximálním tubulu ledvin. Je jím uskutečněno
až 90% tubulární resorbce glukózy.
Inhibice transportéru  nedochází ke zpětné resorpci glukózy = řízená glukosúrie
p.o. 1x denně
LEDVINY - REABSORPCE GLUKÓZY Z MOČI
SGLT =– sodium glucose linked transporter
Po dosažení tzv. GLUKÓZOVÉHO PRAHU (vysycení všech SGLT transportérů) zůstává GLU v moči
▪ OSTATNÍ ANTIDIABETIKA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
5. Inhibitory SGLT2* – glifloziny (depagliflozin, empagliflozin)
NÚ:
▪ Dehydratace a pocit žízně (i když ztráta tekutin je klinicky nevýznamná)
▪ Genitální infekty u obou pohlaví, infekce močových cest
▪ Hypoglykémie (hl. v kombinaci s deriváty SU nebo v kombinaci s inzulínem)
Kontraindikace:
▪ Renální insuficience (bez funkčních ledvin nebude léčivo účinné)
▪ Věk nad 75 let
▪ Užívání kličkových diuretik (zvýšení účinku léčiva, dehydratace..)
6. Inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza)
MÚ:
Kompetitivní inhibice střevních enzymů α-glukosidáz, které štěpí oligo- a
disacharidy na monosacharidy  zpomalení vstřebávání sacharidů z GIT
▪ OSTATNÍ ANTIDIABETIKA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
▪ snižují postprandiální vzestup glykémie
▪ nenarušují vstřebávání monosacharidů
Podáván 3x denně před jídlem
Při současné léčbě s jinými perorálními antidiabetiky a výskytu hypoglykémie
NELZE PODAT p.o. sacharózu - např. kostku cukru, protože štěpení na glukózu je
akarbózou zablokováno.
Nutné podat monosacharid (glukóza, fruktóza) nebo glukagon.
6. Inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza)
▪ OSTATNÍ ANTIDIABETIKA
ANTIDIABETIKA (dříve perorální antidiabetika PAD)
Podáván 3x denně před jídlem
Omezit sacharidy v potravě!
NÚ: zvýšená fermentace nerozštěpených sacharidů v tlustém střevě  střevní
dyskomfort  meteorismus, flatulence, bolesti břicha, průjmy, inkontinence
stolice…vzácně až paralytický ileus
Kontraindikace: těžké poruchy funkce ledvin a jater, velké kýly, stenózy,
ulcerace, chronická střevní onemocnění
„EDUKATIVNÍ LÉČIVO“- nepříjemné GIT- NÚ jsou důsledky nedodržení
bezsacharidové diety
45
Děkuji za pozornost!
46