Lívia Eiselleová
eiselle@med.muni.cz
Struktura, funkce a funkční anomálie
eukaryotické buňky
seminář
(actin)
Eukaryotická buňka
Co se stane, když některá z organel nebo buněčných komponent
nefunguje tak, jak má?
Buněčné jádro a nemoci:
• Chromozomální aberace
• Genové mutace
• Poruchy jaderného skeletu - LAMINOPATIE
více v genetice
Jádro
jaderná lamina (intermediární
filamenta cytoskeletu)
Jádro
jaderná lamina (intermediární
filamenta cytoskeletu)
DNA navinutá na histony
DNA (chromatin)
Jaderná matrix a
jaderný skelet
(laminy)
Jádro
Které buněčné procesy (nebo vlastnosti buňky)
mohou být narušeny u laminopatií?
Not Voted:32
(32,0%)
A. Buněčné dělení
B. Tvorba lipidů v drsném
endoplazmatickém retikulu
C. Tkáňově specifická exprese
genů
D. Sekrece látek zprostředkovaná
lyzozomy
E. Odolnost k mechanickému
poškození jádra
F. Příjem glukózy jadernými póry
Které buněčné procesy (nebo vlastnosti buňky)
mohou být narušeny u laminopatií?
Not Voted:32
(32,0%)
03:27
A. Buněčné dělení
B. Tvorba lipidů v drsném
endoplazmatickém retikulu
C. Tkáňově specifická exprese
genů
D. Sekrece látek zprostředkovaná
lyzozomy
E. Odolnost k mechanickému
poškození jádra
F. Příjem glukózy jadernými póry
vysoce komplexní struktura, udržuje stabilitu jádra, organizuje chromatin, má vliv
na expresi genů
Jaderná lamina
Jaderná lamina
K jakým chorobám mohou vést poruchy funkce
jaderné laminy? (např. díky mutacím v laminech)
Not Voted:38
(38,0%)
A. Alergie
B. Předčasné stárnutí
C. Svalová dystrofie (odumírání
nebo nedostatečnost
svalových buněk)
D. Odumírání nebo
nedostatečnost nervových
buněk (neuropatie a
leukodystrofie)
E. Diabetes mellitus II. typu
související s nedostatkem
tukových buněk
K jakým chorobám mohou vést poruchy funkce
jaderné laminy? (např. díky mutacím v laminech)
Not Voted:38
(38,0%)
01:34
A. Alergie
B. Předčasné stárnutí
C. Svalová dystrofie (odumírání
nebo nedostatečnost
svalových buněk)
D. Odumírání nebo
nedostatečnost nervových
buněk (neuropatie a
leukodystrofie)
E. Diabetes mellitus II. typu
související s nedostatkem
tukových buněk
- vyvolaná mutacemi v genech pro laminy nebo proteiny asociované s laminy (např.
emerin slouží k přichycení jaderné laminy k jaderné membráně)
→ ztráta připojení laminy na cytoskelet, deformace jádra, mechanické poškození
• Postupná svalová
slabost především v
oblasti nártů a
horních oblastí paží
• Kontraktury (zkrácení
svalů) v oblasti
loketních a kolenních
kloubů
• Později omezená
pohyblivost v oblasti
šíje, nepružná páteř
• Kardiomyopatie,
arytmie, fibrilace síní i
komor
postižené svalové skupiny
průřez zdravým
svalem (nahoře) a
svalem postiženého
jedince (dole)
Svalová dystrofie Emery-Dreifuss
- mutace v genu pro jeden z laminů
→ dysorganizace chromatinu a deregulace genové exprese vedoucí k poruše
diferenciace adipocytů
• častá akumulace tuku na
obličeji a krku nebo v játrech
• Symptomy výraznější u žen
• Hypertriglyceridemie a
hyperinsulinémie (snaha
„vyrobit tuk“ v důsledku
úbytku tukové tkáně),
postupně se vyvíjí inzulinrezistentní
diabetes (kolem 20.
roku)
• Úbytek tukové tkáně – v pubertě začíná mizet tuková
tkáň z oblasti končetin a trupu (spojené se zvětšením
svalové tkáně v těchto oblastech)
Lipodystrofický diabetes
- mutace v genech kódujících laminy
→ dysorganizace chromatinu ovlivňující genovou
expresi, ale také pozměněný tvar jádra a jeho
snížená schopnost zotavit se po mechanickém stresu
• První symptomy už v kojeneckém
věku – neprospívání,
sklerodermie (změny kožního
vaziva), zpomalený růst
• Plešatost, ztráta podkožního tuku
– zvýrazněné povrchové žíly,
hypoplazie obličeje, poruchy
kostry
• Předčasná ateroskleróza (ve věku
5 let)
• Očekávaná délka života okolo 13
let
(13 let)(3 roky)
zdravá
mutovaná
jaderná lamina
Syndrom Hutchinson-Gilford progerie – předčasné stárnutí
Které skupiny buněk jsou ovlivněny u jednotlivých laminopatií (a jak jsou ovlivněny) závisí
na tom, které proteiny jsou mutovány (a ve kterých tkáních jsou tyto proteiny
exprimovány), ale také jakým způsobem jsou tyto proteiny mutovány nebo např. jestli se v
dané tkáni vyskytuje jiný protein, který může zastoupit jejich funkci.
svalová dystrofie lipodystrofický diabetes periferální neuropatie progerie
Postižení tkání způsobené mutacemi laminů a asociovaných proteinů
Cytoplazmatické lešení,
ochrana buňky proti
mechanickému stresu
Vnitrobuněčný transport,
centrozomy, dělicí vřeténko,
řasinky a bičíky
Kortex pod membránou,
migrace a pohyb buněk,
svalový stah
Intermediární filamenta Mikrotubuly Aktinová mikrofilamenta
Cytoskelet
Které choroby mohou být způsobeny
poruchami funkce cytoskeletu?
Not Voted:33
(33,0%)
A. Neplodnost u žen
B. Neplodnost u mužů
C. Narušení integrity kůže
D. Opakované infekce dýchacích
cest
E. Anémie způsobená
narušením tvaru erytrocytů
Které choroby mohou být způsobeny
poruchami funkce cytoskeletu?
01:35
Not Voted:33
(33,0%)
A. Neplodnost u žen
B. Neplodnost u mužů
C. Narušení integrity kůže
D. Opakované infekce dýchacích
cest
E. Anémie způsobená
narušením tvaru erytrocytů
Cilie v plicích odstraňující bakterie a
prachové částice
Cilie ve vejcovodech posouvající vajíčko
Bičík spermie
Mikrotubuly
Poruchy membránového cytoskelet
– abnormality erytrocytů →
anémie
Eliptocytóza
Sférocytóza
Aktin a membránový cytoskelet
Membránový skelet udržující bikonkávní tvar erytrocytů
spektrin
Intermediární filamenta a integrita kůže
Stratum corneum
Stratum lucidum
Stratum granulosum
Stratum spinosum
Dermis
Epidermolysis bullosa simplex mutace
v genech pro keratin (K5, K14)
- tvorba puchýřů na spojnici dermis a
epidermis a oblasti ztráty kůže (eroze) v
důsledku sebemenšího mechanického tlaku na
kůži (např. tření nebo škrábání)
Další organely a buněčné komponenty
Klinický případ
• Desetiletý pacient J. K. s výrazně zvětšeným břichem,
časté bolesti břicha, časté krvácení z nosu, bolest kloubů
a dlouhých kostí bez předchozího úrazu, časté kožní
hematomy a modřiny
Klinické symptomy
 Zvětšená slezina a játra
 Snížený počet krevních destiček
Co způsobuje tuto nemoc?
Not Voted:40
(40,0%)
A. Bakteriální infekce buněk
kostní dřeně
B. Akumulace určité látky z
důvodu nefunkčnosti
enzymu, který tuto látku
rozkládá
C. Odumírání jaterních buněk
z důvodu nadměrné aktivity
imunitního systému
D. Porucha funkce žlučníku
vedoucí k nadměrné
hladině cukru v krvi
Co způsobuje tuto nemoc?
00:35
Not Voted:40
(40,0%)
A. Bakteriální infekce buněk
kostní dřeně
B. Akumulace určité látky z
důvodu nefunkčnosti
enzymu, který tuto látku
rozkládá
C. Odumírání jaterních buněk
z důvodu nadměrné aktivity
imunitního systému
D. Porucha funkce žlučníku
vedoucí k nadměrné
hladině cukru v krvi
Gaucherova choroba
- Nefunkční enzym metabolizující
glykosfingolipidy (cerebrosidy) – fosfolipidy v
membránách bílých a červených krvinek
- Cerebrosidy se hromadí v makrofágách, které
rozkládají krvinky
- Zvětšené makrofágy s nahromaděnými
cerebrosidy (Gaucher cells) se akumulují
hlavně ve slezině a játrech, ale také v plicích a
v kostní dřeni
- mohou způsobit infarkt kostí (nedostatečný
přívod krve a kyslíku do kostí)
- způsobují hyperaktivitu sleziny → nadměrná a
předčasná likvidace krvinek a krevních destiček
→ anémie, krvácivost
Gaucherovy buňky
Ve které organele (nebo části buňky) se nachází
nefunkční enzym?
Hydrolytické enzymy
Lyzozomálních „střádacích“ nemocí existuje celá řada.
Existuje i peroxizomální nemoc (Zellwegerův syndrom) – hromadění dlouhých
mastných kyselin
Gaucherova choroba - léčba
- intravenózní podávání rekombinantního
enzymu cerebrosidázy (enzyme
replacement therapy)
- nebo i „substrate reduction therapy“ –
léčivo snižuje tvorbu cerebrosidů
GlcCer – cerebrosid
GCase – cerebrosidáza
• esenciální organela v eukaryotických buňkách
• její funkce je konvertovat glukózu, aminokyseliny a
masné kyseliny na ATP v procesu oxidativní fosforylace
• mitochondrie obsahují vlastní DNA (mt DNA), které
kódují enzymy důležité pro produkci ATP
• dedí se z matky na dítě
• obsahuje 37 genů
• mutace v mtDNA můžou vést k fatálním dědičným
onemocněním
• zatím nemáme efektivní léčbu (děti tří rodičů)
Mitochondrie
Jaké symptomy můžou být způsobeny
dysfunkčními mitochondriemi?
Not Voted:28
(28,0%)
A. spomalený rast
B. ztráta svalové koordinace
C. vyčerpání energie a
nadprodukce ROS
D. onemocnění srdce, jater a
ledvin
E. gastrointestinální a
respiratorní onemocnění,
neurologické problémy
Jaké symptomy můžou být způsobeny
dysfunkčními mitochondriemi?
00:35
Not Voted:28
(28,0%)
A. spomalený rast
B. ztráta svalové koordinace
C. vyčerpání energie a
nadprodukce ROS
D. onemocnění srdce, jater a
ledvin
E. gastrointestinální a
respiratorní onemocnění,
neurologické problémy
Mitochondrialní onemocnění
skupina onemocnění zapříčiněných maternálne zděděnými dysfunkčními mitochodriemi
Symptomy:
• zpomalený rast, ztráta svalové koordinace, svalová slabost, problémy s viděním,
slyšením, učením
• onemocnění srdce, jater, obliček, gastrointestinálního traktu, dýchací a neurologické
problémy, autonomní dysfnkce a demence
Na buňkové úrovni:
- ztráta zásobování energií a nadprodukce ROS
• postihnuté jsou především orgány vyžadující množství energie: srdce, mozek, svaly a
plíce
• náročné diagnostikovat (každý jednotlivec může být postihnutý odlišně (jestli jsou
postihnuté tři a víc orgánu, můžeme podezřívat dysfunkci mitochondrií)
• mitochondriální onemocnění mají komplexnejší projevy u dospělých (stárnutím se
projevují změny v mtDNA, a naopak: proces stárnutí může být zpouštěn selháním
mitochondrií)
Leighův syndrom
• klinicky a geneticky heterogenní neurologické onemocnění, příznaky se objevují v
prvním roce života
• charakterizováno progresivní ztrátou mentálních i pohybových vlastností
(psychomotorická regrese), končí smrtí obvykle ve 2 – 3 letech z důvodu dýchacích
potíží
• malé množství postihnutých nevykazuje příznaky onemocnění až do dospělosti alebo
mají příznaky, které se zhoršují jen pomaly
• je způsobený mutacemi v mitochondriální DNA (mtDNA) nebo v mutacemi asi 30 genů v
jadrové DNA
• 20 – 25% případů Leighova syndromu jsou zapříčiněny mutacemi v mtDNA. Nejčastější
je v genu MT-ATP6, který kóduje protein řetězce oxydativní fosforylace (ATP syntasa),
který generuje ATP.
https://www.newscientist.com/article/2199441-first-3-parent-baby-born-in-clinical-trial-to-treat-infertility/
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2815%2900371-2
Můžeme léčit mitochondriální onemocnění?
• 2016, Mexiko
• matka chlapce má mutaci v genu pro Leighův syndrom, ¼ její mitochondrií má tuto
mutaci (ona sama je zdravá, ale Leighův syndrom byl příčinou smrti její dvou dětí,
překovanala opakované potray)
• technika se jmenuje nukleární transfer (jádro matky je přeneseno do vajíčka dárkyně, ze
kterého bylo jádro odstraněno)
• vajíčko dárkyne je pak fertilizováno spermií otce
• výsledné dítě má jádrovou DNA od své matky a otce, mitochondriální DNA pochází od
dárkyně
Terapie nahrazení mitochondrií: dítě tří rodičů
• 9. april 2019, UK
• léčba neplodnosti pomocí IVF