Buněčná signalizace
a princip diferenciace buněk
seminář
Kateřina Vopěnková
vopenkova@med.muni.cz
Buněčná signalizace
Které z následujících procesů nastávají
ve zdravých buňkách bez přijetí signálu?
01:35
Nehlasovalo:17
(17,0%)
A. Aktivní pohyb buňky
B. Změny cytoskeletu
C. Řízená smrt buňky
D. Transkripce většiny genů
a tvorba většiny proteinů
E. Sekrece proteinů ven z buňky
F. Replikace DNA
Které z následujících procesů nastávají
ve zdravých buňkách bez přijetí signálu?
01:35
Nehlasovalo:17
(17,0%)
A. Aktivní pohyb buňky
B. Změny cytoskeletu
C. Řízená smrt buňky
D. Transkripce většiny genů
a tvorba většiny proteinů
E. Sekrece proteinů ven z buňky
F. Replikace DNA
• zahájení transkripce většiny genů (a tedy i syntéza jimi kódovaných RNA a
proteinů) vyžaduje signalizaci vedoucí k aktivaci transkripčních faktorů,
které umožní nasednutí RNA-polymerázy na promotor genu (oblast DNA
těsně před začátkem genu) a započetí tvorby příslušné RNA podle DNA
daného genu
Signalizace je nezbytná
k zahájení téměř všech procesů v lidském těle
transkripční
faktor
DNA
RNA-polymeráza
vznikající mRNA
Signalizace je nezbytná k zahájení téměř všech procesů v lidském těle
• zahájení dělení buněk vyžaduje signalizaci růstových faktorů, která v konečném
důsledku také vede k aktivaci transkripčních faktorů – tyto transkripční faktory
pak umožní transkripci genů a tvorbu proteinů nezbytných pro regulaci
buněčného cyklu (cykliny), pro zvětšování buněk v G1- a G2-fázi buněčného cyklu
(strukturní proteiny), replikaci DNA v S-fázi (DNA-polymeráza a další enzymy), i
pro aktivaci a dokončení M-fáze
• aktivace cyklinu B, důležitého pro M-fázi,
pak kromě jiného stimuluje také
polymerizaci tubulinu (přestavbu
cytoskeletu) a tvorbu dělicího vřeténka
Více v přednáškách č. 7 a 8
– Regulace buněčného cyklu a Mitóza
• zahájení apoptózy (řízené smrti buňky) vyžaduje signalizaci zevnitř nebo
zvenku buňky (vnitřní a vnější dráha apoptózy) vedoucí k aktivaci enzymů,
které se podílejí na rozpadu buňky
Signalizace je nezbytná
k zahájení téměř všech procesů v lidském těle
příklady signalizace vnější dráhy apoptózy apoptotická buňka
Více v přednášce č. 12 – Apoptóza
• změny tvaru buněk (zprostředkované reorganizací cytoskeletu) a jejich aktivní
pohyb jsou také řízeny signály – při průchodu imunitních buněk z cév do tkání
do místa zánětu jsou to například signály ve formě cytokinů a chemokinů
• buňky také regulují, které látky a v jakém množství přijmou (pasivními i
aktivními iontovými kanály a dalšími transportními proteiny v membráně,
nebo endocytózou) a které látky budou syntetizovat a sekretovat exocytózou
Signalizace je nezbytná
k zahájení téměř všech procesů v lidském těle
průchod imunitních buněk z cév do tkání
sekrece neurotransmiterů na nervových synapsích
stimulovaná změnou akčního potenciálu (rozdílem
koncentrací iontů uvnitř a vně plazmatické membrány)
Na které další buňky v dané vzdálenosti působí
signál produkovaný konkrétní buňkou?
01:23
Nehlasovalo:8
(8,0%)
A. Růstový faktor může působit na blízké
buňky
B. Růstový faktor může působit na
vzdálené buňky
C. Růstový faktor může působit na tu
samou buňku, která signál vyslala
D. Hormony mohou působit na vzdálené
buňky
E. Hormony mohou působit na blízké
buňky
F. Stejný signál může působit na více
typů buněk
Na které další buňky v dané vzdálenosti působí
signál produkovaný konkrétní buňkou?
01:23
Nehlasovalo:8
(8,0%)
A. Růstový faktor může působit na blízké
buňky
B. Růstový faktor může působit na
vzdálené buňky
C. Růstový faktor může působit na tu
samou buňku, která signál vyslala
D. Hormony mohou působit na vzdálené
buňky
E. Hormony mohou působit na blízké
buňky
F. Stejný signál může působit na více
typů buněk
• pokud buňka dokáže sama stimulovat svou mitogenní signalizaci a dělení,
vede to k nadměrnému dělení této buňky, a při souhře více faktorů k tvorbě
nádoru
Autokrinní stimulace receptorů růstových faktorů
je nežádoucí
EGF-like
signal
autokrinní stimulace růstu nádoru
u karcinomu děložního čípku
zvyšování účinnosti autokrinní signalizace
s množením abnormálních buněk
schopných sekrece vlastního růstového faktoru
Proč některé typy buněk odpovídají na signální molekuly,
na které jiné typy buněk nereagují?
• protože mají pro tyto signální molekuly specifický receptor
www.phys.org
Proč některé typy buněk reagují na stejný signál jiným
způsobem?
• protože obsahují jiné přenašeče signálu, což vede k aktivaci jiných
transkripčních faktorů a jiné buněčné odpovědi
Onemocnění způsobená poruchami signalizace
Čím mohou být způsobeny poruchy signalizace?
01:31
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. Mutací v genech
B. Chronickým nadbytkem
některých živin
C. Bakteriemi
D. Viry
Čím mohou být způsobeny poruchy signalizace?
01:31
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. Mutací v genech
B. Chronickým nadbytkem
některých živin
C. Bakteriemi
D. Viry
Nadbytek látek trávených inzulinem naruší signální dráhu inzulinu
– vede k „rezistenci“ buněk na signály ve formě inzulinu
zdravý
člověk
obezita
nadbytek živin nadbytek živin
diabetes
II. typu
kosterní
sval
slinivka
↑ hladina inzulinu aktivace signální dráhy
PI3K/Akt/mTOR
↑ glykemický index
↑ signály hladu
Inzulinová „rezistence“
Nadměrná akumulace volných mastných kyselin a triglyceridů v krvi narušuje signální dráhu inzulinu
– blokuje aktivaci Akt2, čímž brání pohlcování glukózy buňkami a blokuje syntézu glykogenu
Nadbytek látek trávených inzulinem naruší signální dráhu inzulinu
– vede k „rezistenci“ buněk na signály ve formě inzulinu
Nadměrná akumulace volných mastných kyselin a triglyceridů v krvi narušuje signální dráhu inzulinu
– blokuje aktivaci Akt2, čímž brání pohlcování glukózy buňkami a blokuje syntézu glykogenu
zablokování signální
dráhy inzulinu
přebytkem
mastných kyselin
transportér
sloužící pro
pohlcování
glukózy z krve
se nedostane
do membrány
Některé viry interagují se signálními dráhami
podílejícími se na imunitní odpovědi
Interferony (patří mezi cytokiny, signální molekuly buněk imunitního systému)
– proteiny produkované lidským tělem jako odpověď na virovou infekci, které
indukují zánětlivou reakci a pomáhají tak zpomalit reprodukci viru
- některé typy virů, například viry hepatitidy A, B a C, nebo influenzavirus A,
tvoří proteiny a enzymy interagující na různých úrovních se signálními
dráhami a zabraňují produkci interferonů α a β
- protein 5A viru hepatitidy C interaguje se signální dráhou interferonu α a
blokuje tak antivirovou imunitní reakci
protein 5A (NS5A)
Virus
hepatitidy C
- interferon α se ale zároveň používá
jako terapie chronické hepatitidy C
– některé formy viru (s proteinem 5A)
jsou vůči této terapii rezistentní
- inaktivace důležitých regulátorů buněčného cyklu (nádorových supresorů)
virovými proteiny
Onkoviry (například lidský papilomavirus – HPV) zasahují do
regulace buněčného cyklu a stimulují dělení lidských buněk
Více v přednášce č. 16 – Onkogeny a onkogenní viry
Bakterie Vibrio cholerae narušují buněčnou signalizaci
a způsobují tak život ohrožující průjem (choleru)
Pokud není léčena, vede ke smrti pacienta i do 24 hodin
Mechanismus působení cholera toxinu A1
• modifikuje G-protein, který tak zůstává stále aktivní
- stále aktivuje další signální molekuly (enzym adenylát cyklázu) a v buňce se tak
mnohonásobně navyšuje hladina cyklického adenosin monofosfátu (cAMP)
- tím se nadměrně aktivuje cytoplazmatická proteinkináza A (PKA)
• nadměrnou fosforylací se tak nadměrně aktivuje jeden z iontových kanálů – CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
- za spotřeby ATP pumpuje ionty Cl- ze střevních buněk do dutiny střeva
- dochází také k transportu iontů Na+, K+ a HCO3−, a tím i vody z buněk do střev
PKA
buňka střevního epitelu
vnitřní prostor střeva
Mechanismus působení cholera toxinu A1
Odtok vody z buněk a mezibuněčných prostor do střev způsobuje:
• průjem
• těžkou dehydrataci – hypovolemický šok (snížení objemu krevní plazmy
- bez doplnění tělních tekutin může způsobit poruchy funkce orgánů)
• metabolickou acidózu – v krvi chybí ionty HCO3−, které tak nevychytávají volné H+
ionty a pH krve se snižuje – může vést až k hypoxii, křečím, kómatu a smrti
• střevní zánět – až druhotný efekt změny propustnosti střev
PKA
buňka střevního epitelu
vnitřní prostor střeva
Diferenciace buněk
Během procesu diferenciace dochází
u buněk ke změně:
01:13
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. tvaru
B. funkce
C. genetické informace
D. exprese genů
E. metabolické aktivity
Během procesu diferenciace dochází
u buněk ke změně:
01:13
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. tvaru
B. funkce
C. genetické informace
D. exprese genů
E. metabolické aktivity
Diferenciace obnáší „zapínání“ a „vypínání“
transkripce genů
www.buzzle.com
Různé typu buněk se liší tím,
které geny podléhají transkripci,
a tedy tím, které proteiny
(enzymy, receptory, iontové
přenašeče, proteinové hormony,
strukturní proteiny ...) daný
buněčný typ tvoří
Odlišné proteiny dávají buňkám
nejen odlišnou morfologii, ale
hlavně funkci
Pro diferenciaci buněk platí, že:
00:00
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. Diferenciace je obvykle vratná
B. Plně diferencované buňky se za
normálních okolností nedělí
C. Buňky s poruchou diferenciace jsou plně
funkční, jen se dále nemohou dělit
D. Poruchy diferenciace mohou vést
k vývojovým vadám
E. Poruchy diferenciace mohou vést
k nedostatku bílých krvinek a
k imunodeficienci
Pro diferenciaci buněk platí, že:
00:00
Nehlasovalo:9
(9,0%)
A. Diferenciace je obvykle vratná
B. Plně diferencované buňky se za
normálních okolností nedělí
C. Buňky s poruchou diferenciace jsou plně
funkční, jen se dále nemohou dělit
D. Poruchy diferenciace mohou vést
k vývojovým vadám
E. Poruchy diferenciace mohou vést
k nedostatku bílých krvinek a
k imunodeficienci
Klinický případ
Chlapec (7 měsíců) se narodil v termínu, jeho porodní váha
byla mírně podprůměrná a porodní délka 45 cm (průměrná
porodní délka při porodu v termínu je 50 cm). Při prohlídce v
1 a 2 měsících věku spadala jeho velikost mezi nejnižších 5 %
stejně starých novorozenců, zato obvod hlavy do nejvyšších
10 %. Jeho růstová retardace stále zvyšovala až do 7 měsíců.
Co nyní navrhujete vyšetřit?
Chlapec (7 měsíců) se narodil v termínu, jeho porodní váha
byla mírně podprůměrná a porodní délka 45 cm (průměrná
porodní délka při porodu v termínu je 50 cm). Při prohlídce v
1 a 2 měsících věku spadala jeho velikost mezi nejnižších 5 %
stejně starých novorozenců, zato obvod hlavy do nejvyšších
10 %. Jeho růstová retardace stále zvyšovala až do 7 měsíců.
Co nyní navrhujete vyšetřit?
• rentgenové vyšetření – snížená délka dlouhých
kostí (zejména pažní a stehenní kost) a
abnormální zakřivení páteře
• mutace v genu FGFR3 pro receptor
fibroblastového růstového faktoru 3
Achondroplazie
Signalizace růstového faktoru FGF3 a jeho receptoru FGFR3 (receptor spřažený s enzymem
– receptorovou tyrozin-kinázou) v chondrocytech (chrupavkových buňkách) v růstových
ploténkách kostí: signalizace FGF3 je přenášena mitogenní signální kaskádou MAP-kináz a
dalšími přenašeči, a v konečném důsledku inhibuje dělení chondrocytů a jejich diferenciaci
do zralých kostních buněk (a také produkci extracelulární matrix nezbytné pro formování a
růst kostí)
Mitogenní signální kaskáda
spuštěná růstovými faktory přes
tyrozin-kinázové receptory)
→ = stimulace
= inhibice
┬
Syntéza
matrix
Terminální
diferenciace
Mitóza
Jádro
Další dráhy
Achondroplazie
radiopaedia.org
- funkční receptor fibroblastového růstového faktoru 3 reguluje osifikaci
chrupavkové tkáně a tím limituje růst (zejména dlouhých) kostí
- aberantní forma receptoru je obvykle neustále aktivní (i bez přijetí signálu
ve formě růstového faktoru FGF3) → přílišná limitace růstu dlouhých kostí
a deregulace osifikace chrupavek (průměrná výška kolem 120-130 cm,
často také zakřivení páteře způsobující časté bolesti páteře nebo spinální
stenóza – zúžení páteřního kanálu – vedoucí k útlaku nervových kořenů a
někdy i k rozvoji myelopatie – onemocnění míchy páteřní)
Peter Dinklage
Buněčná signalizace
By Marvin Double