Základy genetiky
Principy dominance a recesivity
seminář
Kateřina Vopěnková
vopenkova@med.muni.cz
Je každý znak kódovaný jedním genem?
- málokterý znak nebo onemocnění u člověka je kódovaný jedním genem –
málokterý proces v lidském těle závisí jen na fungování jednoho proteinu
Znaky ovlivněné působením mnoha proteinů
• Mnoho enzymů podílejících se na fungování jedné metabolické dráhy
• Mnoho proteinů signálních drah (signálů, receptorů, přenašečů,
transkripčních faktorů i inhibitorů a dalších regulátorů) podílejících se na
vývoji anebo fungování jedné tkáně nebo orgánu
→ polygenní dědičnost (většina lidských znaků a onemocnění)
• Pokud je tato metabolická dráha, vývojový proces nebo fungování tkáně či
orgánu navíc ovlivněno faktory prostředí (což je také velmi časté)
→ multifaktoriální dědičnost
Více příští týden na semináři č. 11 – Molekulární podstata
geneticky podmíněných onemocnění
Principy dominance a recesivity
U kterých typů mutací musí být mutované obě alely
(není žádná zdravá alela), aby se projevily změnou
vlastností buňky nebo organismu?
00:16
Nehlasovalo:27
(27,0%)
A. U mutací, které způsobí neustálou aktivaci
receptorů signálu
B. U mutací, které vedou k permanentní aktivaci
signálových přenašečů
C. U mutací v genech pro faktory srážlivosti krve,
vedoucích k tvorbě nefunkčního proteinu
D. U mutací v genech pro trávicí enzymy,
vedoucích k tvorbě nefunkčního enzymu
E. U mutací, které vedou k tvorbě proteinu
poškozujícího buňku
F. U mutací v genech pro iontové kanály a další
membránové přenašeče, pokud těchto
přenašečů stačí pro zachování funkce poloviční
množství
G. U mutací nádorových supresorů
H. U recesivních mutací
U kterých typů mutací musí být mutované obě alely
(není žádná zdravá alela), aby se projevily změnou
vlastností buňky nebo organismu?
00:16
Nehlasovalo:27
(27,0%)
A. U mutací, které způsobí neustálou aktivaci
receptorů signálu
B. U mutací, které vedou k permanentní aktivaci
signálových přenašečů
C. U mutací v genech pro faktory srážlivosti krve,
vedoucích k tvorbě nefunkčního proteinu
D. U mutací v genech pro trávicí enzymy,
vedoucích k tvorbě nefunkčního enzymu
E. U mutací, které vedou k tvorbě proteinu
poškozujícího buňku
F. U mutací v genech pro iontové kanály a další
membránové přenašeče, pokud těchto
přenašečů stačí pro zachování funkce poloviční
množství
G. U mutací nádorových supresorů
H. U recesivních mutací
Onemocnění s recesivní dědičností
• mutované proteiny obvykle chybí nebo jsou nefunkční,
k zajištění funkce stačí 50% fungujícího proteinu
- často enzymy, transportních kanály nebo
somatické mutace nádorových supresorů
x
heterozygot
- veškerý metabolismus glukózy v organismu může
být zajištěn 50% dávkou příslušného enzymu
- reakce probíhá déle, dokud zbývá nemetabolizovaný substrát
(ale neprobíhá, pokud enzym úplně chybí)
x
heterozygot
nefunkční
transportér
funkční
transportér
- veškerý transport příslušných molekul v organismu
může být zajištěn 50% dávkou funkčního kanálu
- transport probíhá, dokud je koncentrační gradient
(ale neprobíhá, pokud funkční kanál úplně chybí)
nefunkční enzym
funkční enzym
Fenylketonurie
- metabolické onemocnění, způsobené mutací v genu pro jaterní enzym
fenylalanin hydroxylázu (PAH) – mutovaná alela kóduje nefunkční enzym
- neschopnost strávit fenylalanin (není metabolizován na tyrozin a hromadí se
v organismu) – křeče, trvalé poškození mozku
Co platí o člověku heterozygotním pro
mutaci v genu pro enzym fenylalanin hydroxylázu?
01:20
Nehlasovalo:28
(28,0%)
A. má fenylketonurii
B. má normální množství fenylalanin
hydroxylázy v těle
C. tráví fenylalanin pomaleji než zdraví
homozygoti
D. musí držet dietu s nízkým příjmem
fenylalaninu, aby u něj nedošlo k
poškození mozku
E. může mít nemocné dítě, pokud je
jeho partner/partnerka také
heterozygotní pro tuto mutaci
Co platí o člověku heterozygotním pro
mutaci v genu pro enzym fenylalanin hydroxylázu?
01:20
Nehlasovalo:28
(28,0%)
A. má fenylketonurii
B. má normální množství fenylalanin
hydroxylázy v těle
C. tráví fenylalanin pomaleji než zdraví
homozygoti
D. musí držet dietu s nízkým příjmem
fenylalaninu, aby u něj nedošlo k
poškození mozku
E. může mít nemocné dítě, pokud je
jeho partner/partnerka také
heterozygotní pro tuto mutaci
Fenylketonurie
• Heterozygoti mohou přenést mutovanou alelu do další generace
(50 % pravděpodobnost), ale sami onemocněním netrpí – 50 % funkčního
proteinu stačí pro zachování funkce
• Snížená hladina enzymu PAH lze ale změřit biochemickými testy
- obojí platí i pro další metabolická onemocnění s mutací v genu pro enzym
http://adultswithpku.org
https://www.pkuconnect.com.au
pacientka s fenylketonurií
Vliv genů na znaky u člověka
• vlivy jednotlivých proteinů v organismu nejsou izolované, mohou ovlivňovat
i několik procesů v těle – geny pro některé proteiny ovlivňují více znaků,
a naopak většina onemocnění je ovlivňována více geny (různý stupeň
projevů, různá náchylnost k infekčním onemocněním...)
pacientka s fenylketonurií
Fenylketonurie – neschopnost metabolizovat
fenylalanin na tyrozin (prekurzor syntézy
pigmentu melaninu) – pacienti s fenylketonurií
nemohou trávit fenylalanin a zároveň mohou
mít světlejší pigmentaci očí, kůže a vlasů, než
jejich zdraví sourozenci
→ pleiotropie – mutace v jednom
genu ovlivňuje více znaků
Barva očí
Je barva očí monogenně dědičná?
TYRP2
Sturm RA, Frudakis TN, Trends in Genetics, 2004
Pigmentace melaninem
Pigmentace očí, kůže a vlasů
- spolu těsně souvisí (vše závisí na tvorbě typu a množství melaninu)
- zároveň ale není daná jen jedním genem – na syntéze melaninu se podílejí
například proteiny kódované geny TYR, OCA2, MATP, TYRP1, MITF, MC1R...
TYR – enzym tyrozináza, nezbytný pro přeměnu tyrozinu na melanin
OCA2 – iontový přenašeč regulující pH v melanozomech
MATP – membránový přenašeč důležitý pro dokončení tvorby melaninu
TYRP1 – enzym stabilizující tyrozinázu
MITF – transkripční faktor regulující expresi genů důležitých pro syntézu melaninu
- není to tedy monogenní dědičnost
Vyberte všechna správná tvrzení: 00:33
Nehlasovalo:30
(30,0%)
A. U mutace v genu pro signální protein, která
způsobuje neustálou aktivitu tohoto proteinu, platí,
že heterozygot je zdravý (nemá klinické symptomy)
B. U mutace pro signální protein, která způsobuje
neustálou aktivitu tohoto proteinu, platí, že
homozygot s mutací v obou alelách genu má stejně
vážné postižení jako heterozygot pro tuto mutaci
C. U mutace způsobující tvorbu aberantního proteinu,
blokujícího funkci normální varianty stejného typu
proteinu, platí, že heterozygot je zdravý (nemá
klinické symptomy)
D. U mutace, která vede k tvorbě proteinu
poškozujícího buňky, platí, že heterozygot je zdravý
(nemá klinické symptomy)
E. U mutace, která vede k tvorbě proteinu
poškozujícího buňky, platí, že homozygot s mutací v
obou alelách genu má vážnější poškození příslušné
tkáně než heterozygot pro stejnou mutaci
Vyberte všechna správná tvrzení: 00:33
Nehlasovalo:30
(30,0%)
A. U mutace v genu pro signální protein, která
způsobuje neustálou aktivitu tohoto proteinu, platí,
že heterozygot je zdravý (nemá klinické symptomy)
B. U mutace pro signální protein, která způsobuje
neustálou aktivitu tohoto proteinu, platí, že
homozygot s mutací v obou alelách genu má stejně
vážné postižení jako heterozygot pro tuto mutaci
C. U mutace způsobující tvorbu aberantního proteinu,
blokujícího funkci normální varianty stejného typu
proteinu, platí, že heterozygot je zdravý (nemá
klinické symptomy)
D. U mutace, která vede k tvorbě proteinu
poškozujícího buňky, platí, že heterozygot je zdravý
(nemá klinické symptomy)
E. U mutace, která vede k tvorbě proteinu
poškozujícího buňky, platí, že homozygot s mutací v
obou alelách genu má vážnější poškození příslušné
tkáně než heterozygot pro stejnou mutaci
Onemocnění s dominantní dědičností
• mutované proteiny obvykle aktivují signalizaci bez jakéhokoliv podnětu;
zabraňují funkci standardního proteinu tím, že ho navážou; nebo změna
množství těchto proteinů v organismu vede ke změně fenotypu
- často receptory, signální molekuly, strukturní proteiny
alela 1 - nezměněná
alela 2 - mutovanáx
receptor nebo
přenašeč čekající
na signál
permanentně
aktivní receptor
nebo přenašeč
alela 1 - nezměněná
alela 2 - mutovanáx
funkční protein
nefunkční protein
50% množství není dostatečné
pro zachování potřebné funkce
alela 1 - nezměněná
alela 2 - mutovanáx
funkční protein
nefunkční protein
poškozující nebo
usmrcující buňku
alela 1 – nezměněná
alela 2 – mutovanáx
funkční protein
nefunkční protein
nefunkční protein
blokuje ten funkční
heterozygot
heterozygotheterozygot
heterozygot
Proč se některé vrozené dominantní mutace neprojeví
onemocněním hned po narození nebo v dětském věku?
Proč se některé vrozené dominantní mutace neprojeví
onemocněním hned po narození nebo v dětském věku?
• Může trvat i roky, než dojde k takovému narušení tkáně nebo orgánu, aby
se to projevilo i klinicky
health-innovations.org
zdravá
mozková tkáň
Huntingtonova
choroba
• Čím vyšší počet nadbytečných repetic v genu (a víc prodloužený protein), tím dřívější
poškození mozkové tkáně a časnější nástup Huntingtonovy choroby
• Pokud má pacient mutované obě alely, vzniká více aberantního proteinu
→ také časnější nástup choroby
• K expresi daného genu nemusí docházet už v prenatálním vývoji, ale až
později během života
Huntingtonova choroba
Huntingtonova choroba
- muce v genu pro protein huntingtin (zmnožení opakující se sekvence tří
nukleotidů CAG) → prodloužení proteinu
- prodloužený protein způsobuje ztrátu transkripce mnoha genů
specifických pro neurony, tvorbu proteinových shluků v neuronech, a také
je pomaleji degradován v proteazomu
- jeden z těchto mechanismů pravděpodobně způsobuje odumírání neuronů
centrální nervové soustavy → nekoordinované pohyby těla, ovlivnění
duševních schopností, obvykle se projeví až po 40. roce věku pacienta
https://www.youtube.com/watch?v=U4BSZ4FlGRg
https://www.youtube.com/watch?v=-s6h-JuYHEE
Klinický případ
Desetiletý pacient má problémy s dýcháním, trávením,
časté bolesti břicha a infekce dýchacích cest, a začínající
diabetické problémy. Co navrhujete vyšetřit?
Desetiletý pacient má problémy s dýcháním, trávením,
časté bolesti břicha a infekce dýchacích cest, a začínající
diabetické problémy. Co navrhujete vyšetřit?
• nefunkční iontový kanál transportující Cl- a regulující funkci kanálů pro Na+
- bez správného transportu iontů je narušená osmóza – narušení tvorby trávicích
šťáv, slizničních hlenů a potu – hustý hlen blokuje funkci mnoha tkání a orgánů
• test potu – obsah chloridu v potu
přes 60 mmol/L
• genová diagnostika – sekvenace
kódující sekvence genu CFTR
Co může pomoct pacientům s cystickou fibrózou? 00:00
Not Voted:28
(28,0%)
A. Dieta s nízkým příjmem chloru
B. Minimalizovat riziko infekcí udržováním se v dobré
fyzické kondici, zdravou výživou, užíváním
vitamínů a probiotik
C. Antibiotická léčba případných infekcích dýchacího
systému
D. Zabraňování houstnutí a usazování hlenů v
dýchacích cestách použitím inhalátorů
E. Zabraňování diabetických komplikací podáváním
pankreatických enzymů
F. Uvolňování hustého hlenu z dýchacích cest
pomocí dýchacích cviků, respirační fyzioterapie
anebo vibračních vest, aby se zabránilo selhání
plic
G. Cílená terapie nízkomolekulárními léčivy, která se
přímo vážou na nefunkční iontový kanál, vnořují
ho do plazmatické membrány a interagují s jeho
tvarem
Co může pomoct pacientům s cystickou fibrózou? 00:00
Not Voted:28
(28,0%)
A. Dieta s nízkým příjmem chloru
B. Minimalizovat riziko infekcí udržováním se v dobré
fyzické kondici, zdravou výživou, užíváním
vitamínů a probiotik
C. Antibiotická léčba případných infekcích dýchacího
systému
D. Zabraňování houstnutí a usazování hlenů v
dýchacích cestách použitím inhalátorů
E. Zabraňování diabetických komplikací podáváním
pankreatických enzymů
F. Uvolňování hustého hlenu z dýchacích cest
pomocí dýchacích cviků, respirační fyzioterapie
anebo vibračních vest, aby se zabránilo selhání
plic
G. Cílená terapie nízkomolekulárními léčivy, která se
přímo vážou na nefunkční iontový kanál, vnořují
ho do plazmatické membrány a interagují s jeho
tvarem
Cystická fibróza
• hustý hlen na povrchu vnitřních epitelií (dýchací cesty, střevo, reprodukční
orgány...) → dýchací problémy, trávicí problémy, bolesti břicha, neplodnost...
• zahlenění slinivky, u některých pacientů i záněty → diabetické problémy
• neschopnost odstraňovat bakterie a prachové částice z dýchacích cest
→ potíže s dýcháním, časté infekce dýchacího systému
• nejčastější fatální komplikací je selhání plic
pacient s inhalátorem a vibrační vestou uvolňující hlen pacient po transplantaci plic
Cystická fibróza – péče a léčba
Prodloužení a zkvalitnění života pacienta:
• péče o průchodnost dýchacích cest (inhalátor zajišťující rozšíření průdušek a
ředění hlenů – enzymy DNázy)
• dýchací cvičení (respirační fyzioterapie už od kojeneckého věku, dechové cviky,
inhalační techniky), kondiční cvičení (chůze, turistika, kolo, plavání...)
• výživa – o 50 % vyšší energetický příjem než zdravý člověk, hodně kvalitních
tuků, vitamíny, dostatečný příjem tekutin, probiotika
• medikace zabraňující komplikacím (antibiotika, protizánětlivé léky, pankreatické
enzymy), od 2012 cílená léčba přímo reagující s defektním iontovým kanálem
– lumacaftor a ivacaftor – jen pro některé pacienty s konkrétními mutacemi)
Pacienti v 50. letech umírali v předškolním věku; medián délky života dnešních
pacientů je 40 let (= 50 % pacientů umírá dříve a 50 % později); děti narozené po
roce 2000 s časně zahájenou péčí mají odhad délky života ještě vyšší
https://www.cff.orghttp://www.cystickafibroza.cz/
• Třída I: Není vytvořený funkční protein (například mutace G542X, W1282X, R553X)
• Třída II: Protein je vytvořený, ale špatně poskládaný do 3D struktury a nedokáže
se integrovat do plazmatické membrány (například mutace F508del, N1303K, I507del)
• Třída III: Protein je vytvořený a integrovaný do membrány, ale nefunguje
správně (například mutace G551D, S549N, V520F)
• Třída IV: Protein je vytvořený a integrovaný do membrány, ale otevírání
iontového kanálu nefunguje správně (například mutace R117H, D1152H, R347P)
• Třída V: Protein je vytvořený a integrovaný do membrány, funguje otevírání
kanálu, ale není tvořen v dostatečném počtu pro normální fungování tkáně
(například mutace 3849+10kbC->T, 2789+5G->A, A455E)
Mutace nejčastější v České republice:
F508del (70,7 %) – protein není v membráně
CFTRdele2,3(21kb) (6,4%) – netvoří se protein (chybí 2 exony nebo celá mRNA)
G551D (3,7 %) – protein je v membráně, ale nefunkční
N1303K (2,8 %) – protein není v membráně
„Compound heterozygot“ – 2 odlišné mutace
vedoucí ke vzniku onemocnění
Typy mutací v genu CFTR způsobující cystickou fibrózu
https://uchealth.com/pulmonary-insights/miracle-drugs-for-cystic-fibrosis/
Různé typy mutací v genu CFTR
vyžadují odlišný přístup k cílené léčbě