- seminář
Kateřina Cetkovská
Molekulární podstata geneticky
podmíněných onemocnění
• Genetická
• Dědičná
• Vrozená
nemoc
- Jsou všechny dědičné nemoci genetické?
- Jsou všechny vrozené nemoci genetické?
- Jsou všechny vrozené nemoci dědičné?
- Jsou všechny genetické nemoci dědičné?
Geny a onemocnění
• Genetická
• Dědičná
• Vrozená
nemoc
- Jsou všechny dědičné nemoci genetické?
- Jsou všechny vrozené nemoci genetické?
- Jsou všechny vrozené nemoci dědičné?
- Jsou všechny genetické nemoci dědičné?
Geny a onemocnění
• „Genetická“ nemoc (geneticky podmíněná)
- způsobená mutací (změnou) v DNA
- Podle toho, kde a kdy mutace vznikla, může a nemusí být
genetická nemoc dědičná (somatické vs. gametické mutace)
• Dědičná nemoc
- jedinec ji může zdědit od rodičů a taky ji předat dál svým
potomkům
- je vždy dána mutací v DNA – je tedy vždy genetická
• Vrozená nemoc
- jedinec se s ní už narodí
- může být genetická (např. způsobená mutací v genomu
embrya v důsledku působení různých mutagenů během
těhotenství), ale nemusí (např. způsobená různými látkami,
které narušují signální dráhy důležité během vývoje embrya)
- Thalidomidové děti Thalidomid
byl lék hojně
předepisovaný na přelomu
50. a 60. let ke zmírnění
těhotenských nevolností
- Vedlejším efektem bylo
narušení vývoje končetin
plodu (vrozená vada)
Genetická vs. Vrozená nemoc
- Thalidomid blokuje angiogenezi (tvorbu nových cév) a narušuje
signální dráhy proteinů Shh (Sonic hedgehog) a FGF (fibroblast
growth factor) - důležité při vývoji končetin
není to tedy mutagen – neovlivňuje DNA, ale interaguje s
proteiny různých signálních drah důležitých při vývoji
- Thalidomid se ukázal jako účinný při léčbě některých nádorových
onemocnění (např. mnohočetný myelom) nebo lepry
Genetická vs. Dědičná nemoc
- Genetická (geneticky podmíněná) nemoc nemusí být dědičná
…ale většina dědičná je – proč?
- Protože pokud mutace vznikne až za života jedince náhodně v
jedné buňce, obvykle to neovlivní zbytek organismu (tzn. nemoc
se neprojeví)
Záleží, v jaké fázi vývoje mutace vznikla
Záleží, jaký gen tato mutace zasáhla
• SOMATICKÉ MUTACE - Mutace vzniklé nově během života (nebo ještě před
narozením) jedince (chyby v replikaci, kontakt s chemickými mutageny, záření, …)
– nejsou dědičné
Heterochromie
Ztráta vlasů v
důsledku radiace
• GAMETICKÉ MUTACE - Mutace zděděné od rodičů (přítomné už v gametě)
např. albinismus, achondroplazie,… - jsou dědičné
Genetická vs. Dědičná nemoc
- Rakovina je genetická nemoc - vzniká obvykle v průběhu života
nahromaděním několika mutací v jedné buňce těla (somatické
mutace) – a tedy nemusí být dědičná
- V genotypu už ale můžeme mít nějakou mutaci související se
vznikem rakoviny - máme pak vyšší pravděpodobnost, že během
života rakovinu dostaneme (a tuto mutaci pak můžeme předat
svým potomkům) – predispozice k rakovině, hereditární
rakovinné syndromy
Co může být příčinou symptomů
geneticky podmíněných onemocnění?
A. Zvýšené množství určitého
proteinu/proteinů
B. Snížené množství určitého
proteinu/proteinů
C. Ztráta funkce určitého
proteinu/proteinů
Co může být příčinou symptomů
geneticky podmíněných onemocnění?
Not Voted:16
(16,0%)
00:32
A. Zvýšené množství určitého
proteinu/proteinů
B. Snížené množství určitého
proteinu/proteinů
C. Ztráta funkce určitého
proteinu/proteinů
➢ Downův syndrom - nadbytek několika stovek typů proteinů v důsledku trizomie
➢ Rakovina - zvýšené množství proteinů stimulujících mitogenní signalizaci (např.
růstových faktorů nebo jejich receptorů, transkripčních faktorů,… - onkogeny
➢ Turnerův syndrom - snížené
množství několika stovek typů proteinů
v důsledku monozomie
➢ Cri du chat (syndrom kočičího
křiku) – snížené množství několika
stovek typů proteinů v důsledku
rozsáhlé delece
➢ Cystická fibróza - ztráta funkce iontového kanálu CFTR
➢ Fenylketonurie - ztráta funkce enzymu fenylalanin hydroxylázy
➢ Rakovina - ztráta funkce proteinů zabraňujících buněčnému dělení, proteinů aktivujících
buněčnou smrt, proteinů aktivujících opravy DNA,… - nádorové supresory
A. Zvýšené množství určitého
proteinu/proteinů
B. Snížené množství určitého
proteinu/proteinů
C. Ztráta funkce určitého
proteinu/proteinů
Co platí o geneticky podmíněných
onemocněních?
A. Většina geneticky podmíněných nemocí
je monogenní a průběh těchto nemocí
je tedy daný pouze mutací jednoho
genu
B. Průběh a závažnost genetických
onemocnění obvykle nejsou ovlivněny
prostředím a životním stylem
C. Genetická onemocnění se dědí podle
Mendelových zákonů (úplná dominance
a recesivita)
D. Všechna dědičná onemocnění se
vyskytují se stejnou pravděpodobností
u žen i u mužů
Co platí o geneticky podmíněných
onemocněních?
00:00
Not Voted:55
(55,0%)
A. Většina geneticky podmíněných nemocí
je monogenní a průběh těchto nemocí
je tedy daný pouze mutací jednoho
genu
B. Průběh a závažnost genetických
onemocnění obvykle nejsou ovlivněny
prostředím a životním stylem
C. Genetická onemocnění se dědí podle
Mendelových zákonů (úplná dominance
a recesivita)
D. Všechna dědičná onemocnění se
vyskytují se stejnou pravděpodobností
u žen i u mužů
Mendelovy poznatky o dědičnosti:
‐ Děděné znaky jsou dány jedním
genem a jsou buď recesivní, nebo
dominantní
➢ Monogenní nemoci (způsobené mutací jednoho genu - „gen velkého
účinku“) se dědí podle Mendelova principu dědičnosti (jako např. cystická
fibróza nebo achondroplazie) - ale AA = Aa pro dominantní nemoci neplatí
➢ Jenže téměř žádný znak (nebo onemocnění) není striktně monogenní –
vždy hraje roli genetické pozadí, tedy mnoho dalších genů. To platí hlavně
pro průběh nemocí.
(Zjednodušeně by se dalo říct, že v podstatě všechny patologie u člověka jsou
vlastně „genetické“ – průběh jakékoli patologie i např. infekční nemoci záleží na
genetickém pozadí jedince)
Geny a onemocnění
…toto platí pouze u malého množství
děděných znaků (a nemocí)
Komplexnost genetických nemocí
‐ Mutace v genu CFTR téměř vždy vedou k cystické fibróze. Ovšem vlivem dalších genetických
faktorů nemůžeme pouze na základě typu mutace v CFTR genu předpovědět fenotypový projev
nemoci a závažnost symptomů
‐ Takže i když je cystická fibróza považována za klasické onemocnění s Mendelovskou recesivní
dědičností, fenotyp každého pacienta je ovlivněn různými alelami mnoha jiných genů
Mendel a jak to bylo dál:
- vývoj náhledu na dědičnost lidských genetických onemocnění
© 2002 Nature Publishing Group Badano, J. L. et al. . Nature Review Genetics 3, 780
- Co znamená multifaktoriální dědičnost?
➢ Různé varianty mnoha genů…
➢ Prostředí a životní styl…
mají vliv na konkrétní
fenotypový projev
onemocnění
• Další geny ovlivňující fenotypový projev daného znaku
(nemoci) = Genetické pozadí
• Genetické pozadí ovlivňuje nejen průběh onemocnění, ale i
odpověď na léčbu
Jedna z nejčastějších dědičných malformací končetin je polydaktylie (přítomnost více prstů na
rukou/nohou). Typ dědičnosti se jeví jako autozomálně dominantní – mutace v genu Gli3
Stejná mutace, ale různé projevy?
Control
Hoxa +/+
Gli3 +/+
Hoxa +/+
Gli3 +/Hoxa
+/Gli3
+/Hoxa
-/Gli3
-/-
Mutace v genu Gli3 u
většiny pacientů
To vysvětluje, proč
pacienti s polydaktylií
mají různé fenotypy
(nemoc se projevuje
různě)
→ Variabilní expresivita
- Různé fenotypy pacientů s mutací související s polydaktylií:
…ale mnoho dalších
genů hraje roli
‐ U různých pacientů můžeme pozorovat celou škálu symptomů
v důsledku působení dalších proteinů, které celý proces ovlivňují
‐ Například na vývoji prstů se podílí více různých signálních drah a
v nich zapojených proteinů, a pacienti s různou expresivitou této
nemoci mají různé alely těchto genů
Variabilní expresivita
- Tento člověk má mutaci v
genu Gli3, ale polydaktylie
se u něho neprojevila
Příklad rodokmene rodiny, kde se vyskytuje polydaktylie:
• Tato žena nese mutovanou alelu, ale
nemoc se u ní neprojevila (má
normální počet prstů)
• Její děti zdědily mutovanou alelu a
nemoc se u nich ve fenotypu projevilaNeúplná penetrance
‐ Mám mutaci, ale můžu a nemusím mít nemoc
‐ I v přítomnosti mutované alely jsou projevy nemoci úplně
potlačeny jinými alelami dalších genů, které celý proces ovlivňují
Projevy nemocí s variabilní expresivitou a neúplnou penetrancí
mohou být tedy od různě závažných až po žádné
Které nemoci typicky vykazují variabilní
expresivitu a neúplnou penetranci?
A. Srpkovitá anémie
B. Diabetes I. typu
C. Rozštěp patra
D. Achondroplazie
E. Hereditární nádorová
onemocnění (dědičná forma
rakoviny a rakovinných syndromů
v určité rodině)
Které nemoci typicky vykazují variabilní
expresivitu a neúplnou penetranci?
Not Voted:20
(20,0%)
00:00
A. Srpkovitá anémie
B. Diabetes I. typu
C. Rozštěp patra
D. Achondroplazie
E. Hereditární nádorová
onemocnění (dědičná forma
rakoviny a rakovinných syndromů
v určité rodině)
Hereditární nádorová onemocnění
- můžu zdědit mutaci, která mě predisponuje k určitému typu
nádoru (například mutace v genu BRCA1, BRCA2 nebo p53)
- ale na to aby se nádor skutečně vyvinul, ještě potřebuju další
mutace v genech, které řídí buněčné dělení a buněčnou smrt
můžu a nemusím dané nádorové onemocnění vyvinout
= NEÚPLNÁ PENETRANCE
pokud se nádorové onemocnění vyvine, může se projevovat u
různých jedinců s různou intenzitou, v různém věku nebo
jiným typem nádoru (například u mutací genu BRCA nádory
prsu nebo vaječníků)
= VARIABILNÍ EXPRESIVITA
Klinický případ 1
- Žena, 50 let, hospitalizována s nezastavitelným krvácením po povrchovém říznutí
kuchyňským nožem
- V anamnéze žádné předchozí krvácivé epizody
➢ Existuje několik různých jendonukleotidových polymorfismů
(single nucleotide polymorphisms, SNP) v těchto genech u různých pacientů
Klinický případ 1
- Žena, 50 let, hospitalizována s nezastavitelným krvácením po povrchovém říznutí
kuchyňským nožem
- V anamnéze žádné předchozí krvácivé epizody
- Před měsícem začala užívat standardní dávku warfarinu
(lék předepisovaný pro dlouhodobou antikoagulační terapii jako prevence
tromboembolie při různých onemocněních)
- Genetické pozadí může velmi silně ovlivnit odpověď na léčbu warfarinem –
minimánlně dva různé geny ovlivňují metabolismus warfarinu (CYP2C9 a VKOR)
‐ Konkrétní alelická varianta genů CYP2C9 a VKOR u této ženy přispěla k
nadměrné citlivosti na léčbu warfarinem – nadměrné zředění krve
Individuální odpověď na léčbu je velmi variabilní – předepsané dávky
mohou kolísat v rozmezí 1–40 mg a více na den
➢Farmakogenetika
- Dvě sestry (věk 3 měsíce a 4 roky)
- Mladší dívka narozena s
unilaterálním kompletním
rozštěpem rtu a patra, byla u ní
zjištěna mutace v genu PVLR1,
související s rozštěpem patra
Klinický případ 2
- Stejná mutace byla potvrzena i u starší sestry
- Dvě sestry (věk 3 měsíce a 4 roky)
- Mladší dívka narozena s
unilaterálním kompletním
rozštěpem rtu a patra, byla u ní
zjištěna mutace v genu PVLR1,
související s rozštěpem patra
- Z anamnézy vyplynulo, že matka při druhém těhotenství měla velmi
nevyváženou stravu chudou na kyselinu listovou a konzumovala ve větší
míře alkohol
- Mladší dívka má navíc mutaci v genu MSX-1
Klinický případ 2
- Stejná mutace byla potvrzena i u starší sestry
Klinický případ 2
Multifaktoriální etilogie, genetické
faktory a faktory prostředí
• Rizikové faktory prostředí zahrnují:
stravu matky a přísun vitamínů,
konzumaci alkoholu, kouření,
užívání ulkidňujících léků
Rozštěp rtu a patra
• Mnoho genů v souvislosti s rozštěpy je zkoumáno, nejméně 7 již bylo
jednoznačně spojeno s rozštěpem rtu a patra