Ústav klinické imunologie a alergologie Cytotoxická přecitlivělost podmíněná protilátkymi (II. typ). Přecitlivělost na imunokomplexy (III. typ). Buněčná (pozdní) přecitlivělost (IV. typ). Patofyziologie, klinické manifestace, diagnostika. Praktikum 8 Imunopatologické reakce rozpoznání antigenu protilátkami, B lymfocyty nebo efektorovými T lymfocyty může být doprovázeno vedlejším poškozením tkání reakce vedoucí k vedlejšímu poškození tání se označují jako „REAKCE HYPERSENZITIVITY “ většina hypersenzitivních reakcí se ale neomezuje jen na jeden typ, ale jednotlivé mechanismy se mezi sebou vzájemně prolínají nebo mohou prolínat Robin Coombs a Philip Gell Robin Coombs (1921–2006), který se podílel na renesanci britské imunologie po 2. světové válce – podílel se na vytvoření antiglobulinového testu, který nese jeho jméno (Coombsův test) – to vedlo k revoluci v diagnostice hemolytických onemocnění a testování kompatibility krve při podávání krevních transfúzí – hemaglutinační reakce se staly široce používané v diagnostice širokého spektra infekčních onemocnění Philip Gell (1914 – 2001) společně s Philipem Gellem navrhli klasifikaci alergických reakcí, která byla poprvé publikována v knize s názvem „Clinical Aspects of Immunology“, která byla prvně editována v roce 1963 a stala se základní učebnicí klinické imunologie II. typ přecitlivělosti cytotoxická závislá na protilátkách IgG1 … IgG3 … IgM aktivace komplementu fagocytóza reakce typu ADCC (Antibody Dependent Cells Cytotoxicity) cytotoxická závislá na protilátkách II. typ přecitlivělosti cytotoxická závislá na protilátkách charakterizován interakcemi mezi antigenem a protilátkou vedoucími k lokální produkci C5a složky komplementu a náboru polymorfonukleárních leukocytů do místa zánětu, což vede následně ke tkáňovému poškození v důsledku uvolnění neutrofilních hydrolytických enzymů po jejich autolýze iniciována protilátkou reagující s antigenní determinantou buněčné membrány důsledky této reakce závisí na tom, zda byl do ní zapojen komplement nebo akcesorní molekuly a zda byl ovlivněn metabolismus buňky hlavní mechanismy patogenetického působení štěpnými faktory komplementu a Fc-receptory zprostředkovaný nábor leukocytů do místa zánětu a jejich aktivace (neutrofily, makrofágy) opsonizace a fagocytóza buněk abnormality v buněčných funkcích (např. porušená signalizace přes receptory) II. typ přecitlivělosti cytotoxická závislá na protilátkách Příklady onemocnění, u nichž se uplatňují buněčně nebo tkáňově specifické protilátky III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce • Jsou způsobena ukládáním imunokomplexů mimo místa jejich normálního metabolismu • Dochází k ní, pokud se antigen a protilátka nachází v krevním oběhu a dojde ke vzniku imunokomplexů, které se ukládají do glomerulárních nebo pulmonálních bazálních membrán • Aktivací komplementového systému a fagocytujících buněk vyvolávají imunokomplexy lokální zánětlivou reakci • po aktivaci komplementu dochází k chemotaxi polymorfonukleárních leukocytů pomocí jejich složek (C3a a C5a) a jejich aktivaci a tím k poškození tkání • Tento typ reakce byl evolučně využíván k odstraňování virových partikulí cirkulujících v krevním oběhu • Přechodná imunokomplexová reakce je fyziologický mechanismus k odstraňování a projevy přechodného imunokomplexového poškození provázejí většinu akutních infekcí (bolesti kloubů, svalů a podobně) III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce • lokalizace imunokomplexů závisí na jejich velikosti, náboji, povaze antigenu a místní koncentrace komplementu • pokud se jich ve tkáních hromadí ve velkém množství, mohou aktivovat komplement a další buňky a způsobit rozsáhlé tkáňové poškození • typickým příkladem je Arthusova reakce nebo sérová nemoc, systémový lupus erythematodes (SLE), glomerulonefritida nebo extrinzní alergická alveolitida III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce je porušen fyziologický transport a odstraňování imunokomplexů  důsledkem je lokální zánět typ reakce charakteru Arthusovy reakce vzniká při nadbytku protilátek například u extrinzních alveolitid typ reakce charakteru sérové nemoci vzniká při nadbytku antigenu například u některých autoimunitních chorob nebo SLE III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce Arthusova reakce antigen je injikován do kůže zvířete, které bylo předem senzitizováno, a má proto preformované protilátky reakce antigenu s protilátkami vede k vytvoření velkého množství imunokomplexů  aktivace komplementu  atrakce neutrofilů  lokální zánět po 6–24 hodinách po aplikaci antigenu u malého množství příjemců vakcíny, kteří byli už předtím očkováni nebo mají už vytvořené protilátky proti očkovanému činiteli, představuje klinicky relevantní ekvivalent Arthusovy reakce bolestivý otok, který se objevuje v místě infekce III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce Sérová nemoc do 10 dnů po iniciální expozici antigenu se objevuje urtika, artralgie a glomerulonefritida v době vytvoření maximálního počtu IgG protilátek během odpovědi na antigenní stimulaci, které kolují v krevním oběhu a vážou se na zbývajícími antigeny a vytvářejí cirkulující rozpustné imunokomplexy po vytvoření imunokomplexů koncentrace antigenu výrazně klesá proces pokračuje tak dlouho, dokud v těle přetrvává antigen, poté spontánně vymizí III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce Extrinsní alveolitidy Jsou způsobeny tvorbou špatně rozpustných imunokomplexů v plicní tkáni u nemocných s vysokým titrem specifických protilátek třídy IgG. Asi 6 - 8 hodin po expozici antigenem se objevuje kašel, dušnost, případně subfebrilie, lymfadenopatie. Opakovaná expozice může vést k rozvoji plicní fibrózy. U nás jsou nejčastější příčinou antigeny ptáků (holubi, andulky), termofilní aktinomycety (farmářské plíce III. typ přecitlivělosti imunokomplexové reakce IV. typ přecitlivělosti opožděný typ (buněčná přecitlivělost) IV. typ přecitlivělosti opožděný typ (buněčná přecitlivělost) DTH (delayed type hypersensitivity) CD4 + T lymfocyty reagují na tkáňové antigeny produkcí cytokinů, které stimulují zánět a aktivují fagocyty, výsledkem je poškození tkání Poškození tkání produkty aktivovaných makrofágů (lysozomální enzymy, reaktivní formy kyslíku, oxid dusnatý, prozánětlivé cytokiny) Výsledkem chronické DTH je často fibrotické změny (výsledek sekrece cytokinů a růstových faktorů) IV. typ přecitlivělosti opožděný typ (buněčná přecitlivělost) CTL (T cell mediated cytolysis) CD8 + T lymfocyty přímo zabíjejí buňky tkání Fyziologická funkce je eliminace intracelulárních mikrobů, zejména virů likvidací buňky CTL nerozliší jestli je virus neškodný nebo škodlivý Podílí se na poškození tkání u DM1 (primární mechanismus poškození je DTH) IV. typ přecitlivělosti opožděný typ (buněčná přecitlivělost) „V. typ přecitlivělosti“ možná existuje i další typ přecitlivělosti, který neuváděl Coombs a Gell ve svém přehledu, a která souvisí s obranyschopností vůči určité skupině infekčních agens spouštěno vrozenou imunitou (cizí těleso) cytokiny Th1 typu imunitní odpovědi (infekce M. tuberculosis) cytokiny Th2 typu imunitní odpovědi (infekce vajíčky Schistosomy) klinické konsekvence (sarkoidóza) tvorba granulomů, které izolují a obalí antigen