Seminář Imunologie
3.ročník všeobecného lékařství - LF MU
 Autoantigen – antigen tělu vlastní
 Autoprotilátky – protilátky namířené proti
autoantigenům
 Autoimunitní reakce – reakce imunitního
systému proti autoantigenům
 Autoimunitní onemocnění – autoimunitní
reakce vedoucí k poškození tkání či orgánů
 Autotolerance – mechanismy udržující
imunitní reakci vůči vlastním tkáním ve
fyziologických mezích
 Imunitní reakce namířená pro antigenům
vlastního těla (autoantigenům)
 Částečně fyziologický děj, který je na různých
úrovních regulován, v případě poškození
tkání je však podkladem autoimunitního
onemocnění
 Autoimunitní reakce vedoucí k poškození
tkání a orgánů
 Celková prevalence v populaci asi 5%
 Postihují často lidi v reprodukčním věku,
častěji ženy, vedou k velké socio-ekonomické
zátěži
 Systémové vs. orgánové
 K rozvoji autoimunitních chorob nutné
prolomení autotolerance
 Humorální autoimunitní reakce – tvorba
autoprotilátek (převážně třídy IgG, v menší
míře rovněž IgM, IgA) ⇨ II. nebo III. typ
imunopatologické reakce
 Buněčné autoimunitní reakce – tvorba
autoreaktivních Tc a Th1 lymfocytů ⇨
indukce zánětlivé odpovědi (IV.typ
imunopatologické reakce)
 Tvorba autoprotilátek vede k:
◦ Opsonizaci
◦ Aktivaci komplementového systému
◦ Fenoménu ADCC
◦ Tvorbě imunokomplexů (autoantigen –
autoprotilátka)
◦ Blokaci/stimulaci receptorů
 Tvorba autoreaktivních lymfocytů:
◦ Indukce zánětu
◦ Aktivace makrofágů
◦ Tvorba prozánětlivých cytikonů (chemotaxe,
opsonizace, atd.)
 Na rozdíl od autoprotilátek jsou autoreaktivní
lymfocyty obtížně diagnostikovatelné
 Mechanismy udržující imunitní reakci vůči
vlastním tkáním (autoimunitní reakci) ve
fyziologických mezích
 Destrukce nebo inaktivace lymfocytů
s BCR nebo TCR, které poznávají a váží
epitopy vlastních antigenů
 Prolomení autotolerance vede k rozvoji
autoimunitního onemocnění
 Centrální vs. periferní tolerance
 Pro T-lymfocyty probíhá v brzlíku (thymu)
negativní selekce, pozitivní selekce
 Pro B-lymfocyty probíhá v kostní dřeni
negativní selekce
 Zásadní role proteinu AIRE (AutoImunitní
REgulátor) – mutace příslušného genu vede k
rozvoji syndromu APECED (autoimunitní
polyendokrinopatie, kandidiáza, ektodermální
dysplazie) – rovněž znám jako APS I.typu
 Další linie kontroly - pro periferní T-lymfocyty a B-
lymfocyty
 Anergie - nepřítomnost kostimulačních signálů –
autoreaktivní T-lymfocyt přejde do anergie
 Suprese - reaktivita lymfocytů je utlumena regulačními
T lymfocyty (T-reg)
- popsány jsou rovněž regulační B-lymfocyty (B-reg), které vedou k
supresi zánětlivé odpovědi
 Ignorance - exprese autoantigenů v podprahovém
množství ⇨ nevyvolá aktivaci T-lymfocytů
 Klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů
Lymfocyty T i B primárně neodlišují vlastní a cizí
 
Thymus Kostní dřeň
Lymfocyty namířené proti vlastním antigenům jsou odstraněny při
„negativní selekci“ apoptózou

Centrální tolerance
Lymfocyty namířené proti vlastním antigenům proniknuvší do
periferie jsou utlumeny (anergie, suprese)

Periferní tolerance
 Faktory vnitřní – genetické
◦ Pro genetické faktory svědčí akumulace v rodinách,
vyšší riziko u jednovaječních dvojčat, asociace s
HLA antigeny
 Faktory vnější – zevní prostředí (infekce,
stres, fyzikální vlivy, léky, atd.)
◦ Zpravidla nezbytný spouštěč k rozvoji choroby při
dané genetické predispozici
 Asociace s HLA antigeny
◦ HLA B27 (Bechtěrevova choroba)
◦ HLA DR2 (Goodpastureův syndrom, SM)
◦ HLA DR3 (Gravesova-Basedowova choroba, SLE,
mystenia gravis)
 Geny kódující cytokiny
◦ pravděpodobně dochází k dysregulaci poměru
Th1/Th2
◦ polymorfismus genů prozánětlivých (TNF) i
protizánětlivých (TGF-, IL-10)
 Geny regulující apoptózu a aktivační práh buněk
◦ při poruše procesu apoptózy nedojde k adekvátní
regulaci a ukončení imunitní reakce
 Asociace s imunodeficity
◦ vyšší incidence autoimunit je sledována
u humorálních i buněčných imunodeficiencí (CVID,
selektivní IgA deficit, deficience komplementu, …)
 FoxP-3 - mutace vedoucí k poruše funkce
T-reg a k rovzoji syndromu IPEX
(Imunodysregulace, Polyendokrinopatie,
Enteropatie, X-vázaná)
 AIRE – APECED (Autoimunita,
PolyEndokrinopatie, Candidiáza, Ektodermální
Dysplázie)
 Geny regulující apoptózu (FAS-L, CD95, etc.)
– autoimunitní lymfoproliferativní syndrom
 Infekce
 Léky a jiné chemikálie
 Stres
 UZ záření
 Molekulární mimikry
◦ podobnost některých mikrobiálních antigenů s určitými molekulami
organismu vlastními
Streptococcus pyogenes A- protein M - antigeny srdečních chlopní
Klebsiella – HLA B27 – ankylosující spondylitida
 Kryptické antigeny - vizualizace
◦ intracelulární antigeny nebo antigeny z imunologicky privilegovaných
míst
 Determinant spreading
◦ během lokálního zánětu se odhalují nové autoantigeny a vznikají
klony lymfocytů reagujících s mnoha různými autoantigeny (SLE, SM,
Crohnova choroba)
 Ektopická exprese MHC molekul II. třídy
◦ prezentace peptidů jinak imunitnímu systému
nepřístupných
 Exprese kostimulačních molekul pod vlivem
prozánětlivých cytokinů
◦ stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů
 Polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů
◦ polyklonální aktivace velkého množství T lymfocytů
(včetně autoreaktivních) a B lymfocytů (včetně tvorby
autoprotilátek)
 Multifaktoriální etiologie, kombinace vnějších
a vnitřních vlivů
 Genetická predispozice + zevní spouštěč,
jedná se o postupný proces
 Různé regulační mechanismy
(porucha funkce T-reg)
 Narušení rovnováhy imunitních reakcí
GENETIKA
IMUNITA
HORMONY
PROSTŘEDÍ
VÝŽIVA
Kombinace faktorů podmiňujících vznik
autoimunitních chorob
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ
ORGÁNOVĚ NESPECIFICKÉ (SYSTÉMOVÉ)
ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÉ
Autoimunitní choroby
• Autoimunitní endokrinopatie
Hashimotova tyreoiditida
Graves-Basedowa choroba
Juvenilní diabetes mellitus
Addisonova choroba
Atrofická gastritida a perniciózní anémie
Autoimunitní poruchy reprodukce a syndrom předčasného ovariálního
selhání
Autoimunitní polyglandulární syndromy (APS)
• Autoimunitní neurologická onemocnění
Myastenia gravis
Periferní demylenizizační neuropatie
Roztroušená skleróza
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění
• Autoimunitní cytopenie
Autoimunitní hemolytická anémie
ITP
Neutropenie
• Autoimunitní kožní onemocnění
Pemphigus
Psoriáza (lupénka)
• Autoimunitní oční onemocnění
Uveitis
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění
• Systémový lupus erythematodes (SLE)
• Revmatoidní artritida (RA)
• Dermatomyositida/polymyositida
• Sjögrenův syndrom
• Systémová sklerodermie
• Smíšená choroba pojiva
Systémová autoimunitní
onemocnění
• Ulcerózní kolitida
• Crohnova choroba
• Celiakie
• Autoimunitní hepatitidy
• Primární biliární cirhóza
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění
Choroby štítné žlázy: > 3% dospělých žen
Revmatoidní artritida: 1% celkové populace, převaha žen
Primární Sjögrenův syndrom: 0,6-3% dospělých žen
SLE: 0,12% celkové populace, převaha žen
Roztroušená skleróza: 0,1% celkové populace, převaha žen
Diabetes 1. typu: 0,1% dětí
Primární biliární cirhóza: 0,05-0,1% žen středního a staršího věku
Myastenia gravis: 0,01% celkové populace, převaha žen
Prevalence autoimunitních
chorob
 Klinický obraz
 Nález autoprotilátek
 Histologické vyšetření
 Další pomocné metody (zobrazovací metody, laboratorní
vyšetření, etc.)
 Orgánově specifické – namířené proti antigenům
určitých tkání (např. antigenům štítné žlázy –
tyreoglobulin-TG)
 Orgánově nespecifické – namířené většinou proti
jaderným strukturám nebo orgánově
nespecifickým antigenům (např. antinukleární
protilátky (ANA), revmatoidní faktor (RF) )
 Patogenetické (často i diagnostické) (ANCA) vs.
pouze diagnostické (anti-TG).
 Nejvýznamnější orgánově nespeficické
autoprotilátky (ANA, RF, anti-ENA, anti-CCP,
ANCA)
Autoprotilátky proti řadě vlastních struktur se
vyskytují i u zdravých osob, zvláště starších,
v nízkých titrech poměrně běžně
Autoimunitní choroba musí mít klinické příznaky
!samotná přítomnost autoprotilátek nikdy
nestanoví diagnózu!
Patogenetický význam autoprotilátek je různý
Autoprotilátky v diagnostice
autoimunitních chorob
NEPŘÍMÁ IMUNOFLUORESCENCE
ELISA
IMMUNOBLOTING
Laboratorní diagnostika
autoimunitních chorob
 Autoprotilátky namířené proti orgánově
nespecifickým buněčným jaderným antigenům (DNA,
RNA, histony, nukleoproteiny)
 Diagnostika: nepřímá imunofluorescence
 Substrátem pro vyšetření jsou buňky tkáňových linií
(např. Hep 2 buňky)
 Nespecifické – vyskytují se u řady různých chorob,
někdy i u zdravých lidí
 Hodnota se vyjadřuje v titru (stupeň ředění
vyšetřovaného séra), čím vyšší ředění, tím závažnější
nález (např. 1:1280 je závažnější nález než 1:80)
 SLE (pozitivní téměř u 100% nemocných),
revmatoidní artritida (45%), systémová
sklerodermie (až 95%), autoimunitní
hepatitidy (až 70%)
 Zdraví jedinci (5%), zdraví jedinci nad 60 let
(10-20%)
 Homogenní typ – antigenem jsou histony,
polynukleotidy (např. ds-DNA)
◦ Výskat např. u SLE
 Granulární (zrnitý) typ – antigenem jsou
ribonukleoproteiny
◦ Výskyt např. u Sjögrenova sy, SLE
 Nukleolární (jadérkový) typ – antigenem je
např. Scl-70
◦ Výskyt např. u systémové sklerodermie
 Autoprotilátky označujeme jako anti-ENA
 Bližší specifikace jaderných antigenů
 Do skupiny ENA patří např. antigeny SS-A,
SS-B, Sm, U1-RNP, Jo-1 a další
 Stanovujeme metodou ELISA
 Asociace:
◦ SS-A, SS-B (nazýváno rovněž anti-Ro, anti-LA) –
Sjögrenův syndrom
◦ Sm – SLE
◦ Jo-1 – polyomyositida, dermatomyositida
 Autoprotilátky proti dvouvláknové DNA
 Stanovení metodou ELISA (screening), konfirmace
nepřímou imunofluorescencí
 Pro imunofluorescenci používáme prvoka Critidia
Luciliae (jeho kinetoplast obsahuje čistou DNA)
 Výskyt: 60-90% pacientů s SLE (spojenou s
aktivitou onemocnění), též u nemocných s
autoimunitní hepatitidou.
 Imunokomplexy obsahují dsDNA se uplatňují v
patogenezi renálního poškození při SLE
•ANCA (protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) se převážě
vyskytují u vaskulitid
•Typy:
- p-ANCA – perinukleární - antigenem je MPO
(myeloperoxidáza)
- c-ANCA – cytoplazmatická - antigenem je PR3 (proteináza 3) –
typická pro granulomatózu s polyangiitidou (Wegenerovu
granulomatózu)
c-ANCA
 granulomatózní nekrotizující vaskulitida
 Přítomnost c-ANCA
 klinický obraz
 Celkové příznaky – horečka, úbytek tělesné hmotnosti,
anorexie, noční pocení, únava, …
 Lokální příznaky
 HCD – trvalá bolest v krku, nosní obstrukce, destrukce
nosní přepážky, sinusitidy, otitidy
 DDC – kašel, dušnost, bolest v krku, hemoptýza
 Postižení ledvin - mikroskopická glomerulární
erytrocyturie (deformované erytrocyty) s malou či střední
proteinurií do 3g/24h, později až pokles renálních funkcí
vedoucí až ke selhání ledvin
Granulomatóza s polyangiitidou
(Wegenerova granulomatóza)
 Autoprotilátka namířená proti konstantní části
molekuly IgG
 Autoprotilátky jsou převážně třídy IgM, mohou
být i ve třídě IgA, IgG
 Důležitý pro diagnostiku revmatoidní artritidy
(RA), vyskytuje se asi u 80% pacientů ⇨ až 20%
pacientů s RA nemá prokázán RF ⇨ seronegativní
RA
 Nespeficický (podobně jako ANA), vyskytuje se
rovněž u Sjogrenova syndromu, SLE, chronických
hepatitid, přechodně u infektů, někdy u zdravých
osob
 Protilátky proti cyklickým citrulinovaným
peptidům
 Pro revmatoidní artritidu specifičtější než RF
(senzitivita 50-75%, specificita nad 90%)
 Důsledek apoptózy indukované zánětem v
synoviální membráně u RA
 Mohou předcházet manifestaci RA
 Prognostiky větší závažnost a destruktivní
charakter onemocnění
• Substituční léčba (např. inzulin u DM1T, hormony
štítné žlázy u autoimunitní hypotyreózy)
• Imunosupresivní léčba:
• Kortikosteroidy (blokáda transkripčních faktorů – potlačení
exprese řady genů (cytokiny, fosfolipáza A, atd.)
• Imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA
(cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, mykofenolát)
• Imunosupresiva inhibující T-lymfocyty (cyklosporin A,
tacrolimus)
• Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA) – inhibitory
cyklooxygenázy
• Intravenózní imunoglobuliny (IVIG)
• Biologická léčba
 Léčba je někdy vysoce účinná, nelze však predikovat
u kterého konkrétního pacienta
 Vysoké náklady na léčbu
 Jednoznačnou indikací je prevence koronárních
aneurysmat u Kawasakiho choroby
 Možné mechanismy:
◦ Blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách
◦ Inhibice tvorby protilátek včetně autoprotilátek
◦ Přítomnost anti-idiotypových protilátek
◦ Inhibice aktivace komplementového systému
• Anti-TNF (etanercept, infliximab,
adalimumab) – RA, psoriáza, psoriatická
artritida, IBD, ankylozující spondylitida
• Anti-CD20 (rituximab, abatacept) – RA, Wegenerova
granulomatóza
• Anti-IL-6 (tocilizumab) – RA
• Anti-IL-12/23 (ustekinumab) – Crohnova nemoc, psoriáza
• Anti-IL-17 – psoriáza
• Anti-BLyS (belimumab) – SLE
• Anti-alfa4-integrin (natalizumab) – SM
• Anti-CD52 (alemtuzumab) – SM
 Orgánově nespecifické (systémové choroby
pojiva) – systémový lupus, revmatoidní
artritida, Sjögrenův syndrom, systémová
sklerodermie
 Orgánově lokalizované
 Orgánově specifické
 Multiorgánové autoimunitní onemocnění
charakterizované tvorbou autoprotilátek proti
různým strukturám buněčného jádra
 Podkladem imunopatologická reakce III.typu
(ukládání imunokomplexů)
 Různorodá klinická manifestace, může
postihnout v podstatě jakýkoliv orgán v těle
 Prevalence asi 500 pacientů na 100 000 osob
 Poměr muži:ženy 1:10
 Typický začátek mezi 20 – 40 lety věku
 Velmi heterogenní, způsobené ukládáním
imunokomplexů a následnou zánětlivou reakcí
 Probíhá v atakách a remisích
 Nespecifické příznaky (únava, váhový úbytek,
nechutenství, febrilie)
 Specifické orgánové postižení: klouby (artritida,
polyartralgie), kůže (motýlovitý exantém, vitiligo,
dermatitis), ledviny (nefritida), plíce (lupusová
pneumonie), mozek (migrény, deprese,
psychózy), játra (hepatitidy), srdce (perikarditida),
cévy (vaskulitidy, Raynaudův ff), antifosfolipidový
syndrom, atd.
 Autoprotilátky:
◦ ANA (pozitivita téměř u 100% pacientů)
◦ Anti-dsDNA, autoprotilátky proti histonům
◦ Anti-ENA (SS-A, SS-B, Sm, RNP)
◦ Antifosfolipidové protilátky
 Pokles CH50, C3, C4 složek komplementu,
 Zvýšení hladin imunoglobulinů, cirkulujících
imunokomplexů
 Zvýšení reaktantů akutní fáze (sedimentace,
CRP)
 Autoimunitní onemocnění často doprovázející
systémové choroby pojiva (např. SLE)
 Klinicky charakterizován hyperkoagulačním
stavem s recidivujícími venózními event.
arteriálními trombózami, recidivujícími aborty
 Typické jsou protilátky proti membránovým
fosfolipidům (antifosfolipidové protilátky), z
nichž nejznámější jsou antikardiolipinové
protilátky (ACLA)
 Systémové autoimunitní onemocnění primárně
postihující kloubní synovii
 Prevalence 0,5-1% populace, až 3x častější u žen
 Symetrická polyartritida se vznikem kostních
erozí, kloubních deformit
 Klouby bývají oteklé, zarudlé, typická je ranní
ztuhlost, zpočátku typicky drobné klouby HKK a
DKK - PIP, MCP, RC, postupně i velké klouby
 Mimokloubní postižení (perikarditita, pleuritida,
keratokonjunktivitida, osteoporóza, vaskulitida,
anémie, amyloidóza, revmatoidní uzly)
 Celkové projevy (únava, subfebrilie, váhový
úbytek)
 Autoprotilátky:
◦ Revmatoidní faktor (RF – IgM, IgA, IgG)
◦ Cyklické citrulinované peptidy (anti-CCP)
 Hypergamaglobulinémie
 Zvýšené reaktanty akutní fáze (sedimentace,
CRP)
 Chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění
charakterizované infiltrací exokrinních tkání
lymfocyty a plazmatickými buňkami
 Klinický obraz:
◦ Sicca syndrom
 xerostomie - sucho v ústech
 xerofltamie - nedostatek slz
 trávicí poruchy - postižení pankreatu
◦ Systémové projevy
 subfebrilie, myalgie, artralgie, neuropatie, vaskulitidy
 Autoprotilátky:
◦ ANA
◦ Anti-ENA (SS-A, SS-B)
◦ RF
 Hypergamaglobulinémie
 Biopsie slinných žláz
 Orgánově nespecifické
 Orgánově lokalizované – autoimunitní
hepatitidy, primární biliární cirhóza,
Crohnova choroba, ulcerozní kolitida, celiakie
 Orgánově specifické
 Chronické záněty jater způsobené autoimunitním
procesem
 Postihuje převážně mladší ženy
 Klinický obraz – různorodý od mírného průběhu
přes těžkou hepatitidu s akutním počátkem a
výjimečně i fulminantním průběhem až po
typickou chronickou hepatitidu s přechodem do
cirhózy
 AIH 1.typu – autoprotilátky proti hladkému
svalstvu (ASMA) a/nebo ANA
 AIH 2.typu – anti-LKM (liver kidney microsomal),
anti-SLA (soluble liver antigen)
 Chronické autoimunitní onemocnění jaterních
žlučovodů vedoucí k cholestáze až cirhóze
 Začíná typicky ve středním věku, ženy postiženy
až 9x častěji
 Typický je průkaz antimitochondriálních
protilátek (AMA), jedná se o velmi specifický
ukazatel
 Dále laboratorně prokazujeme
hypergamaglobulinémii třídy IgM,
hyperbilirubinémii, elevaci obstrukčních enzymů
 Orgánově nespecifické
 Orgánově lokalizované
 Orgánově specifické – Hashimotova
tyreoiditida, Diabetes mellitus 1.typu,
Graves-Basedewova choroba, Myastenia
gravis
 Autoimunitní onemocnění štítné žlázy vedoucí k její
snížené funkci
 Jedná se o nejčastější příčinu hypotyreózy v
rozvinutých zemích
 Prokazujeme autoprotilátky proti antigenům štítné
žlázy:
◦ Tyreoglobulinu (TG)
◦ Tyreoidální peroxidáze (TPO)
 Přítomnost autoprotilátek je spíše epifenoménem,
patogeneticky se uplatňují spíše autoreaktivní
T-lymfocyty
 Tyto autoprotilátky se mohou vyskytnout i u jiných
onemocnění štítné žlázy event. i u zdravých osob
 Autoimunitní destrukce beta buněk pankreatu
produkujících inzulin
 Klinicky projevy hyperglykémie, prvním
projevem však může být až diabetická
ketoacidóza
 Diagnosticky můžeme využít autoprotilátky
proti některým antigenům Langerhansových
ostrůvků:
◦ Dekarboxyláza kyseliny glutamové (GAD)
◦ Tyrosin fosfatáza (IA-2)
 Protilátky proti buněčným receptorům:
◦ mohou vést ke stimulaci receptoru (např. stimulace
TSH receptoru u Graves-Basedewovy choroby)
◦ nebo způsobit blokaci receptoru (např. protilátky
proti acetylcholinovému receptoru neuromuskulární
ploténky u Myastenie gravis)
 Stimulace TSH receptoru autoprotilátkami
vedoucí k projevům hypertyreózy
 Klinický obraz – struma, tyreotoxikóza
(pocení, tachykardie, třes, nervozita, zvýšený
metabolismus, průjmy, atd.), exoftalmus
(endokrinní orbitopatie)
 Autoimunitní onemocnění neuromuskulárního spojení
 Vyvoláno přítomností autoprotilátek proti
acetylcholinovým receptorům
 Autoprotilátky se naváží na postsynaptickou
membránu a blokují přenos vzruchu
 Klinický obraz – svalová únavnost, diplopie, ptóza,
dysfagie, dysartrie, myastenická krize (život ohrožující
stav, selhání bulbárního a respiračního svalstva)