Regionalizace imunitního systému Slizniční imunita Regionalizace imunitního systému • Periferní oblasti imunitního systému je možno rozdělit do několika funkčních oblastí jejichž imunitní odpověď má určité odlišné charakteristiky. • Nejtypičtějšími kompartmenty imunitního systému jsou: – Lymfatické uzliny a slezina – Imunitní systém sliznic (MALT) – Kožní imunitní systém Homing lymfocytů • Řízená migrace a usazování se lymfocytů u určitých tkáních imunitního systému. • Je závislá na expresi adhezívních molekul označovaných jako homingové receptory na lymfocytech. • Na endoteliích cílových tkání jsou exprimovány příslušné ligandy pro tyto receptory, označované jako adresiny. High endotelial venules • Specializované venuly, jsou místem kde lymfocyty pronikají z krevního oběhu do stromatu lymfatických uzlin nebo do slizničního imunitního systému. • Jsou na nich adhezivní molekuly umožňující vazbu zejména „naivních“ (panenských) T- lymfocytů. Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM) © 2005 Elsevier Cirkulace lymfocytů MALT (Mucous Associated Lymphoid Tissue) • GALT (Gut Associated Lymphod tissue) • BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) • Imunitní tkáně systému močového, genitálního, spojivky, středního ucha…. • Prsní žláza SPOLEČNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM SLIZNIC Nasopharynx Plíce Prsní žláza Zažívací trakt Genitourinární trakt Vena cava Ductus thoracicus Střevo Mléčná žláza jako součást společného imunitního systému sliznic Lymfatické uzliny Mízovod Krevní oběh Sliznice a žlázy Mléčná žláza Peyerovy plaky Střevo dítěte Střevo matky SLIZNICE A KŮŽE (EPITELEM KRYTÉ POVRCHY) • Povrch sliznic zažívacího traktu..……. 200 m2 • Povrch dýchacího traktu……………… 80 m2 • Povrch kůže …………………………… 2 m2 • Podněty: potrava …………………….. ~ tuny mikroflora ………………….. 1014 bakterií antigeny ve vzduchu • Obměna epitel. buněk střeva ………. 1011/den • Produkce IgA (převyšuje ostatní isotypy)... 5-9g/den • 90% infekčních agens vstupuje sliznicemi • 80% imunologicky aktivních buněk organismu sdruženo sliznicemi EXPRESE • enzymy • transplantační antigeny • adhezivní molekuly • receptory pro: mikroby cytokiny polymerní Ig PRODUKCE • cytokiny prozánětlivé růstové faktory chemotaktické • antibiotické peptidy • mediátory INTERAKCE SE SLOŽKAMI ADAPTIVNÍ IMUNITY Epitelové buňky jako integrální součást vrozené imunity na sliznicích Epitelové buňky regulují pohyb a funkční zapojení imunitních buněk Antimikrobní mechanismy na sliznicích Faktor Mechanismus komensální bakterie kompetice s exogenními mikroby, produkce protizánětlivých látek těsné spoje epitelu brání průniku bakterií řasinky zachytávají mikroby mucin zachytává bakterie lysozym zabíjí G+ bakterie (stěny) laktoferin váže železo (inhibice růstu mikrobů) antibiot. peptidy usmrcují bakterie (hlavně b defensiny) sekreční Ig blokují adherenci bakterií k epitelu STŘEVNÍ LYMFATICKÁ TKÁŇ (GALT - Gut Associated Lymphatic Tissue) Organizovaná - Peyerské pláty izolované lymfatické folikuly Dispersní - intraepitelové lymfocyty (IEL) lymfocyty v lamina propria (LPL) Charakteristické rysy GALT • Hlavním imunoglobulinem imunitní odpovědi je IgA. • Existence zvláštních forem lymfocytů, zejména tzv. intraepiteliálních lymfocytů. • Podání antigenu orální cestou vede často k indukci imunitní tolerance. Downloaded from: StudentConsult (on 20 July 2006 11:29 AM) © 2005 Elsevier Tvorba sekrečního IgA Sekreční komponenta • „Zbytek“ poly-IgR vázaný na J-řetězec slizničního IgA. • Stabilizuje molekulu slizničního IgA, především ji brání před účinky proteolytických enzymů. Vlastnosti a funkce sekrečního IgA • 1. Odolnost vůči proteolytickým enzymům • 2. Neutralizace toxinů, virů a enzymů • 3. Inhibice adherence mikroorganismů k epiteliím • 4. Zábrana průniku antigenu a mikrobů • 5. Protizánětlivá aktivita kompetitivní vazbou • na antigen (blokace IgG a IgE mediovaných • reakcí) • 6. Intracelulární neutralizace virů v epitelových • buňkách při transportu sIgA (fúze vesiklů • obsahujících sIgA s endosomy obsahujícími • antigen) Buněčné složky specifické imunity v MALT • T-a B- lymfocyty tonsil, Payerských plaků, appendixu. • Plazmatické buňky, zejména v submukóze, jsou zodpovědné za tvorbu IgA. • T-lymfocyty v lamina propria – obvykle CD4+. Jedná se zřejmě o lymfocyty původně aktivované v Payerských plátech které recirkulovaly do lamina propria sliznic. • Intraepiteliální lymfocyty Intraepiteliální T-lymfocyty • TCR typu ab i gd • Extratymická diferenciace • První linie specifické imunitní odpovědi • Většina je CD8+ • Nízká antigenní specificita TCR M-buňky • Specializované enterocyty zajišťující transport antigenu z prostředí střeva směrem dovnitř Payerova plátu nebo dalších organizovaných slizničních lymfatických tkání. • Přenos antigenů se uskutečňuje transcytózou. ORÁLNÍ TOLERANCE inhibice systémové imunity následující po perorálním podání antigenu (proteinu) Ustavení tolerance: 5-7 dní po orální aplikaci Trvání: několik měsíců Fyziologicky: tolerance k antigenům potravy Využití indukce „orální“ (slizniční) tolerance v prevenci a léčbě - perorální, intranasální nebo inhalační aplikace antigenů • Alergie, používá se sublinguální imunoterapie, mechanismus je ale komplexnější. Ostatní pokusy o klinické využití zatím selhaly:  Autoimunitní choroby (autoantigeny) - exp. modely, klin. studie (RA, SM, diabetes zatím neúspěšné)  Transplantace (aloantigeny) - exp. modely Komensální (normální) mikroflora • ~ 1014 bakterií, ~ 1000 druhů ~ 50% nekultivovatelných • složitý ekosystém • součást přirozené imunity sliznic a kůže • vzájemné interakce mikroorganismů kompetice-kolonizační resistence, produkce bakteriocinů … • interakce s makroorganismem: symbiosa, komensalismus, pathogenita, účast v metabolismu hostitele (fysiologické funkce) • modulace imunity Rozmanitost mikroorganismů v lidském těle OTU, operational taxonomic unit. Význam střevní mikrobioty • Zábrana usídlování patogenních mikrobů. • Lokální produkce antimikrobiálních působků. • Stimulace tvorby Treg (Bacteroides fragilis) • Tvorba vitaminů B12, K • Degradace komplexních polysacharidů ( Bacteroides) • Tvorba a sekrece imunoglobulinů • Regulace hematopoézy • Rozvoj „MALT“ • Maturace imunitního systému • Regulace hematopoézy • Ovlivňování neurohormonálních procesů Imunitní systém kůže • Keratinocyty hrají důležitou roli v produkci cytokinů a indukci lokální zánětlivé odpovědi. • Langerhansovy buňky – jedná se o dendritické buňky vážící na sebe antigeny a přenášející je do lymfatických uzlin. Tam je prezentují T- lymfocytům. • V dermis přítomny hlavně T-lymfocyty, žírné buňky. • Imunitních reakcí se účastní i fibroblasty. Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) © 2005 Elsevier Funkce Langerhansových buněk kůže Ontogeneze imunitního systému Hladiny sérových imunoglobulinů v pre- a postnatálním období Imunita novorozenců a kojenců • Během těhotenství pasívní přenos IgG přes placentu. Jedná se selektivní, aktivní přenos vázaný na přítomnost FcRn (Neonatální Fc -receptor). • Kromě ochranných protilátek dokách i k přenosu patogenních protilátek (autoprotilátek). • IgA v kolostru a v mléce – účinný pouze v GIT, není vstřebáván do cirkulace! • Cca první 2 roky života je nedostatečná odpověď na polysacharidové antigeny. • T-buněčná odpověď není výrazně oslabena (dříve očkování proti TBC čtvrtý den po narození!). • Novorozenci se často rodí v Th2 predominanci – tj je náchylnost k alergickým chorobám! • Relativní insuficience mechanismů nespecifické imunity. Imunitní systém v dětství • Zvýšená náchylnost k infekčním chorobám. • Infekce obvykle probíhají poměrně lehce. • V prvních 2 letech mohou probíhat velmi závažně infekce opouzdřenými baktériemi. • Často první manifestace atopických chorob. • Začínají se objevovat autoimunitní choroby. • Sklon k hyperplazii imunitní tkáně – lymfadenopatie, hypertrofie tonsil – obvykle se nejedná o výraz patologie. Imunita v dospělém věku • Vytvořila se imunita proti řadě patogenů, frekvence infekcí je nízká. • Typické „dětské infekční choroby“ obvykle probíhají těžce a komplikovaně. • Nejčastější období nástupu autoimunitních chorob. Ohroženy hlavně ženy, některá autoimunitní onemocnění se často manifestují po porodu. Imunita ve stáří • Komplexní deficit a dysregulace imunitního systému ve stáří bývá označován jako imunosenescence. • Porušena primární imunitní rekce, naproti tomu sekundární imunitní rekce obvykle nebývají oslabeny. • Pokles počtu lymfocytů, zejména CD4+, hladiny imunoglobulinů vykazují spíše zvýšení. • Celkově snížená imunitní reaktivita vede k mírným celkovým příznakům infekcí ale i k relativní sekundární imunodeficienci. • Porucha regulace se projevuje častým výskytem autoprotilátek a paraproteinů, ty však obvykle nevedou ke klinickým onemocněním. Ontognetické aspekty imunitního systému • Dětství - náchylnost k infekčním chorobám, infekce někdy probíhají poměrně lehce, začínají se objevovat autoimunitní choroby. • Dospělost - člověk si vytvořil imunitu proti řadě patogenů, frekvence infekcí je nízká. Typické „dětské choroby“ obvykle probíhají těžko. Nejčastější výskyt autoimunitních chorob. • Stáří - imunitní reaktivita klesá, staří lidé mohou na infekce umřít. Častý výskyt autoprotilátek, ne však autoimunitních chorob. Věkový faktor rozvoje imunopatologických chorob • Primární imunodeficience – největší počet onemocnění se se manifestuje v prvním roce po narození, ale nejčastější choroba – běžná variabilní imunodeficience (CVID) se obvykle manifestuje v dospělosti. • Alergie – nejčastější nástup prvních příznaků už v předškolním věku, ale existují nemocní, u nichž dochází k první manifestaci až v pozdním věku. • Autoimunitní choroby - nejčastěji se manifestují u mladých dospělých, nohou se ale manifestovat i v dětství či pozdější věku. Autoprotilátky, které se objeví až ve stáří jsou spíše asymptomatické. Alergický pochod Relativnífrekvence Existují možnosti prevence alergických onemocnění? • Výsledky různých studii často přinášejí rozporné výsledky. • Rozdílný přístup k dítěti postiženému alergickým onemocněním a k dítěti „zdravému“. • Hygienická hypotéza říká, že nárůst počtu alergických onemocnění v „rozvinutých“ zemích souvisí s malou expozicí mikrobiálním antigenům. • Využití „imunologického okénka“ – expozice potravinovým antigenům v období cca 4(6) -12 měsíců podporuje vznik orální tolerance. • Rozporuplné výsledky studií podávání probiotik a zvlhčování kůže mastmi (v novorozeneckém a kojeneckém věku). Oplozené vejce, pak embryo a další přídatné tkáně představují pro matku cizorodý, semialogenní štěp. Imunologie těhotenství pasivní: velmi nízká exprese klasických HLA znaků skup. A,B,C na buňkách cytotrofoblastu (chybějí antigeny HLA-DR a DQ, které jsou nutné pro aktivaci imunitní odpovědi) aktivní: klíčovou funkci má produkt embryonálního HLAG genu – zabraňuje ataku NK buněk, při prezentaci antigenu indukuje jeho toleranci. produkce nespecifických tlumivých působků (alfafetoprotein, hCG) a indukce Th2 buněk v mateřské deciduální tkáni; CD46 na povrchu trofoblastu zabraňuje vazbě C3b. Embryonální ochranné mechanismy • Imunosupresívní působení hCG, vysokých hladin progesteronu • snížení koncentrace "toxických" Tc lymfocytů v periimplantační zóně i v oběhu • převaha Th 2 nad Th1, CD8 nad CD4 • deciduální makrofágy a monocyty mají sníženou fagocytární schopnost, navíc produkují embryoprotektivní faktory; • snižuje se produkce IL-2 i exprese IL-2R na lymfocytech v periimplantační zóně i v oběhu Mateřské ochranné mechanismy Antifosfolipidový syndrom • Je nejčastější imunologickou poruchou vedoucí k opakovaným potratům. • Pacienti trpí opakovanými trombózami (žilními i arteriálními) - variabilní klinická manifestace podle postižených orgánů. • Může být trombocytopenie. • Laboratorně: antifosfolipidové (antikardiolipinové) protilátky, lupus antikoagulans. • Může se jednat o primární onemocnění nebo doprovází různá systémová autoimunitní onemocnění. • vrozená primární porucha imunitní soustavy (např. defekt tlumivých buněk, autoimunitní nebo alergická dispozice) • Mnohem častější je získaná porucha regulace imunity v urogenitálním traktu (záněty infekční, úrazové, poruchy prokrvení, punkce a biopsie varlat, anální sex bisexuálů aj.) Sterilita v důsledku patologické autoimunitní reakce proti spermiím Imunologické příčiny ženské sterility • Opakované potraty u pacientek s antifosfolipidovým syndromem. • Autoimunitní poškození ovaria: • vrozený defekt tolerance vede k poškození oocytu a přídatných tkání již během zrání ovaria (buněčná imunita, ale i tvorba autoprotilátek) – výsledkem může být primární sterilita • Vrozená nebo častěšji navozená tvorba protilátek nebo buněčná imunita jako následek - opakovaných zánětů adnex, okolního peritonea (stav po apendicitidě) apod. -opakovaných odběrů oocytů pro IVF -endometriózy