PF oběhového systému I:
Metabolismus myokardu
Koronární řečiště
Ateroskleróza (AS)
Rizikové faktory a patogeneze AS
Ischemická choroba srdce (ICHS)
Klinické formy ICHS
K tomu aby srdce dělalo co se po něm chce = tj. srdeční výdej
= potřebuje energii (a to hodně) !!!!
CO = SV  f
CO – cardiac output
SV – stroke volume
sympatikus
METABOLISMUS MYOKARDU
Metabolizmus myokardu
• srdce je pumpa, která musí kontinuálně zajišťovat 2 procesy:
– automacie (tvorba akčního potenciálu)
– kontrakce
• myokard má tudíž velmi vysoké nároky na dodávku ATP
– pro kontrakci
• aktin/myosin – ATP
• manipulace s Ca2+ (Ca2+ ATPáza)
– pro repolarizaci
• Na+/K+ ATPáza
• ATP je produkováno oxidací substrátů
– FFA
– glukóza (glykogen)
– ketolátky, AK, laktát
• myokard tedy vyžaduje značné množství O2 a musí být
tudíž dobře perfundován !!!
Excitation-contraction coupling in a ventricular cardiomyocyte
• Illustrated are the protein complexes, cardiomyocyte architecture
and intracellular organelles involved in cardiac excitation–
contraction coupling. The initial event in the cardiac cycle is
membrane depolarization, which occurs with ion entry through
connexin channels from a neighbouring cardiomyocyte (right)
followed by opening of voltage-gated Na+ channels and Na+ entry
(top). The resultant rapid depolarization of the membrane
inactivates Na+ channels and opens both K+ channels and Ca2+
channels. Entry of Ca2+ into the cell triggers the release of Ca2+
from the sarcoplasmic reticulum through the ryanodine channel.
Ca2+ then binds to the troponin complex and activates the
contractile apparatus (the sarcomere, bottom). Cellular relaxation
occurs on removal of Ca2+ from the cytosol by the Ca2+-uptake
pumps of the sarcoplasmic reticulum and by Na+/Ca2+ exchange
with the extracellular fluid. Intracellular Na+ homeostasis is
achieved by the Na+/K+ pump. The molecular components that are
required for normal electrophysiological activity, contractile
function and cell–cell adhesion (the latter mediated by
desmosomes) all need to be positioned correctly within the cell and
anchored to each other and the cytoskeleton. Some cardiomyocyte
components are not shown (for example, stretch-activated
channels, and ankyrins that target channels and other proteins to
their correct locations within the cell). Red stars indicate proteins
encoded by genes that are mutated in primary arrhythmia
syndromes; many of these proteins form part of macromolecular
complexes, so mutations in several genes could be responsible for
these syndromes. Green stars indicate protein complexes in which
mutations in multiple genes cause cardiomyopathies often
associated with arrhythmias; these complexes include the
sarcomere (in hypertrophic cardiomyopathy), the desmosome (in
arrhythmic right ventricular cardiomyopathy), and the cytoskeleton,
sarcoglycan complex and mitochondrion (in dilated
cardiomyopathy).
Extrakce O2 různými tkáněmi /orgány
Tkáň / orgán CaO2 - CvO2 (vol %) % extrakce
srdce 10 – 12 65 – 70
kosterní sval (v klidu) 2 – 5 13 – 30
ledvina 2 – 3 13 – 20
střevo 4 – 6 25 – 40
kůže 1 – 2 7 – 13
celý organizmus 20 – 30 %
• teoreticky maximální množství kyslíku, které může být v dané tkáni extrahováno (CaO2 CvO2)
je asi 20 vol % (při CaO2 = 200 ml O2/l)
• ve skutečnosti je však maximální extrakce kyslíků asi 15 - 16 vol % vzhledem ke povaze
disociační křivky hemoglobinu
• z tohoto pohledu již zdravé srdce extrahuje už v klidu dvě třetiny veškerého fyziologicky
dostupného kyslíku (10 - 12%)
• při zátěži je nutno zvýšit průtok krve myokardem (koronární rezerva), zvýšení extrakce
již není možné
Koronární průtok – kvantitativní aspekty
• množství kyslíku přiváděné koronární krví (VO2):
– 45 ml O2/min
– VO2 = Qm  CaO2
• průtok myokardem (Qm) = 210 – 240 ml/min v klidu
• ale 1000 – 1200 ml/min během zátěže
• koncentrace kyslíku v arteriální krvi (CaO2) = 200 ml O2/l
− pro PaO2 = 13.3 kPa a c[Hb] = 150 g/l
• spotřeba v klidovém stavu: 30 ml O2/min, tj. 65 - 70%
dostupného O2)
– velmi vysoká extrakce O2 (A - VO2 diference) ve srovnání s jinými
orgány
• při takovéto extrakci je jediným mechanizmem, který dovede
zvýšit přívod kyslíku do myokardu zvýšení krevního přítoku
• zvýšení extrakce z hemoglobinu acidózou, teplotou aj. (tj. posun doprava
v disociační křivce) zde již není účinné
– vzhledem k tomu, že aorta má konstantní tlak, tohoto lze docílit
jedině vazodilatací v koronárním řečišti = koronární rezerva
Krevní zásobení srdce
• dodávka O2 je zajišťována cévním zásobením –
koronární (věnčité) arterie – větve vzestupné
aorty
– (1) levá koronární arterie
• (a) levá přední sestupná větev
− přední část LK a PK a přední část septa
• (b) ramus circumflexus
− levá a zadní část LK
– (2) pravá koronární arterie
• zásobuje PK
Koronární průtok – časová a prostorová dynamika
• průtok je omezen během systoly protože:
– (1) problematický odstup koronárních tepen těsně za chlopní
• dochází k dočasné blokádě ústí koronárních tepen otevřenou aortální chlopní
– (2) rychlý průtok během systoly
• “vysává” krev do hl. toku (tzv. “Venturiho efekt”)
– (3) komprese cév během systolické kontrakce
• většina průtoku se tudíž realizuje během diastoly
– tachykardie zkracuje diastolu a tím průtok
• navíc, subendokard je mnohem více náchylnější k ischemii než
epikard protože:
– koronární arterie procházejí myokardem ve směru od povrchu (epikardu)
do nitra (k endokardu)
• pokles diametru a tenze kyslíku
•  perfuzního tlaku patologicky (např. AS stenóza epikardiální arterie
aterosklerózou)
– systolická komprese rovněž není univerzálně distribuována
• větší v subendokardu
•  intrakardiální tlak patologicky např. při kongesci či regurgitaci (např. srdeční
selhání)
– nižší denzita kapilární sítě v subendokardu ve srovnání s epikardem
Autoregulace koronárního průtoku – reflektuje nároky na O2
• autoregulace mezi 60 - 200 mmHg perfuzního tlaku (tj. systémového
arteriálního tlaku) pomáhá udržet normální koronární průtok nezávisle na
změnách aortálního tlaku
– rezistenční koronární arterie (100-400 µm diametr) – hamodynamická regulace
• shear-stress (flow-induced) zprostředkovaná intraluminální kontrola – dilatace pomocí
endoteliálního NO
• myogenní regulace jako odpověď na transmurální tlak v cévách pomocí stretch-activated Ltype
Ca channels (Ca2+ in influx)
– arterioly - metabolická regulace
• adenosin jako nejdůležitější mediátor aktivní hyperemie
− metabolický „coupler“ spotřeby kyslíku a koronárního průtoku = tvořen z AMP pomocí 5'-nucleotidasy
− AMP je tvořen hydrolýzou intracelulárního ATP a ADP
– nervová regulace – zanedbatelná v klidu
• během sympatické aktivace (zejm. -adrenergní) dochází k vazodilataci
• a dalším efektům (inotropie, chronotropie apod.)
− α-1 vazokonstrikční efekt na koronární arterie je nevýznamný resp. překonán
• + Ach indukovaná vazodilatace (ačkoliv role parasympatiku je obecně méně jasná)
Shrnutí kontrolních mechanizmů koronární rezistence
Faktory ovlivňující spotřebu O2 myokardem
• (1) napětí ve stěně
– to je důvodem proč spotřeba O2 (MVO2) roste při
tlakovém nebo objemovém přetížení
• ale rozdílně !!
• (2) kontraktilita
– efekt sympatiku zvyšuje MVO2, nevýhodné zejména u
dlouhodobé hyperaktivity
• (3) srdeční frekvence
– opět sympatikus, zvláště dlouhodobá aktivace
• (4) objem svaloviny myokardu
– proto MVO2 roste u srdeční hypertrofie, zvláště
maladaptivní
• hrubým odhadem energetických nároků srdce je
tension - time index (TTI)
– STK x frekvence
Koronární kolaterály & angiogeneze
• katerály = interarteriální anastomózy
• výšení krevního zásobení ischemického myokardu
může být dosaženo
– (1) využitím a přesměrováním stávajících kolaterál
• zodpovídá za rozdílnou citlivost ke snížení koronární
rezervy různá denzita preexistujících kolaterál u jednotl.
jedinců v populaci ?
– (2) de novo angiogenezí
• angiogeneze = pučení kapilár, které vede
k vytvoření nových cév, tj. odboček stávající
vaskulatury
– v důsledku hypoxie
• cesta HIF-1/VEGF
• doprovodná angiogeneze bohužel selhává při
hypertrofii myokardu
– resp. není úměrná nárůstu
objemu kardiomyocytů
a dalších struktur
Reakce buněk na hypoxii – HIF-1 koordinovaný program
tvorba kolaterál
rozdílná velikost infarktového ložiska při stejném stupni okluze
Důsledky O2/ATP deplece
• systolická dysfunkce =  kontraktility
–  EF (ejekční frakce),  SV (stroke volume, tepový objem)
• diastolická dysfunkce =  diastolické relaxace
–  EDP (end-diastolic pressure)
• v obou případech je důsledkem srdeční selhání, definované jako  CO
(cardiac output, srdeční výdej)
– v nejtěžší možné formě = kardiogenní šok
• srdce musí zapojit kompenzační mechanizmy, které vždy znamenají
zvýšení nároků na dostupnost kyslíku
– nutno zapojit mediátory zvyšující koronární průtok
• ale pozor! při autoregulačních a systémových reakcích vedoucích k
vazodilataci je odezva vždy vydatnější ve zdravé/intaktní části koronárního
řečiště - vaskulární “steal”
– stenotické arterie nereagují na stimulaci a zdravé/reaktivní tedy “kradou”
průtok již tak ischemickým oblastem
• akumulace K+, laktátu, serotoninu a ADP + acidóza způsobuje ischemickou
bolest na hrudi (angina)
• v méně pokročilém stadiu se bolest objevuje pouze při zátěži, později
rovněž v klidu
Nitráty napravují vaskulární „steal“ dialatací kolaterál
ENDOTELIÁLNÍ DYSFUNKCE
Funkce endotelových bb.
• (1) vazodilatace
– hl. sval. bb. (SMC) medie cév – zvláště arteriol –
pracují v těsném spojení s endoteliemi
– účinkem hormonů, neurotransmiterů (ACh) nebo
deformace endotelových bb. (shear stress) dochází
k reakcím ovlivňujícím SMC prostřednictvím
druhých poslů
• fosfolipázy A2 (PLA2), která aktivuje cyklooxygenázu
(COX) a prostacyclin syntázu (PCS) k produkci
prostaglandinů (PGI2). Ty snadno difundují k SMC
• syntetáza oxidu dusnatého (L-argináza, NOS) produkuje
vysoce difuzibilní plynný "neurotransmiter" NO, který
účinkuje na SMC skrze G-proteinovou signalizaci a
přímo přes iontové kanály
• (2) antiadhezivní /protizánětlivý účinek fyziologický
endotel netvoří VCAM, ICAM, selektiny, …
• (3) antitrombotický , antiagregační a fibrinolytický
účinek
– heparansulfát
– thrombomodulin
– tPA
NO zprostředkovaná vazodilatace
• Biosynthesis of the key endogenous vasodilator NO is
principally performed by the calcium-dependent
endothelial isoform of eNOS. This is triggered by the
binding of agonists or by shear stress (1) and
facilitated by a variety of cofactors and the molecular
chaperone HSP90. The amino acid L-Arg is converted
by eNOS into NO (2), with L-Cit as a byproduct. NO
diffuses into adjacent smooth muscle cells (3) where it
activates its effector enzyme, GC. GC (4) converts GTP
into the second messenger cGMP, which activates PKG
(5), leading to modulation of myosin light chain kinase
and smooth muscle relaxation. PKG also modulates
the activity of potassium channels (IK; 6), thereby
increasing cell membrane hyperpolarization and
causing relaxation. As shown, NO can also modulate
potassium channels in a direct, cGMP-independent
manner (Bolotina et al., 1994). NO, nitric oxide; eNOS,
nitric oxide synthase; HSP90, heat-shock protein 90; LArg,
L-arginine; L-Cit, L-citrulline; GC, guanylate
cyclase; GTP, guanosine triphospate; cGMP, cyclic
guanosine monophosphate; PKG, protein kinase G.
Působení agonistů na produkci NO
Endotelová (dys)funkce
• endotel má zásadní regulační vliv na funkci a morfologii cévy
• může být porušen mnoha různými mechanickými, chemickými i biologickými inzulty, zejm. v důsledku:
– zvýšeného tlaku na cévní stěnu (hypertenze)
– nepřiměřený mechanický shear stres (turbulentní proudění - bifurkace)
– biochemických abnormalit
• oxidativně a glukózou modifikované proteiny
− např. LDL
• zvýš. homocystein
– oxidačního stresu
• volné kyslíkové radikály tvořené při kouření či zánětu
– zánětových markerů
• např. CRP
– některých infekcí
• Chlamydia pneumoniae
• Helicobactor pylori
• endotelová dysfunkce je významný a iniciální proaterogenní
faktor zvyšující
– konstrikční potenciál
– adhezivitu a permeabilitu
– protrombotický potenciál
Efekt zánětu na endotel
Endotel - shrnutí
Funkční Dysfunkční
konstantní vazodilatace v
důsledku mechanických stimulů
(shear stress) a mediátorů (Ach,
bradykinin) zprostředkovaná NO,
PGI2 (popř. adenosinem)
větší citlivost k syst. a
parakrinním vazokonstrikčním
mediátorům (adrenalin,
noradrenalin, AT II, serotonin) a
aktivní tvorba vazokonstriktorů
(ET-1)
antiadhezivní / protizánětlivý stav
(NO, PGI2), inhibice exprese
adhezivních proteinů
exprese adhezivních molekul
(ICAM, VCAM, selektiny),
produkce cytokinů (např. MCP-1)
vedoucí k atrakci a migraci
prozánětlivých buněk do
subendoteliálního prostoru
stálý místní antikoagulační,
(heparansulfát, trombomodulin)
antiagregační resp. trombolytický
stav (tPA)
protrombotický fenotyp (vWf, TF,
PAI-1)
KORONÁRNÍ ATEROSKLERÓZA
Příčiny myokardiální ischemie
• myokardiální ischemie = nerovnováha mezi zásobení kyslíkem (a zásadními nutrienty) a nároky kladenými na
myokard (zatížením)
• příčiny:
– (1) redukce koronární perfúze v důsledku fixní mechanické obstrukce
• (a) koronární ateroskleróza (s či bez nasedající trombotizace) = ischemická choroba srdeční (ICHS)
• (b) trombembolismus (ze vzdáleného místa)
– (2) dynamická obstrukce v důsledku vaskulárního spasmu
– (3) “nemoc malých tepen”
• diabetická mikroangiopatie
• polyarteritis nodosa
• systémový lupus erythematodes
– (4) porucha oxygenace krve nebo porucha nosiče kyslíku
• hypoxická či anemická hypoxie
– (5) neúměrně zvýšená spotřeba kyslíku
•    CO (např. thyreotoxikóza)
• hypertrofie myokardu jako následek objemového nebo tlakového přetížení
• (1) a (2) postihují větší arterie a větve (epikardiálně)
• (3) až (5) menší terminální větve a velmi často nasedají na předešlé dva procesy
• vůbec nejčastější příčinou srdeční ischemie je (1a) koronární ateroskleróza (AS)
Tepny postižené aterosklerózou (AS)
• AS je nejčastějším typem arteriosklerózy
– tj. jakékoliv snížení elasticity cévy, např. AS, kalcifikace medie aj.
• AS představuje degenerativní proces ve stěně cév (na začátku
zejm. intima) na podkladě chronického zánětu
• je důsledkem multifaktoriálního působení endogenních faktorů
(velmi často s určitou genetickou komponentou) a faktorů zevního
prostředí
• teoreticky může postihnout jakoukoliv cévu, prakticky hlavně
arterie (= arterioskleróza)
– což podtrhuje velkou roli krevního tlaku
– z arterií ale zase ne všechny, ale zejména ty v predilekčních lokalizacích (tj.
bifurkace a nelaminární
proudění)
• např. koronární řečiště, mozková cirkulace, odstup a. renalis, truncus coeliacus,
bifurkace tepen DKK
• v patogenezi se uplatňují zejm.
– (1) modifikované lipoproteiny (LDL)
– (2) makrofágy odvozené z monocytů
– (3) normální bb. stěny cév
• morfologicky se rozlišuje několik stádií (resp. mikroskopických
nálezů při rozvoji AS procesu:
– (1) tukový proužek
– (2) fibrózní plát
– (3) komplikovaný plát
AS – základní fakta
Rizika vs. kardiovaskulární mortalita
• identifikace rizikových faktorů AS pomocí
prospektivních studií
• Framinghamská studie – identifikace hl. KV rizikových faktorů:  TK,
 cholesterol,  triglyceridy,  HDL, kouření, obezita, diabetes,
fyzická inaktivita,  věk, pohlaví (mužské) a psychosociální faktory
− originální kohorta (od r. 1948)
» 5,209 osob (32 – 60 let) z Framingham, Massachusetts, USA
» detailní vyšetření každé 2 roky
− II. kohorta (od r. 1971)
» 5,124 dospělých potomků
− III. kohorta
» 3,500 dětí (vnuků původních participantů)
– pozdní klin. manifestace dlouhodobě nekompenzované
hypertenze
• IM, mozková mrtvice ( ateroskleróza)
• srdeční selhání ( levostranná srd. hypertrofie)
• selhání ledvin ( hyperfiltrace, nefroskleróza)
• retinopatie
Rizikové faktory rozvoje AS
Faktory s význ. podílem genetiky
 hladiny LDL a VLDL,  hladiny HDL
 lipoprotein apo(a)
hypertenze
diabetes mellitus
mužské pohlaví
 hladina homocysteinu
 hladina hemostatických faktorů
(např. fibrinogen, PAI, ..)
metabolický syndrom/inz. rezistence
obezita (resp. některé adipokiny, ...)
chronický zánět (CRP, cytokiny, ...)
Faktory zevního prostředí
kouření
fyzická inaktivita
vysoký příjem tuků v dietě
některé infekce
• LDL je oxidativně (a jinak) modifikován (v cirkulaci i v
subendoteliálním prostoru) na zpočátku minimálně
modifikované LDL (mmLDL) a poté extenzivně
oxidované LDL (oxLDL)
• mmLDL a oxLDL působí cytotoxicky a prozánětlivě a
zvyšují expresi adhezivních molekul na endotelu
– VCAM, ICAM, selektiny
– omezené spektrum cytokinů? – MCP-1 (monocyte
chemotactic protein) – exprimované endotelovými
bb.
• monocyty (a T lymf) adherují k endotel. bb. a migrují
do subendoteliálního prostoru, monocyty zde
diferencují na makrofágy
– neutrofily, které jsou normálně hlavním typem bb. v
zánětl. lézích, zde chybí, což není doposud úplně
vysvětleno
• makrofágy pohlcují oxLDL prostřednictvím tzv.
scavengerových receptorů (SR-A a CD36) a vytváří tak
“pěnové” bb.
– makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či
proužky v subendoteliu, odtud “tukové proužky”
• volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je znovu
esterifikován prostřednictvím ACAT-1 (acyl-CoA
cholesterol acyltransferázy) a skladován spolu s lipidy,
naopak, může být rovněž znovu převeden do solubilní
formy pomocí hormon senzitivní lipázy, zabudován do
membrány a exportován z buňky (pomocí
transportéru ABCA1 a HDL)
– reverzní transport CH prostřednictvím HDL je důležitý
anti-aterogenní mechanizmus
– ……… podrobněji viz Poruchy metabolizmu lipidů !!!
(1) iniciace AS - tvorba tuk. proužku
Role makrofágů v iniciaci AS
• scavegerové receptory makrofágů pro modifikované
makromolekuly hrají fyziologicky důležitou roli při obraně buněk
proti jejich cytotoxickému působení, ale zároveň to může být
patogenní mechanizmus za podmínek:
– vysoké hladiny CH
– vysoké intenzity jeho modifikace
• oxidace, glykace
– poruše reverzního transportu CH
• např. Tangierská choroba (mutace ABCA1)
– abnormální stimulace monocytů
• scavengerové receptory jsou součástí mechanizmů nespecifické
imunity - přirozené protilátky a některé receptory – které se
vyselektovaly v průběhu evoluce na základě četnosti výskytu
antigenů
– (1) přirozené protilátky (nejč. IgM) proti některým epitopům
• nejč. bakteriálních, tzv. pathogen- associated molecular patterns [PAMPs]
– (2) receptory, které se podle své funkce nazývají pattern-recognition
receptors (PPRs)
• např. SR-A, CD36, TLR (Toll-like receptor) aj.
• oxidované molekuly (t.j. konkrétní epitopy) mají velmi často
charakter PAMP
• imunologická interakce mezi makrofágy a
T lymf. (Th1 a Th2 subpopulace) udržuje
lokálně chron. zánět
– produkce jak proaterogenních Th1
cytokinů (MCP-1, IL-6, TNF-α, …)
– ale i antiaterogenních Th2 (IL-4)
– na konkrétním posunu rovnováhy se
podílí mnohé faktory
• makrofágy jako antigen prezentující bb.
rovněž napomáhají aktivaci B lymf. a
produkci autoprotilátek např. proti oxLDL
 imunokomplexy  zánět
• cytokiny stimulují další bb., zejm. hladké
svalové buňky medie k migraci do
intimy, proliferaci (ztluštění stěny) a
sekreci proteinů extracelulární matrix
(kolagen)  vytvoření fibrózního plátu
• patologická kalcifikace ateroskleroticky
změněné stěny cév není pasivní důsledek
ukládání kalcia, ale je důsledkem změny
genové exprese makrofágů (osteopontin)
(2) progrese AS – tvorba plátu
Makrofágy u pokročilé AS – role při její progresi
• M v časné lézi
– většina Ch ve formě esterů (enzym ACAT)
• netrombogenní
– HDL reverzní transport funguje
• M v pokročilé lézi
– kumulace volného Ch (FCH)
• vysoce trombogenní
– FCH v membráně endoplasmatického retikula
mění jeho permeabilitu a konc. Ca uvnitř 
stres ER  apoptóza makrofágů  více
volného extracelulárního Ch  zvýšení
trombogenicity a prozánětlivosti atheromu
– produkce MMPs
(3) komplikace – ruptura a trombóza plátu
• plak může růst pozvolna a postupně
obturovat lumen a nebo se stane ak.
nestabilní
trombotizací a ak. obstrukcí (tzv.
“komplikovaný plát”)
• zánikem makrofágů a hlad. sval. bb.
(nekróza a cytokiny indukovaná
apoptóza)se vytváří nekrotické jádro plaku
s akumulovaným cholesterolem
• stimulované a hypoxické makrofágy
produkují proteolytické enzymy
degradující složky extracelulární matrix
(MMPs, matrix metaloproteinázy,), které
zodpovídají za oslabování fibrózního plaku
• ruptura plaku (nejč. excentrického a
bohatého na cholesterol, ke které dojde v
místě přechodu v normální stěny cévy)
exponuje akumulované lipidy a tkáňový
faktor destičkám a koagulačním faktorům
a vede k trombóze
• velmi často se výše uvedené děje
déledoběji, opakují se cykly ruptury,
mikrotrombotizace, násl. fibrinolýzy a
hojení  “nestabilní plát”
Trombóza AS plátu
• dva různé mechanizmy trombotizace
plaku:
– (1) povrchová denudace endotelu
překrývajícího plát
• pokud je subendotelové pojivo odkryto,
dochází k adhezi destiček a vzniku
nástěnného trombu
– (2) hluboká fisura pokročilého plátu s
lipidovým jádrem
• pokud dojde k natržení či prasknutí plátu,
krev se dostane do kontaktu s
trombogenním volným cholesterolem,
navíc je uvolněn tkáňový faktor
• trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje
jeho volum a uzavírá lumen cévy
Zvířecí modely AS
• ve zvířecí říši téměř neexistuje ekvivalent humánní AS
– hlodavci sice nejvíce studovaný model ale ne úplně podobný člověku
– u větších zvířat (králík, prase) je vyvolání AS snazší
• exp. model AS
– indukovaná
• dietně + denudace endotelu + hypertenze
– spontánní (knock-out)
• ApoE -/- myš
• LDL-R -/- myš
– restenóza po angioplastice
• exp. model spontánního IM
– indukovaný
• ligace koronární tepny
– spontánní
• komb. apoE/LDL-R -/+
mentální stres + hypoxie
Teprve 50% a větší redukce lumen způsobuje
hemodynamicky významnou stenózu
ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDCE
Stenóza koronární arterie – hemodynamické důsledky
• změny cévního diametru (resp. plochy zachovalého lumen)
jsou zdaleka nevýznamnějším faktorem jejich rezistence
– hemodynamicky jsou signifikantní a klinicky se manifestují
stenózy >50% redukce luminální plochy
– ale další faktory hrají rovněž roli
• kondice mikrocirkulace (endotelové dysfunkce)
• hypoxie/anemie
• stav srdce (např. aortální stenóza nebo LV hypertrofie)
• dynamická stenóza (trombus, excentrický plak)
Klinická manifestace koronární AS/myokardiální ischemie
• Ischemická choroba srdce (ICHS) je vedoucí příčina úmrtí a
morbidity u dospělých globálně
– nehledě na redukci morbidity a mortality jako takové, stále je to
závažný problém u různých podskupin
• klasifikace ICHS
– stabilní koronární syndromy = angina pectoris
• opakující se, přechodné epizody bolesti na hrudi korelující s stupněm
limitace zvýšení dodávek kyslíku při námaze
• příčiny
− obstrukční ICHS (angiograficky prokazatelná)
− neobstrukční (INOCA, ischaemia and no obstructive coronary artery disease),
dříve též ‘koronární syndrom X’ (negativní koronarografie)
» při dysfunkci koronární mikrocirkulace
» v důsledku koronárního vazospasmu (Prinzmetalova variantní angina)
» v důsledku systémových příčin
• „němá“ myokardiální ischemie
– akutní koronární syndromy
• nestabilní angina
• infarkt myocardu
− subendokardiální (non-Q)
» EKG: bez elevace ST-segmentu (non-STEMI)
− transmurální (Q)
» EKG: typická elevace ST-segmentu (= STEMI)
Angina pectoris - formy
• diagnóza je založena na anamnéze
– bolest na hrudi (“svíravá”, “těžká”, …)
– typicky jde o bolest centrální/retrosternální , která může
vyzařovat do čelisti nebo ramene
– bolest může být doprovázena pocením, anxiozitou, pocitem
dušnosti
• typy:
– dle manifestace
• stabilní
− provokována fyzickou námahou, po jídle či v chladu
− zhoršována rozčilením a vzrušením
− bolest se dostavuje typicky při konstantním stupni námahy a mizí po
zklidnění (tolerance zatížení závisí na rozsahu stenózy)
• nestabilní
− angina, která se objevila nově (ldo jednoho měsíce)
− zhoršující se angina (před tím stabilní po nějakou dobu)
− angina v klidu
– dle příčin
• obstrukční (koronární AS
• neobstrukční
− variantní (Prinzmetalova) angina
» objevuje se bez provokace, typicky v klidu v noci, je následkem
spazmu koronární arterie
» častější u žen
− koronární syndrom X
» anamnesticky angina + pozitivní zátěžový EKG test +
angiograficky normální koronární arterie
» heterogenní skupina (častěji u žen)
» zpravidla v důsledku nemoci malých tepen (mikroangiopatie)
Infarkt myokardu
• důsledkem ruptury nebo eroze plátu s následnou trombotizací
– okluzivní trombus je tvořen na destičky bohatým jádrem a ('white clot') a okolním
fibrinovým trombem ('red' clot)
• průběh
– ireverzibilní změny (nekróza) v myokardu se rozvíjejí po 20-40 min po kompletní
okluzi arterie
• vždy od subendokarduk epikardu
• v okolí nekrózy kriticky ischemická ale stále viabilní tkáň  co nejrychlejší reperfuze
– 6 hodin po začátku symptomů je postižený myokard oteklý a bledý
– za 24 hodin je nekrotická tkáň temně rudá v důsledku hemoragie
– během následujících několika týdnů se rozvíjí zánětlivá reakce a tvoří se jizva
– pozdní remodelace
• změny velikosti, tvaru a tloušťky myokardu jak v místě jizvy tak v okolí (kompenzatorní
hypertrofie)
• avšak rozsah a výsledného infarktu závisí na:
– (i) velikosti ischemické oblasti
– (ii) trvání a koronární okluze
– (iii) hustotě residuální kolaterální sítě/průtoku
– (iv) stupni dysfunkce koronární mikrocirkulace
Vulnerabilní plak vs. vulnerabilní pacient
IM a reperfuze
• podstatná část oblasti potenciálně ohrožené nekrózou (30–50%) je stále viabilní časně po
nástupu okluze a tudíž zachranitelná reperfuzí provedenou během úvodních hodin po nástupu
anginózních symptomů
• tudíž reperfuze je základní strategií léčby (koordinace LPP – urgentní příjem - koronární
jednotka)
– mechanická = PTCA nebo stenting
– farmakologická = trombolýza
• ALE reperfuze sama ,ůže způsobit dodateční reperfuzní poškození!
– reverzibilní = stunning („omráčený“ myokard)
– ireverzibilní = rozšíření infarktového ložiska nebo poškození koronární mikrocirkulace
• „no-reflow“ fenomén jako extrémní reperfuzní poškození
• proto se stále optimalizují reperfuzní techniky aby byla bezpeční a šetrná
– meta-analyses emphasized the pivotal importance of infarct size within 1 month after MI as a determinant of all-cause mortality
and hospitalization for heart failure at 1 year
• dodatečné strategie kardioprotekce
– ischemický pre-conditioning
• zde zajímavý patofyziologický efekt pre-infarktové anginy v některých studiích!
– vzdálený conditioning
• např. pomocí krátkodobé ischemie končetiny (nebo opět ICHDKK)
– ischemický post-conditioning
• opakované cykly reperfuze a re‐okluze
– farmakologický
• rizika spojená s IM a reperfuzním poškozením
– rozšíření infarktového ložiska nebo poškození koronární mikrocirkulace
– myokardiální dysfunkce
• „omráčený“ myokard = viabilní, zachranitelný reperfuzí ale s prolongovanou post-ischemickou kontraktilní
dysfunkcí
• „hibernující“ myokard = ischemický myokard v povodí stenózy s viabilními kardiomyocyty a sníženou
kontraktilitou, regeneruje poměrně rychle po obnovení norm. průtoku
– arytmie
Klinické známky a diagnostika IM
• symptomy
– silná bolest na hrudi
• nástup je obvykle náhlý, trvá v nezměněné intenzitě až několik hodin
• ale až u 20% nemá IM bolestivý projev
− tzv. ‘němý' IM, často u diabetiků a starých lidí
– IM je často provázen pocením, dušností, nauseou, zvracením a neklidem
• diferenciální diagnostika!
– častá sinusová tachycardie a přítomnost čtvrté ozvy
– subfebrilie (do 38°C) v důsledku nekrózy během prvních 5 dní jsou možné
• diagnostika
– záleží na čase od nástupu symptomů – vše se vyvíjí
• (1) EKG – průkazné ve svodech blízko okluzi/zdroji ischemie (tj. větev/povodí koronární arterie)
− LCA
» sestupná
» r. circumflexus
− RCA
• proximitě stenózy/okluze
− epikardiální = STEMI
− subendokardiální = non-STEMI
• (2) srdeční markery
• (3) echokardiografie a další
EKG známky během STEMI
• prvních několik minut – hrotnaté T vlny
• během prvních hodin – elevace ST segmentu (Pardeho vlny)
• po několika prvních hodinách - inverze T vlny
• během dnů po vzniku – pokles amplitudy R kmitu a vznik
patologického Q kmitu
• po několika dnech – úprava ST segmentu
• po týdnech až měsících - T vlna se vrací k normálu
• patologický Q kmit zůstává
– kritéria:
Srdeční markery akutního IM
• nekrotická srdeční tkáň uvolňuje intracel. enzymy a
proteiny detekovatelné v séru:
– myoglobin
• nejrychlejší
– CK – kreatinkináza, resp. srdečně-specifická izoforma
(CK-MB)
• peak během 24 hod., zpravidla zpátky k normálu za 48 hod (je
rovněž produkován kosterním svalem a mozkem)
• zvýšení je rámcově proporční rozsahu infarktového ložiska
– troponiny I a T
• tvořeny 3 podjednotkami, troponin I (TnI), troponin T (TnT) a
troponin C (TnC), každá podjednotka má jinou funkci v
troponinovém komplexu
− TnI inhibuje ATP-ázovou aktivitu komplexu aktin-myosin
− cTnT a cTnI jsou specifické pro srdeční sval (jiné formy ve
kosterním svalu)
• mají vyšší senzitivitu a výrazně vyšší specificitu v diagnostice IM
než CK-MB a LDH izoenzymy
• cTnI může být detekován za 3–6 hod. po vypuknutí bolestí na
hrudi, dosahuje peaku za 16–30 hod.
– historicky také AST (aspartátaminotransferáza) a LDH
(laktátdehydrogenáza)
− AST a LDH jsou dnes zřídka užívány pro diagnostiku IM
− LDH peak za 3-4 dny, zůstává zvýšen po cca 10 dní – může být
tudíž užitečný pro pozdní potvrzení IM u pacientů s
prolongovanou bolestí na hrudi nebo přicházejících pozdě
Komplikace IM
• časná fáze (dny po IM)
– arytmie
• ventrikulární extrasystoly
• ventrikulární tachykardie (může progredovat fibrilace komor)
• atriální fibrilace (u cca 10% pacientů s IM)
• sinusová bradykardie (u infarktu spodní stěny)
− uniklý rytmus např. idioventrikulární (široké QRS komplexy pravidleně 50-100/min) nebo junkční (úzké QRS komplexy)
• sinusová tachykardie
• AV nodální zpoždění (AV blokáda 1. stupně) nebo vyšší stupň
− může se objevit u akutního IM, zvláště spodní stěny (pravá koronární arterie obvykle zásobuje SA a AV uzel)
− akutní I přední stěny může zasáhnout zbytek převodního systému (blokáda Hissova svazku či Tawarových ramének)
− rozvoj kompletní AV blokády znamená velý IM a špatnou prognózu
– srdeční selhání resp. kardiogenní škok
– perikarditida
• později
– rekurentní infarkt
– nestabilní angina
– trombembolismus
– mitrální regurgitace (ruptura papilárního svalu)
– ruptura komorového septa nebo stěny
• pozdní komplikace
– post-infarktový syndrom (Dresslerův syndrom)
• chronická, v.s. autoimunitní perikarditida
– aneurysma komory
– závažné komorové arytmie ohrožuji pacienta po IM kdykoliv!!!
Akutní intervence – stenting & angioplastika (PTCA)
Následné intervence – by-pass & transplantace