Kancerogeneze
Urgentní stavy v onkologii
Všeobecné lékařství
11. 12. 2019
Prof. Anna Vašků1
Koncepce „Read and Write genome“
̶ Genomy jsou databáze DNA, které obsahují kódující
a formátující sekvence, které umožňují dědičné
předání schopnosti syntetizovat biologicky adaptivní
molekuly RNA a proteinů. V průběhu evoluce se
kódující sekvence i formátující signály mění, což
umožňuje stále nové adaptace pomocé
restrukturalizace genomu (Shapiro, 2011 a Shapiro,
2013).
̶ Dynamický read–write (RW) genome střídá tradiční
představu „read only memory“ (ROM) genomu.
Prof. Anna Vašků2
Koncepce „Read and Write (RW) genome“
̶ Základní ideou této koncepce je myšlenka, že
buňky používají DNA jako modifikovatelný
prostředek skladující data („data storage
medium“), který kóduje RNA a proteinové molekuly:
tyto molekuly si musejí poradit s měnícím se
prostředím.
̶ Změna je pro žijící organismy kontinuálním dějem.
Ke změnám dochází během průchodu buněk
cyklem buněčného dělení, s měnícími se vlastnostmi
vnějšího prostředí, se zkušeností buněk s poškozením,
s vývojem multicelulární morfogenezy a s interakcí
buněk s jinými buňkami a organismy.Prof. Anna Vašků3
Koncepce „Read and Write (RW) genome“
̶ Ke zvládnutí krátkodobých změn buňky primárně nasazují
přechodně vznikající nukleoproteinové komplexy, které
jsou schopny regulaci exprese genomických dat a
umožňují tak růst a replikaci buněk.
̶ Pro dlouhodobější změny, jako je buněčná diferenciace a
multicelulární morfogeneze, vstupují do hry dědičné
epigenetické modifikace genomu.
̶ Pro nejdlouhodobější změny, které vytvářejí nové
biologické funkce během evoluce, buňky nasazují
schopnost „natural genetic engineeringu“, které umožňují
přebírat a alterovat sekvence DNA a rekonfigurovat
organizaci genomu. Někdy tyto funkce mění strukturu DNA
také v zájmu krátkodobých cílů (např. rychlá nastolená
diverzita mezi receptory adaptivního imunitního systému).
Prof. Anna Vašků4
Tumorigeneze je komplexní evoluční proces zahrnující mnoho genetických a
epigenetických alterací. Epigenetické změny během iniciace a progrese
tumoru poskytují abundantní zdroj variability, která podporuje rychlou
adaptaci tumoru a poskytuje bohatý zdroj labilních biomarkerů pro
genetickou analýzu.
Tumour Biol. 2016 Jul 28. Biomarkers of genome instability
and cancer epigenetics. Reis AH, Vargas FR, Lemos B.
Prof. Anna Vašků5
Heritabilita nádorů
Familiární- více členů téže rodiny
má nádor
Sporadické – jen jeden člen rodiny
má nádor
Různé mechanismy
Prof. Anna Vašků6
Heritabilita nádorů
Ačkoli některé formy nádorů jsou dědičné, většina vzniká na podkladě
remodelace somatických buněk a je způsobena endogenními chybami v
replikaci DNA, které jsou vyvolány genetickými (mutace v DNA,
chromosomální aberace) i epigenetickými změnami.
Vliv kancerogenů
UV-záření příslušné vlnové délky může být absorbováno bazemi DNA,
která je tak poškozena za vzniku dimerů dvou sousedících pyrimidinů. Tato
změna překáží normální transkripci i replikaci DNA.
Účinek ionizujícího záření je odlišný: dochází k rozštěpení (přerušení) DNAřetězce;
vznikají tak volné řetězce DNA, které musí být beze zbytku opět
navázány opravným mechanismem. Nestane-li se tak (buňka netoreluje
volné konce DNA), může dojít k translokaci určitých úseků chromosomů,
což bývá příčinou aktivace proto-onkogenů.
Prof. Anna Vašků7
Heritabilita nádorů
Jedna genetická změna však nestačí navodit maligní
transformaci buňky; ta obvykle vzniká až po několika
(5ti až 10ti) genových mutacích v průběhu řady let.
Genová alterace navodí vznik nádorového fenotypu,
např.:
proliferace epitelové buňky hyperplazie adenom
dysplazie karcinom „in situ" karcinom invazivní.
Přeměna normální tkáně organismu do stavu
invazivní nádorové choroby trvá v průměru 5 – 10 let.
Ovlivňují to hereditární genetické faktory a somatické
faktory genetické i epigenetické.
Prof. Anna Vašků8
Germinativní vs. somatické mutace
̶ Germinativní mutace přítomny ve všech buňkách. V
průběhu života se nemění (genetická predispozice)
̶ Somatické mutace vznikají v somatických buňkách v
průběhu života (maligní transformace).
Prof. Anna Vašků9
Vzácné alely a polymorfismy
̶ Vzácné alely jsou „špatné“ (loss of function, gain of function)
̶ Jsou často pod tlakem selekce
̶ Polymorfismy (> 1% frekvence v populaci)
̶ Význam:
̶ Zdroj vrozené variability genomu
̶ Faktor přežití vzhledem k patogenům?
̶ Jak vzácné mutace, tak polymorfismy jsou způsobeny genovými
mutacemi.
̶ Genom současníků je výrazně modifikován evolucí (dlouhodobějipaleolit)
a historií pandemií (krátkodoběji-mor, syfilis, černé neštovice v
Evropě)
Prof. Anna Vašků10
Vznik genové mutace
̶ Pravděpodobnost chyby při replikaci DNA
během buněčného dělení je vysoká. Proto je
nad stavem DNA ustaven přísný dohled, který
zajišťuje stabilitu genomu (supresorové geny,
např. P53).
̶ Porucha supresorových genů (zejména obou
alel) zakládá přirozeně větší riziko vzniku
mutací.
Prof. Anna Vašků11
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009)
Nádorový genotyp: kolorektální karcinom
Prof. Anna Vašků12
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009)
Nádorový genotyp: příklad:
sporadický kolorektální karcinom
Prof. Anna Vašků13
GEN Alterace genu TUMOR
Retinoblastoma gen (Rb) Delece
Bodová mutace
Retinoblastomy, osteosarkomy
sarkomy měkkých tkání,
Malobuněčné karcinomy
plic, karcinomy
močového
měchýře a prsu
Cyklin D Translokace chromosomů,
Genová amplifikace
Adenom parathyreoidey,
Některé
lymfomy,Karcinomy
mléčné žlázy,
hlavy a krku, jater
(primární),
jícnu
cdk4 Amplifikace,
Bodová mutace
Glioblastom, sarkom,
melanoblastom
p16INK4a (p15INK4b) Delece, bodová mutace,
metylace
Karcinomy pankreatu,
ezofagu, plic
(malobuněčné),
Glioblastomy, sarkomy,
familiární melanomy
a karcinomy pankreatu
Regulátory buněčného cyklu u maligních nádorů
Prof. Anna Vašků14
Přehled některých recesivních onkogenů
podmiňujících nádorová onemocnění
Symbol Název Nádorové onemocnění
APC Gen adematózní polypózy tlustého
střeva
Kolorektální karcinom
Karcinom pankreatu
Desmoidy
Hepatoblastom
BRCA1 Gen 1 pro familiární
karcinom prsu/vaječníku
Hereditární karcinom prsu/
ovaria
BRCA2 Gen 2 pro familiární
karcinom prsu/vaječníku
Hereditární karcinom prsu/
ovaria
CDH1 Gen pro kadherin 1 Familiární karcinom žaludku
Lobulární karcinom prsu
CDNK2A Gen inhibitoru cyklin-dependentní
kinasy 2A (p16)
Maligní melanom kůže
CYLD Gen familiární cylindromatózy Cylindromy
EP300 Gen vazebného proteinu
300 kD-E1A
Karcinomy kolorektální,
pankreatu, prsuProf. Anna Vašků15
Geny udržující stabilitu genomu
̶ Označují se někdy jako mutatorní geny a
bývají i řazeny k tumor-supresorovým genům.
Produkty těchto genů se uplatňují
v opravných mechanismech poškozené DNA.
̶ Jejich mutace vede ke zvýšené frekvenci
mutovaných onkogenů a tumorsupresorových
genů, někdy až 1000krát.
Prof. Anna Vašků16
Prof. Anna Vašků17
Geny udržující stabilitu genomu
̶ Patří sem geny, jejichž produkty zajišťují
vystřižení poškozeného úseku DNA a umožňují
excizní opravný proces. Jejich recesivní
mutace způsobuje onemocnění zvané
xeroderma pigmentosum a Cockayenův
syndrom, což jsou prekancerózy se zvýšenou
náchylností ke karcinomům kůže navozeným
expozicí na UV-záření.
Prof. Anna Vašků18
Geny udržující stabilitu genomu
̶
Další skupinou mutatorních genů jsou „mismatch“
opravné geny; kódované proteiny opravují chybné
zařazení baze při replikaci DNA (nikoliv však
komplementární). Projevem mutací těchto genů je
instabilita na nukleotidové úrovni – mikrosatelitová
instabilita. Zárodečné mutace zejména MSH2 a MLH1
genů jsou podkladem hereditárního nepolypózního
kolorektálního karcinomu (HNPCC) .
̶ Mutace genů, jejichž produkty zajišťují „opravné
čtení“, jehož úkolem je identifikace chybných úseků
DNA při replikaci, byly prokázány u karcinomu žaludku
a tlustého střeva. Jedná se především o mutaci genu
pro polymerasu d.
Prof. Anna Vašků19
Geny udržující stabilitu genomu
̶
Rozpoznání poškozené DNA a aktivace p53
vyžaduje přítomnost ATK. Tento gen kóduje
kinasu, která aktivuje jak CHK2 tak p53 při
poškození DNA. Děti trpící ataxiíteleangiektazií
mají inaktivující mutaci obou
alel.
̶ V klinickém obraze je pak imunodeficience,
mozečkové příznaky a zvýšené riziko vzniku
maligního nádorového onemocnění,
především lymfomů. Buňky těchto pacientů
nemohou aktivovat p53 jako odpověď na
poškození DNA.
Prof. Anna Vašků20
Geny udržující stabilitu genomu
̶
Jiný syndrom označovaný jako NBS (Nijmegen breakage syndrom) je způsoben
homozygotní inaktivací genu NBS, který se podílí přímo na opravách poškozené
DNA. Do tohoto mechanismu rozpoznávajícího a opravujícího poškozenou DNA
vstupuje též gen BRCA1. Mutace v jedné alele zárodečných buněk nesoucích tento
gen je odpovědná asi za polovinu případů karcinomu mléčné žlázy s familiárním
výskytem. Při účinku proteinu BRCA1 hraje důležitou funkci jak ATM tak CHK2, které
umožňují jeho fosforylaci, když dojde k poškození DNA. ATM také fosforyluje kofaktor
BRCA1 - CtIP, který reguluje transkripci genu BRCA1. Defekty DNA-opravného
mechanismu přispívají k akumulaci genetických defektů (viz genová nestabilita
navozená genem HNPCC = gen pro hereditární nepolypózní kolorektální karcinom)
a podporují progresi maligně transformovaných buněk.
Prof. Anna Vašků21
Tumor-supresorový protein p53 (TP53)
̶ je jeden z nukleárních proteinů, který má klíčovou úlohu v regulaci cyklu
buněčného dělení při přechodu z G0 do G1-fáze. Obsahuje domény pro
vazbu na specifický úsek DNA, dále oligomerizující a transkripci aktivující
domény. Váže se jako tetramer na vazebné místo na určitém úseku DNA
a tím aktivuje expresi genů, kódujících faktory inhibující proliferaci a
podporující invazivitu buněk.
̶ Mutanty genu p53 jsou nalézána u řady maligních tumorů. Pozměněný
TP53 ztrácí schopnost vazby na příslušný lokus DNA, což vede
k nedostatečné produkci faktorů potlačujících nádorový růst. Alterace
genu p53 se objevuje nejen jako somatická mutace, ale též jako mutace
v zárodečných buňkách u některých nádorových onemocnění
s familiárním výskytem (syndrom Li-Fraumeni
Prof. Anna Vašků22
Tumor-supresorový gen p53
je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození DNA. I
inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede k maligní transformaci při
vývoji řady nádorových onemocnění.
Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu mutantní alelu
v zárodečných buňkách a tím i riziko vzniku sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné
žlázy. Vzácně pacienti s Li-Fraumeniho syndromem nemají v zárodečných buňkách
tuto mutaci, ale mutaci genu CHK 2, kódující proteinkinasu, která fosforyluje
protein p53, čímž dochází k jeho aktivaci. Tito pacienti však mívají alteraci v jiných
genech – MDM 2 a p14ARF, které regulují expresi p53.
Prof. Anna Vašků23
Tumor-supresorové geny (antionkogeny také recesivní onkogeny)
̶ Kromě mutací v proto-onkogenech mohou vznikat mutační změny v antionkogenech
(tumor-supresorové geny).
̶ Na rozdíl od onkogenů jimi kódované proteiny mají antiproliferační účinek,
podporují diferenciaci a apoptózu. V každé somatické buňce je asi 40
tumor-supresorových genů. Aby se staly tumorigenními, musí být mutovány
obě jejich alely – proto název recesivní onkogeny. S tím souvisí tzv.
dvouzásahová teorie, kterou po prvé formuloval Knudson, když vysvětloval
vznik vzácného hereditárního retinoblastomu. Na rozdíl od mnohem
častějšího sporadického retinoblastomu, kde se jedná o náhodné
mutace jedné a posléze druhé alely v buňce sítnice, je u hereditární formy
jedna mutovaná alela zděděna, příslušný jedinec je heterozygot, u něhož
se zděděná nádorová predispozice zatím neprojevuje. Dojde-li však
k mutaci/eliminaci druhé alely, iniciuje se rozvoj nádorového klonu buněk
sítnice. Tomuto procesu se říká ztráta heterozygozity (LOH=loss of
heterozygozity). Prvně objevený tumor-supresorový gen byl nazván
retinoblastomový gen = Rb-gen a jeho produkt RB-protein. Vyskytuje se
v každé buňce, kde reguluje buněčný cyklus dělení.
Prof. Anna Vašků24
Varianty s různým počtem kopií
̶ Varianty s různým počtem kopií jsou asociovány s různými
fenotypy. Naůř. Trisomie 21 chromosomu způsobuje Downův
syndrom.
̶ Zvýšená exprese genů na chromosomu 21 má za následek
klinicky heterogenní onemocnění z příznaky poruchy
kognitivních funkcí, obličejové dysmorfie, opožděného růstu,
predispozice k nádorům, mikrocefalie a abnormalit srdce a
kostry.
O´Driscoll M: Curr Genomics. 2008 May; 9(3): 137–146
Prof. Anna Vašků25
Modifikující geny
̶ Jde o geny, jejichž mutace může ovlivnit vznik a rozvoj
nádorového procesu.
̶ Jejich produkty mohou pozitivně nebo negativně působit na
průběh kancerogeneze, a to s interindividuální nebo
interfamiliární variabilitou.
̶ Na jejich prozkoumání se teprve čeká; bude umožněno
nejnovějšími technikami molekulové biologie v oblasti
genomiky a proteomiky.
Prof. Anna Vašků26
Epigenetika tumorů
̶ Lidské rakovinné buňky nesou řadu genetických abnormalit
̶ Eepigenetické alterace mohou být odpovědné za začátek
tumorigeneze(Baylin and Jones, 2011; Sandoval and Esteller,
2012; Sharma et al., 2010).
̶ Tumorózní epigenom je charakteristický podstatnými
epigenetickými změnami.
̶ Jedná se především o změny v metylaci DNA a histonů a v
acetylaci histonů.
Prof. Anna Vašků27
DNA methylation
̶ Human malignant tumors are characterized by pervasive changes in the patterns of DNA
methylation. These changes include a globally hypomethylated tumor cell genome and the
focal hypermethylation of numerous 5'-cytosine-phosphate-guanine-3' (CpG) islands, many
of them associated with gene promoters.
̶ Specific DNA methylation changes were linked with tumorigenesis in a cause-and-effect
relationship.
̶ Cancer-associated DNA hypomethylation may increase genomic instability.
̶ Promoter hypermethylation events can lead to silencing of genes functioning in pathways
reflecting hallmarks of cancer, including DNA repair, cell cycle regulation, promotion of
apoptosis or control of key tumor-relevant signaling networks.
̶ Many of the most commonly hypermethylated genes encode developmental transcription
factors, the methylation of which may lead to permanent gene silencing. Inactivation of
such genes will deprive the cells in which the tumor may initiate from the option of
undergoing or maintaining lineage differentiation and will lock them into a perpetuated stem
cell-like state thus providing an additional window for cell transformation.
Int J Mol Sci. 2018 Apr 12;19(4)Prof. Anna Vašků28
MALIGNÍ TRANSFORMACE BUŇKY
Dělení buněk je velmi pečlivě řízeno tak, aby odpovídalo
potřebám celého organismu.
V časných fázích života jedince kapacita dělení buněk převažuje
nad jejich zanikáním, v dospělosti je v dynamické rovnováze, ve
stáří začíná převažovat involuce.
Některé buňky se však vyhnou kontrole replikace (neodpovídají
na vnější signály, kontrolující jejich dělení, jsou autonomní), a mění
se tak na buňky nádorové.
Ty, které si alespoň přibližně zachovávají vzhled i funkci buněk
normálních a především zůstávají stále na místě, kde vznikly, jsou
buňky benigní a jejich proliferace dá vzniknout benigním tumorům.
Buňky, které ztratily většinu vlastností buněk, od kterých jsou
odvozeny, a mají snahu pronikat do svého okolí (invazivita) i na
vzdálená místa (metastázy), jsou buňky maligní a tvoří maligní
tumory.
Prof. Anna Vašků29
Nádorový fenotyp
se vyznačují především pokračujícím dělením.
Snižují se u nich požadavky na přítomnost původních
hormonů a růstových faktorů.
Některé transformované buňky produkují vlastní specifické
růstové faktory (autokrinní stimulace).
Dochází ke ztrátě schopnosti zastavit růst. U normálních
buněk totiž snížení hladiny isoleucinu, fosfátu, epidermálního
růstového faktoru a dalších látek, které regulují růst, pod
určitou prahovou koncentraci, navodí přesun do klidového
stavu (G0-fáze). Normální buňky začínají růst (dělit se)
pouze, když jejich nutriční požadavky jsou řádně zajištěny.
Nádorovým buňkám tato schopnost zastavit růst jako
reakce na nedostatek živin a růstových faktorů schází;
dokonce pokračují v proliferaci, i když přitom mohou
zahynout.
Prof. Anna Vašků30
Nádorový fenotyp
Nádorový fenotyp je charakterizován maligní transformací
buňky, která se projevuje:
- ztrátou kontroly buněčného dělení (alterace buněčného
cyklu, antiapoptóza – „nesmrtelnost“ nádorové buňky,
alterace v transdukci signálů),
- ztrátou kontaktu buňka-buňka,
invazivitou,
- změnami v metabolismu (podpora enzymů anaerobní
glykolýzy a potlačení enzymů oxidace cestou Krebsova
cyklu, „uchvacování“ dusíku nádorovými buňkami, zvýšená
lipolýza, tvorba nádorových antigenů),
- podporou angiogeneze.
 Maligně transformované buňky jsou pravděpodobně
odolné vůči stresovým faktorům okolí jako je hypoxie, kyselé
pH, nedostatek glukosy a živin, odloučení od bazální
membrány, které normální buňky ničí.
Prof. Anna Vašků31
Nádorový fenotyp
̶ Transformované buňky vykazují zvýšené vychytávání glukosy pro vyšší afinitu
glukózového transportéru v membráně, podobně jako je tomu normálně pouze
u erytrocytů nebo buněk v mozku. Koreluje to s vysokou glykolytickou aktivitou.
̶ Chybí u nich dále povrchový fibronektin, který mají klidové buňky a který
udržuje jejich tvar.
̶ Změny cytoskeletových elementů (aktinová mikrofilamenta nejsou difuzně
rozptýlena, ale koncentrují se blíže povrchu) jsou příčinou zvýšené mobility
povrchových proteinů.
̶ Nepřiměřená sekrece transformujícího růstového faktoru  a  a dalších
růstových faktorů, které řídí normálně vývoj embryonálních buněk.
̶ Produkují též plasminogenový aktivator, což je proteáza přeměňující
plasminogen na plasmin. Vysoká tvorba plasminu nádorovou buňkou pomáhá
penetraci skrz lamina basalis.
̶ Mikroprostředí nebo stroma, v kterém se nádorové buňky nalézají, mají rovněž
vliv na progresi („teorie semene a půdy"). Bylo prokázáno, že metaloproteinasy
stromální proteinové matrix (MMP 9) hrají významnou úlohu v časných stádiích
vývoje tumoru a při angiogenezi.
U metastáz karcinomu prostaty do kostí se předpokládá jakýsi
„osteomimetický" účinek (chemoatrakce a podpora adherence ke kostnímu
endotelu) a ovlivňování vlastností a chování osteoblastů a osteoklastů.
Prof. Anna Vašků32
Vznik metastáz
Při vzniku metastáz hrají důležitou úlohu chemokiny.
Úloha chemokinů u nádorového bujení je složitá:
podporují vrozenou nebo specifickou protinádorovou imunitu,
mohou podporovat nádorový růst a tvorbu metastáz tím, že posilují
proliferaci nádorových buněk, migraci a neovaskularizaci.
Chemokiny tvořené nádorovými buňkami mohou působit inhibici
protinádorové imunitní odpovědi, stejně jako autokrinním
mechanismem působí jako růstové faktory.
Prof. Anna Vašků33
Metastatický fenotyp
Ztráta inhibice motility kontaktem se sousedními buňkami je
další charakteristika nádorových buněk. Znamená to, že
mohou růst jedna přes druhou, mohou být na sobě i pod sebou
a jen zřídka vytvářejí spoje typu „gap junctions“.
Změny na buněčné membráně jako je modifikace glykolipidů
a glykoproteinů (snížení množství sialové kyseliny vázané na
proteiny, redukce gangliosidů). To sice nemění strukturu
transformované buňky, ale zvyšuje laterální mobilitu
povrchových lipidů, respektive vazbu membránových proteinů
na cytoskelet.
Prof. Anna Vašků34
Metastatický fenotyp
 Maligní buňky mají zvýšenou motilitu a schopnost pronikat do okolí
(invazivitu) a po průniku do krevní cirkulace usadit se a množit na jiném
místě (tvořit metastázy).
 K tomu jsou vybaveny schopností produkovat receptory, aby se mohly
zachytit na proteinech bazální membrány (tvorba adhezních molekul),
dále tvorbou hydrolytických enzymů, které pomohou rozrušit kolageny,
proteoglykany a glykosaminoglykany bazální laminy a umožnit tak
pronikání do okolí, natrávit stěnu cév, zachytit se v cirkulaci na shlucích
trombocytů a vytvořit tak nádorové emboly, odolávat účinkům
protinádorového imunitního mechanismu, zachytit se na stěně cév
vzdáleného místa, proniknout do intersticia tkáně, založit metastázu,
proliferovat, podporovat angiogenezi a případně vytvářet metastázy
metastáz.
 To je tzv. metastázový fenotyp.
Prof. Anna Vašků35
Prof. Anna Vašků36
Prof. Anna Vašků37
Apoptóza a tumorigeneze
̶ Růst nádorových buněk je podmíněn nejen
nekontrolovaným buněčným dělením, ale také snížením
jejich opotřebovatelnosti a naopak zvýšenou
schopností přežít.
̶ Většina nádorových buněk, ne-li všechny, získala
rezistenci vůči mechanismům vedoucím k jejich
programovanému zániku – apoptóze. Existují
experimentální důkazy, že narušení signalizace
apoptózy je obecným předpokladem existence a
rozvoje nádorových buněk. Velmi důležitou úlohu přitom
má pravděpodobně onkogenní potenciál faktoru
rodiny Bcl2.
Prof. Anna Vašků38
Vliv apoptózy na přežití nádorových
buněk (pro- a anti-apoptózové
faktory)
Zvýšená exprese Bcl-2 inhibuje zánik
buněk apoptózou.
Je to způsobeno vazbou Bcl-2
proteinu na BAX-protein, což
zabrání jeho homodimerizaci, která
podporuje apoptózu.
Prof. Anna Vašků 39
Apoptóza a tumorigeneze
̶ Bcl2 (B-cell lymphoma 2) gen byl původně objeven jako gen napojený na
imunoglobulinový lokus v průběhu chromosomové translokace u folikulárního
lymfomu. Přitom se též zjistilo, že jeho nadměrná exprese má spíše než na
proliferaci vliv na apoptózu, respektive na její narušení. Znamená to, že
nascentní neoplastické buňky získávají touto inhibicí programovaného zániku
selekční výhodu. Mohou setrvávat zahnízděny jako ložiska v hostitelské tkáni,
zejména v místech, kam se nedostanou cytokiny a kyslík. Tento únik před
apoptózou je pak podpořen dalšími onkogenními sebezáchovnými
mechanismy, které vedou ke vzniku agresivnějších klonů; defektní apoptóza
též usnadňuje metastázování, protože buňky mohou ignorovat restrikční
signály přicházející z okolí a přežívat odděleně od extracelulární matrix.
Mutace, které favorizují rozvoj nádoru, odvracejí odpověď na cytotoxickou
terapii a vznikají tak refrakterní klony. Úloha Bcl2 (a jeho homologů – Bcl-xL a
Bcl-w) v mechanismu inhibice apoptózy spočívá pravděpodobně
v ochranném účinku na integritu mitochondrií tím, že brání výstupu
cytochromu c do cytoplasmy, což znemožní aktivaci kaspázové kaskády.
Prof. Anna Vašků40
Nádory a „nesmrtelnost“ buněk
Nádorová buňka se stává „nesmrtelnou“. Je to způsobeno
zvýšenou aktivitou enzymu telomerasy. Opakované dělení
buněk je omezeno - zkracováním telomer.
Telomery jsou klíčovým stabilizačním faktorem terminální části
chromosomu a ukotvují je k nukleární matrix. Telomery mají
opakující se sekvenci nukleotidů TTAGGG. Délka telomer se
zmenšuje po mnohonásobných pasážích (1 buněčný cyklus =
zkrácení o 1 telomeru) a dále v buněčných kulturách od
pacientů v pokročilém věku. Jejich obnovování je katalyzováno
telomerasou; délka telomer koreluje s obsahem telomeras.
Z toho důvodu se předpokládá, že úbytek DNA od konce
chromosomů zkracováním telomer vede k deleci nezbytných
genů, což má za následek omezení života buněk.
Prof. Anna Vašků41
Prof. Anna Vašků42
Nádory a „nesmrtelnost“ buněk
Počet telomer slouží jako generační hodiny, které odpočítávají
jednotlivé cykly buněčného dělení a určují tak životnost buněk
a replikační potenciál.
Nádorové buňky mají replikační potenciál vysoký; umožňují jim
to nejméně dva mechanismy, kterými si udržují dostatečný
počet telomer, respektive jejich obnovování. Nejběžnější
(aktivita prokázána u 85-90% nádorových buněk) je
mechanismus TERT, což je proteinová komponenta telomerasy;
jen malá část nádorových buněk využívá další mechanismus
tzv. alternativní prodlužování telomer (ALT), které umožňuje
udržování počtu telomer bez účinku telomerasy.
Prof. Anna Vašků43
Význam angiogeneze v rozvoji nádorového
onemocnění
̶ Angiogeneze má klíčový význam pro růst nádoru. Rostoucí
nádorové ložisko může bez cévního zásobení dosáhnout
velikosti pouze 1 – 2 mm3, kdy přívod kyslíku a živin je možný
ještě difuzí z okolní tkáně. Nádor pro další růst potřebuje
vlastní cévní zásobení. Popud je tomu dán vzniklou hypoxií
nádorových buněk.
Prof. Anna Vašků44
Význam angiogeneze v rozvoji nádorového
onemocnění
Dochází dále k nerovnováze mezi antiangiogenními a
proangiogenními faktory. Tato změna, kterou se zahájí
proces nádorové angiogeneze, se nazývá „angiogenní
switch“. Objevuje se nový fenotyp nádorových buněk,
vyznačující se potlačením antiangiogenních faktorů –
thrombospondinu – a zvýšenou tvorbou angiogenních
působků. Buňky nádoru a sousední endoteliální buňky se
v tomto směru vzájemně ovlivňují parakrinní, ale i
autokrinní sekrecí angiogenetických faktorů.
Prof. Anna Vašků45
Prof. Anna Vašků46
Tumorová neovaskularizace
Novotvorbu cév v nádorovém ložisku předchází
̶ Vazodilace cév v nejbližším okolí navozená především zvýšenou aktivitou NO-syntasy
a tím produkcí NO-radikálů. To také potencuje mitogenní účinek VEGF.
̶ Produkce metaloproteináz rozrušuje bazální membránu, čímž se usnadňuje nejen
migrace endotelových buněk po fibrinových vláknech tvořených stimulací
fibroblastů, ale i migrace tumorových buněk.
̶ Migrující endotelie jsou zdrojem integrinů zajišťujících jejich životnost.
̶ Kapilární morfogenezi podporují ještě další působky – (např. E-selektin). Vaskularizace
nádorového ložiska umožní jeho prokrvení (perfuzi), a tím jeho další růst.
̶ Tyto procesy jsou alespoň částečně koordinovány HIF
Prof. Anna Vašků47
Prof. Anna Vašků48
Tumorová neovaskularizace
Čím je angiogeneze intenzivnější, tím je prognóza nádorového
onemocnění nepříznivější; zvyšuje se riziko metastáz.
Stupeň angiogeneze může sloužit jako prognostický faktor.
Nejintenzivnější angiogeneze bývá na okraji nádorového ložiska,
kde lze její intenzitu posoudit histologicky. Používá se také
zviditelnění tzv. horkých ložisek (hot spots) pomocí monoklonálních
protilátek proti cévním endoteliím nebo proti adhezivním
molekulám (CD31, CD34), event. proti von Willebrandovu faktoru.
Citlivým ukazatelem hustoty kapilárního řečiště je stanovení
akvaporinu-1 (AqP-1); jde o faktor působící synergicky s VEGF a
významně zvyšující cévní propustnost.
Prof. Anna Vašků49
Copyright ©2005 American Association for Cancer Research
Nyberg, P. et al. Cancer Res 2005;65:3967-3979
The pathologic and physiologic angiogenic balance
Prof. Anna Vašků50
Zánět a tumorigeneze
̶ Epigenetické změny („switches“) hrají důležitou roli v rozvoji
rakoviny.
̶ Většina až dosud objevených „switches“ je indukována
zánětem nebo používá zánětlivé signální cesty.
̶ Chronické infekce a zánět se účastní asi u 25 % všech
maligních tumorů.
̶ V mnoha případech je vyvolávají prozánětlivý faktor (např.
IL-6) dále aktivován v nádorových buňkách k udržení
nového (nádorového) fenotypu.
Prof. Anna Vašků51
Zánět a tumorigeneze
̶ To znamená, že zánětlivá signalizace, která pochází z
imunitních buněk, je rakovinnými buňkami „adoptována“
prostřednictvím epigenetických „switchů“. Protože tyto
„switche“ jsou reverzibilní, mohou se stát cílem
protinádorové léčby.
Prof. Anna Vašků52
Patofyziologie urgentních stavů v
onkologii
Prof. Anna Vašků53
Urgentní stavy v onkologii
̶ Vznikají kdykoliv v průběhu malignity, od počátečních symptomů až k
finálním stádiím.
̶ Někdy nemůžeme odlišit, které tyto stavy jsou dány primárním
onemocněním a které léčbou.
̶ Jejich rychlé rozpoznání a intervence mohou prodloužit přežití zlepšit
kvalitu života, a to i ve finálních stádiích.
Prof. Anna Vašků54
Hyperkalcémie
̶ Vyskytuje se až u třetiny nemocných s malignitou ve všech stádiích nemoci.
̶ Nejčastější výskyt u ca prsu, plic, ledvin, u mnohočetného myelomu a u T
leukemií/lymfomů dospělých.
̶ Příčiny:
 Systémové uvolnění „parathyroid hormone-related“ peptidu (PTHrP) buňkami tumoru, ne
nutně v přítomnosti kostních metastáz.
 Místní parakrinní stimulace osteoklastů buňkami mestastáz s osteolytickými efekty.
 Systémová sekrece analogů vitaminu D tumorem, opět ne nutně v přítomnosti kostních
metastáz.
Prof. Anna Vašků55
Hyperkalcémie
̶ Až 80% hyperkalcémie spojené s malignitou je způsobeno
PTHrP, který je uvolňován tumorem do cirkulace.
̶ PTHrP má podobné účinky jako parathormon kromě
stimulace absorbce kalcia střevem podporou vitaminu D.
̶ Jedná se u pravý paraneoplastický syndrom.
Prof. Anna Vašků56
Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)
̶ PTHrP byl objeven jako mediátor „humoral
hypercalcemia of malignancy" (HHM).
̶ Příznaky:
̶ Hyperkalcémia
̶ Hypofosfatémie
̶ Zvýšená exkrece cAMP močí.
Prof. Anna Vašků57
OPG/RANK/RANKL jako společný efektor na úrovni imunitního a
cévního systému
̶ OPG, RANK a RANKL jsou selektivně produkovány mnoha typy
buněk v různých tkáních: lymfocyty, osteoblasty a endoteliálními
buňkymi
̶ RANKL funguje jako faktor přežití pro dendritické buňky a jako
proosteoklastogenní faktor po vazbě na RANK.
̶ OPG inhibuje osteoklastickou aktivitu blokádou interakce
RANKL/RANK.
̶ Triáda OPG/RANKL/RANK je považována za
osteoimunomodulační komplex.
Prof. Anna Vašků58
Prof. Anna Vašků59
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 are probably
members of the same genetic family. Their receptors PTH1R and
PTH2R are 7 transmembrane G protein-coupled receptors.
Prof. Anna Vašků60
Hyperkalcémie
̶ Kostní metastázy uvolňují lokální parakrinní působky, které
stimulují osteoklasty, což vede k destrukci kosti s hyperkalcémií.
̶ Nejčastěji u metastáz ca prsu a u mnohočetného myelomu.
̶ Nádor prostaty často metastazuje do kosti, ale jen zřídka
způsobuje hyperkalcémii.
Prof. Anna Vašků61
Production of PTHrP regulated by growth factor (GF) in tumor states. Tumor cells
are able to be stimulated at a distance (outside the bone) by autocrine
growth factors to an increased production of PTHrP. It reaches via circulation
the bone tissue and supports bone resorption. Metastatic tumor cells in the
bone are able to secrete PTHrP supporting bone resorption and paracrine
growth factors which further support PTHrP production.
Prof. Anna Vašků62
Onkogenní osteomalácie (TIO)
̶ Onkogenní osteomalácie je paraneoplastický syndrom, u něhož
kostní tumor nebo tumor měkkých tkání způsobují hypofosfatémii
a sníženou hladinu vitaminu D.
̶ Raritní paraneoplastický syndrom charakteristický ztrátou fosfátů
ledvinami, což vede k hypofosfatémii a poruše kostního obratu.
Biochemie: normální hladiny kalcia a parathormonu v krvi,
normální nebo nízké hladiny 1,25-dihydroxyvitaminu D a
elevované hladiny alkalické fosfatázy.
Prof. Anna Vašků63
Onkogenní osteomalácie
̶ Za tyto změny je odpovědný fosfotonin.
̶ Fosfotonin způsobuje hyperfosfaturii inhibicí reabsorbce
fosfátů v proximálních ledvinných tubulech.
̶ Za jeho produkci je patrně zodpovědný „fibroblast
growth factor“ 23 jako gen regulující fosfáty.
Prof. Anna Vašků64
Příznaky
̶ Nespecifické “bones, stones, moans, and groans” označuje bolest v
kosterních svalech, nefrolitiázu, abdominální dyskomfort
̶ Kostní bolest je obvykle spojena s výskytem metastáz
̶ Ne u všech pacientů s hyperkalcémií se nutně musí vyvinout nefrolitiáza.
̶ Bolest břicha vyplývá z dysregulace motility, pankreatitidy nebo závažné
zácpy.
̶ Letargie až koma
̶ Arytmie
Prof. Anna Vašků65
Hyponatrémie
̶ Otázka: volémie?
̶ Hladina sodíku v krvi
Prof. Anna Vašků66
Hyponatrémie
̶ Extracelulární objem tekutin je dán nikoliv plasmatickou
koncentrací sodíku, ale množstvím sodíku v těle.
̶ Množství sodíku v těle a objem ECT jsou si úměrné. Při
vyšším obsahu sodíku v těle dochází k edémům.
̶ Při poklesu hladin sodíku dochází k poklesu objemu ECT
včetně cirkulace a dochází až k tachykardii a hypotenzi.
̶ Při nízkých hladinách sodíku je tedy potřeba posoudit stav
tonicity a postupovat individuálně dle stavu.
Prof. Anna Vašků67
SIADH
̶ Euvolemičtí hyponatremičtí pacienti s tumorem mají
normální volum extracelulárních tekutin, což odpovídá
normálnímu celkovému obsahu sodíku, ale excesivnímu
obsahu vody v extracelulárním prostoru, který je
způsoben zejména syndromem „inappropriate
antidiuretic hormone“ (SIADH).
̶ Dochází ke zvýšené resorbci vody v distálním tubulu (V2
receptory) a zvýšenou žízní, protože mechanismus žízně
není dostatečně inhibován.
Prof. Anna Vašků68
SIADH
̶ SIADH se vyskytuje často u zejména metastatických tumorů plic,
pleury, thymu a mozku (např.10 - 45% pacientů s malobuněčným
nádorem plic má SIADH).
̶ Iatrogenní příčiny hyponatrémie: cisplatina, cyklofosfamid,
ifosfamid, některé alkaloidy a imatinib. Tyto léky mohou způsobit
SIAH, ale také hyponatrémii z jiných příčin (např cisplatina
indukuje nefropatii se ztrátou soli, platinum-induced salt-wasting
nephropathy).
̶ Léky s emetogenním potenciálem mohou stimulovat ADH
prostřednictví nausey a imitovat tak SIADH.
Prof. Anna Vašků69
Hyponatrémie
̶ Lehká (131-135 mmol/L),
̶ Střední (126-130 mmol/L),
̶ Závažná (<125 mmol/L).
̶ Je nutno měřit i glykémii k vyloučení falešné pozitivity
hyperglykémie při hyponatrémii.
̶ SIADH je diagnostikován, pokud (po vyloučení insuficience
nadledvin a hypotyreodismu) je efektivní osmolalita menší než
275 milliosmolů (mOsm)/kg vody a osmolalita moči je vyšší než
100 mOsm/kg vody. Sodík v moči nad 40 mmol/L při dodržení
definovaných podmínek.
Prof. Anna Vašků70
Hypoglykémie
Několik etiologií u pacientů s tumory:
̶ Ektopická produkce látek ovlivňujících metabolismus glukózy.
Insulin se produkuje v insulinomech a u nesidioblastóz.
̶ Mesenchymální tumory jako sarkomy, ale také střevní intestinální
stromální tumory a solitární fibrózní tumory mohou produkovat
„insulin-like growth factors“ (IGFs), které zvyšují utilizaci glukózy v
tumorech a snižují sekreci růstového hormonu.
Prof. Anna Vašků71
Hypoglykémie
̶ Tumory s vyšší mitotickou rychlostí mohou konzumovat glukózu
tak rychle, že to vede k hypoglykémii, např. u agresivních lymfomů
(např. Burkittův lymfom) nebo u malobuněčného plicního
karcinomu.
̶ Rychlá proliferace tumoru povede v tomto případě také k vyšší
tvorbě laktátu, a to i v nepřítomnosti hypoxémie.
̶ Tumory jsou schopny také infiltrace orgánů klíčových pro
metabolismus glukózy (hepatocelulární karcinom,
feochromocytom).
Prof. Anna Vašků72
Příznaky a symptomy hypoglykémie
̶ Vyplývají z hypoglykémie v NS a adrenergní aktivace
̶ Neurologické manifestace: poruchy vidění, zmatenost, záchvaty, koma,
třes.
̶ Reakce katecholaminů na hypoglykémii zahrnují palpitace, pocení,
dilatace pupil
Prof. Anna Vašků73
„Tumor Lysis Syndrome“ = syndrom lýzy tumoru (TLS)
̶ Objevuje se, když buňky tumory uvolňují svůj obsah do cirkulace, spontánně
nebo v důsledku léčby. To vede k vyloučení elektrolytů a nukleových kyselin
do cirkulace.
̶ Rychlý rozvoj hyperkalémie, hyperurikémie a hyperfosfatémie může vést až k
život ohrožujícím efektům na cílové orgány, jako jsou myokard, ledviny a
CNS. Hrozí také trombotizace mikrocirkulace v důsledku aktivace koagulace
nádorovým detritem (DIC).
̶ Hypokalcémie jako následek hyperfosfatémie může být součástí tohoto
syndromu.
Prof. Anna Vašků74
TLS
̶ Klinicky je TLS diagnostikován, pokud je přítomen alespoň jeden
příznak z následujících tří:
̶ akutní renální selhání (1,5 x vyšší a vyšší kreatinin v krvi, který
nelze přisoudit medikaci)
̶ arytmie (včetně náhlé srdeční smrti),
̶ křeče
̶ ARS: pokles produkce moči, uremický syndrom, elektrolytová
obstrukční uropatie
̶ Artralgie v důsledku nárůstu kyseliny močové v krvi
Prof. Anna Vašků75
TLS
̶ TLS is more common in the rapidly proliferative hematologic
malignancies such as acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute
myeloid leukemia (AML), and Burkitt lymphoma, but has been
documented in solid tumors, notably small cell lung cancer, germ
cell tumors, inflammatory breast cancer, and melanoma. Liver
metastases may increase TLS risk.
̶ Treatment-provoked TLS can occur following chemotherapy,
treatment with single-agent corticosteroids in patients with
sensitive tumors, radiation, surgery, or ablation procedures.
The onset of TLS can be delayed by days to weeks in a patient
with a solid malignancy.
Prof. Anna Vašků76
̶ Maligní perikardiální výpotek se vyvíjí při přímém nebo
metastatickém postižení perikardu. Přímo u nádorů v dutin hrudní:
plicní tumory, rakovina prsu, mediastinální lymfomy.
̶ Metastázy v epikardu jsou u některých nádorů prsu a plic a u
melanomu.
̶ Primární neoplazmata perikardu jsem extrémně vzácná
(mezoteliomy).
̶ Léčba tumoru, zejména ozařování hrudníku, může způsobit
transudační výpotek. Zánětlivý intraperikardiální exsudát v
důsledku infekce u imunosuprimovaných pacientů.
Kardiovaskulární emergentní stavy
Perikardiální efúze a srdeční tamponáda
Prof. Anna Vašků77
̶ Krátkodobě se perikard může roztáhnout až na
objem 2 l.
̶ Pravá komora je vnímavější vůči podmínkám extrinsické
komprese. Ta omezí diastolickém plnění komory
(komor) a vede k poklesu srdečního výdeje.
Patofyziologicky se může jednat až o tamponádu.
Kardiovaskulární emergentní stavy
Perikardiální efúze a srdeční tamponáda
Prof. Anna Vašků78
Kardiovaskulární emergentní stavy
Perikardiální efúze a srdeční tamponáda
̶ Perikardiální tamponáda může být asymptomatická, ačkoliv
prognosticky je závažná, zejména jedná –li se o perikardiální výpotek
objemnější než 350 ml.
̶ Perikadiální symptomy mohou předcházet rozvoji tamponády.
̶ Klasické příznaky tamponády (Beckovo trias):
Hypotenze,
Zvýšený tlak v jugulárních žilách,
Ztlumené prekordium.
Menší část pacientů s tamponádou má všechny tři příznaky. Většina
pacientů popisuje dyspnoi a dyskomfort v oblasti hrudníku, které se
mohou rozvíjet náhle.
Prof. Anna Vašků79
Kardiovaskulární emergentní stavy
Perikardiální efúze a srdeční tamponáda
̶ Tamponádu může způsobit už výpotek 100 ml, pokud vzniká rychle.
̶ I když výpotek vzniká pomaleji, musíme počítat se syndromem
„poslední kapky“, který vede ke zhroucení patofyziologických
kompenzačních mechanismů a k náhlému významnému poklesu
srdečního výdeje. Tímto způsobem i chronicky vznikající výpotek může
vést k hyperakutní symptomatologii.
Prof. Anna Vašků80
Diagnóza
̶ Tachykardie v podstatě vždy, pulsus paradoxus více než 10 mm
Hg.
̶ RTG plic: kardiomegalie a klasický “water bottle” srdeční stín.
̶ EKG – nízká voltáž, posun srdeční osy v důsledku pohybu v
naplněném perikardiálním vaku.
̶ Echokardiografie potvrzuje kolaps pravé komory během časné
diastoly.
Prof. Anna Vašků81
Syndrom vény cavy superior (SVC)
̶ VCS vrací všechnu krev z hlavy, krku a horních končetin
do pravé síně.
̶ Primární nebo metastazující tumory mohou způsobit její
kompresi.
̶ Neonkologické etiologie zahrnují syfilitické aortální
aneurysma, fibrózní mediastinitidu, substernální
hypertrofii štítné žlázy, granulomatózní nemoci (TBC,
sarkoidóza) a thrombózu, danou hyperkoagulačním
stavem nebo v důsledku poškození endotelu.
Prof. Anna Vašků82
SVC
̶ Stav pacienta je dán rozsahem komprese a rychlostí jejího rozvoje. Blokáda
se lépe toleruje, pokud je čas na otevření/ novou tvorbu kolaterál (z v. azygos
a interní mamární žíly), což je proces trvající týdny
̶ Pacientovy cévy na krku mohou pak být viditelně rozšířené.
̶ Edém na pažích, pletora obličeje (ne vždy unilaterální), chemosis (=
edematózní prosáknutí spojivky), a periorbitální edém. Alarmující je stridor;
zúžení laryngu a faryngu v důsledku edému.
̶ Zhrubění hlasu a dysfagie – také důsledek edému.
̶ Presynkopy a synkopy- porucha kompenzace srdečního výdeje a jeho pokles
̶ Bolesti hlavy v důsledku distenze cerebrálních cév oproti dura mater;
příznaky zmatenosti svědčí pro edém mozku. Tyto příznaky zřetelnější ve
stoje.
Prof. Anna Vašků83
Diagnóza
̶ Tumory klasicky asociované s SVC jsou rakoviny plic
(zejména pravostranné), rakoviny prsu, primární
mediastinální lymfomy, lymphomy, thymomy a tumory z
germinativních buněk (primární nebo metastazující do
mediastina).
̶ Pro Dg jsou zásadní zobrazovací techniky, zejména
pokud se intervenuje ozařováním nebo endovaskulárními
stenty.
Prof. Anna Vašků84
Infekční urgentní stavy
̶ Neutropenní horečka
Absolutní počet neutrofilů pacienta může klesat v důsledku
leukemických nebo metastatických interferencí v kostní dřeni.
Nejčastěji je však zaznamenána jako důsledek cytotoxické léčby.
Opět záleží na rychlosti poklesu: chemoterapie, imunosuprese;
redukovaná GFR, kardiovaskulární komorbidity
Nejvyšší riziko neutropenie u antracyklinů, taxanů, inhibitorů
topoisomerásy, platinum, gemcitabin, vinorelbin a některá
alkylační činidla jako cyklofosfamid a ifosfamid.
Prof. Anna Vašků85
Neutropenní horečka
̶ Infekce jako příčina v polovině případů.
̶ Dg: teplota měřená jednorázově v ústech 38,3°C (101°F)
nebo 38,0°C (100,4°F) nebo vyšší 2x v hodinovém
intervalu.
̶ Horečka jako jediný klinický příznak. Nemusejí být
přítomny příznaky na kůži a měkkých tkáních (erytém,
indurace); abscesy neakumulují neutrofily produkující
hnis.
̶ Plicní infekce nemusejí být zřetelné na poslech a
nemusejí být radiograficky viditelné.
Prof. Anna Vašků86
Infekční urgentní stavy
̶ Jen u minority febrilních neutropenií se podaří identifikovat
odpovědné infekční agens.
̶ Gram+ koky (Staphylococcus aureus, Staphylococcusepidermidis,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, the
Streptococci viridans, and Enterococcus faecalis a faecium.
Corynebacterium je nejčastější.
̶ Gram- mikroorganismy: Escherichia coli, Klebsiella species, and
Pseudomonas aeruginosa.
̶ Candida nejčastější, Aspergillus a Zygomycetes nejobávanější pro
jejich angioinvazivní predilekci.
Prof. Anna Vašků87
Neurologické urgentní stavy
Maligní komprese hřbetní míchy (MSCC) popsána poprvé v roce
1925 Spillerem. Potřebuje promtpní zásah k zachování funkcí CNS.
̶ Všechny tumory mohou tento sy způsobit, za 15-20% případů
zodpovídají nádory prsu, prostaty a plic; za dalších 5-10% nonHodgkinské
lymphomy, karcinomy ledvina myelom.
̶ U 5- 25% případů je MSCC iniciální prezentací malignity.
Prof. Anna Vašků88
Neurologické urgentní stavy
̶ Časná detekce je kriticky významná.
̶ Klinický stav variabilní v závislosti na lokalizaci, závažnosti a délce
trvání komprese.
̶ Iniciální symptomy zahrnují bolest zad (90% případů). Nutná
pozorná diferenciální diagnostika. Může se jednat o iniciační
příznak malignity.
̶ Bolest zad se může zhoršovat a obvykle předchází navazující
neurologické syndromy za týdny až měsíce.
Cervikální komprese může působit bolest pod lopatkou
Thorakální může způsobovat lumbosakrální nebo bolest kyčle
Lumbosakrální může vypadat jako thorakální
Prof. Anna Vašků89
Maligní komprese hřbetní míchy (MSCC)
Je potřeba postupovat rychle: kompletní
vyšetření musí být hotovo do 48-72 hodin,
pokud není neurologický deficit. Pokud už
existuje neurologický deficit, je nutno vyšetřit
okamžitě, aby nedošlo k permanentnímu
poškození NS.
Zlatý standard pro Dg MSCC je MRI (senzitivita
93%, specifita 97%, celková spolehlivost 95%).
Prof. Anna Vašků90
Neurologické urgentní stavy
̶ V přítomnosti symptomů jiných než je bolest je velmi pravděpodobná rychlá
progrese. Jedná se o svalovou slabost, poruchu senzorických funkcí,
dysfunkce autonomního nervového systému. Syndrom caudy equiny může
být přítomen v důsledku retence moči a inkontinence (senzitivita 90%,
specifita 95%). Snížená citlivost na hýždích apod.
̶ Zvýšená citlivost na poklep v postižených míšních oblastech u většiny
pacientů.
̶ Valsalvův manévr může zhoršovat bolest zad.
̶ Hyperreflexie, spasticita a ztráta citlivosti (na polohu, teplotu, drážděním a
vibraci).
̶ Hluboké šlachové reflexy hypoaktivní nebo nepřítomné.
̶ Pozdní příznaky zahrnují slabost, Babinského příznak a snížený tonus
análního sfinkteru.
Prof. Anna Vašků91
Zvýšený intrakraniální tlak
̶ Zvýšený intrakraniální tlak (ICP) sekundární při malignitě může v
mozku způsobit devastující neurologické poškození. Nutná rychlá
identifikace a terapie.
̶ Většina intrakraniálních neoplasmat je metastatická (nádory plic-
20%, nádory prsu - 5%, melanom - 7%, nádory ledvin -10% a
kolorektální karcinom 1%).
̶ Neléčení pacienti mají medián přežití cca 4 týdny!!!
Prof. Anna Vašků92
Klinická přítomnost mozkových metastáz
̶ Variace dle místa, velikosti a rychlosti růstu tumoru.
̶ Oproti benigním lezím se bolesti hlavy většinou zhoršují po
Valsalvově manévru a jsou doprovázeny nauzeou a zvracením
̶ Častěji jsou nejhorší bolesti ráno, zlepšují se v průběhu dne;
zdaleka ne u všech pacientů.
̶ Křeče přítomny u 10% - 20% pacientů a jsou téměř exkluzivně
způsobeny supratentoriálními lezemi.
̶ Cévní mozkové příhody, pokud tumor embolizuje, krvácí nebo
utlačuje arterii. Nejčastěji u melanomu, choriokarcinomu, rakovin
štítné žlázy a karcinomu ledvin (hemoragické příhody).
̶ Fokální neurologické dysfunkce jsou závislé zejména na lokalizaci
leze.
Prof. Anna Vašků93
Křeče
̶ Jako příznaky intrakraniálních metastáz přítomny u 10% to 20%
pacientů.
̶ Mohou, ale nemusejí se vyskytovat v souvislosti se zvýšeným
intrakraniálním tlakem.
̶ Status epilepticus – emergentní léčba
Prof. Anna Vašků94
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom
̶ Hyperviskózní syndrom (HVS) způsoben zvýšenou viskozitou krve.
Zvýšená viskozita krve je způsobena nadbytkem proteinů, zejména
imunoglobulinů (Igs), zejména u Waldenströmovy makroglobulinémie
(WM) (85%) a mnohočetného myelomu(MM).
̶ Může být způsobena také nadbytkem celulárních složek krve u
hyperproliferativních stavů, jako je leukémie nebo myeloproliferativní stavy
typu polycytemia vera (PV).
Prof. Anna Vašků95
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom (HVS)
̶ “Klasická triáda“ zahrnuje neurologické abnormality,
poruchy vidění, a krvácení, ačkoliv pro diagnózu nemusejí
být přítomna všechna tři kritéria.
̶ Hyperviskozita vede k poruchám mikrocirkulace
především v mozku, což se manifestuje jako bolest hlavy,
poruchy psychiky, nystagmus, závrať, ataxie, parestezie,
křeče nebo dokonce koma.
Prof. Anna Vašků96
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom (HVS)
̶ Oční vyšetření může detekovat hyperviskozitu podle dilatovaných,
přeplněných vén typu“sausage links,” což se označuje také jako „fundus
paraproteinemicus“. Při neléčeném vývoje může vést až ke kompletní okluzi
sítnicových vén a hemoragiím typu „flame-shaped“.
̶ Slizniční krvácení a purpura v důsledku poruchy primární hemostázy
(destičky zmateny přítomností vysokých koncentrací Ig).
̶ Další klinické konsekvence HVS: kongestivní srdeční selhání, ischemická
akutní tubulární nekróza a edém plic, multiorgánové selhání.
Prof. Anna Vašků97
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom
̶ U zdravých osob je nejlepším indikátorem krevní viskozity
hematokrit. Z bílkovin ji determinuje zejména fibrinogen (velká
molekula, asymetrický tvar, náboj a koncentrace). Je významnější
než albumin, přestože albuminových molekul je v krvi nejvíce.
̶ U paraproteinémií, jako je WM a MM se v krvi objevují excesivní
množství imunoglobulinů. Nejčastěji se vyskytujícím Ig je zde IgM
( 1000 000 kD), ale HVS pozorujeme i u MM s hyperprodukcí κ
lehkých řetězců.
Prof. Anna Vašků98
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom
̶ Jakmile se koncentrace Ig zvyšuje, tvoří se agregáty, které vážou vodu
prostřednictvím cukernatých složek, které obsahují, což vede k nárůstu
onkotického tlaku a zvýšenému odporu krevního řečiště.
̶ Igs jsou pozitivně nabity, a proto snižují odpuzující síly mezi negativně
nabitými erytrocyty. Pokud jsou přítomny v nadbytku, vážou se Ig na
erytrocyty prostřednictvím elektrostatických sil, což vede k tvorbě shluků
erytrocytů a snížené deformabilitě erytrocytů. To může vést k poruchám
přepravy erytrocytů, mikrovaskulární kongesci, snížené perfúzi tkání a jejich
ischemickému poškození.
Prof. Anna Vašků99
Hematologické urgentní stavy
Hyperviskózní syndrom
̶ Polycytémia vera (PV) zvyšuje viskozitu krevní prostřednictvím zvýšení
masy erytrocytů.
̶ PV může způsobovat další cévní symptomy a komplikace sekundární
trombózou s destičkovou hyperagregabilitou, leukocytózou a zvýšeným
hematokritem.
̶ Pokles průtoku krve mozkem a vysoká incidence trombotických
mozkových příhod u pacientů s PV.
Prof. Anna Vašků100
Leukostáza
̶ Leukostáza je hematologická urgentní situace, která je asociována
s respiračním selháním, intrakraniálním krvácením a časnou smrtí.
V nerozpoznaném a promptně neléčeném případě smrtnost až
40%.
̶ Riziko se zvyšuje s nárůstem počtu bílých krvinek (WBC) nad
100 000/mm3. Incidence 5% - 13% u pacientů s AML a 10% -30%
u dospělých pacientů s ALL.
Prof. Anna Vašků101
Leukostáza
̶ Další rizikové faktory jsou mladší věk; ALL s 11q23
rearangementem, Filadelfským chromosomem; AML subtypy M3,
M4 a M5.
̶ Hyperleukocytóza s sebou nese horší prognózu se zvýšeným
rizikem časné mortality, speciálně pro pacienty s ALL. WBC počet
je pro pacienty s ALL nejvýznamnějším prognostickým faktorem:
pacienti s WBC vyšším než 50 000/m3 mají zvláště špatnou
prognózu: velmi málo dětí s hyperleukocytózou dlouhodobě
přežívá.
Prof. Anna Vašků102
Leukostáza
̶ Může postihnout kterýkoliv systém, nejčastěji ale respirační a CNS. Příznaky:
̶ Respirační dyspnoe až závažný respirační dystres s difúzními intersticiálními nebo
alveolárními infiltráty (rtg).
̶ Neurologické příznaky: lehké poruchy vědomí. Bolest hlavy, zmatenost, tinitus, poruchy
vidění, poruchy zorného pole. Fyzikální vyšetření: edém papily, zvýšená náplň retinálních
vén, retinální hemoragie. Intrakraniální krvácení s fokálními neurologickými deficity.
̶ Infarkt myokardu, ischémie DK, trombóza renálních vén, DIC.
̶ Horečka přítomna téměř vždy, nad 39°C. Dif Dg sepse…
̶ Trombocytopénie téměř vždy (někdy falešně negativní chyba counterů: fragmenty WBC
mohou být počítány jako destičky…)
̶ DIC zejména u subtypu M3 AML, může se vyskytnout u všech typů leukémií.
Prof. Anna Vašků103
Respirační urgentní stavy
Maligní obstrukce dýchacích cest (Malignant Airway Obstruction)
̶ Může k ní dojít teoreticky při kterékoliv malignitě hlavy a krku, nejčastěji u
tumorů jazyka, orofaryngu, štítné žlázy, trachey, brochů a plic.
̶ Totéž mediastinální tumory (lymfomy, tumory ze zárodečných buněk,
zejména u dětí).
̶ Primární bronchogenní karcinomy nejčastěji (až 30%).
̶ Přítomnost obstrukce nezkracuje významně přežití
̶ Promptní rozpoznání a léčba významně zlepšuje kvalitu života (snižuje
dyspnoi)
Prof. Anna Vašků104
Respirační urgentní stavy
̶ Obstrukce dýchacích cest může být způsobena také externí
kompresí trachey nebo bronchů tumorem nebo postiženou
lymfatickou uzlinou.
̶ Také infiltrací tumoru přes orofarynx, tracheu a bronchy se
signifikantním zúžením dýchacích cest.
Prof. Anna Vašků105
Respirační urgentní stavy
̶ Klinická manifestace maligní obstrukce dýchacích cest záleží na
lokalizaci a závažnosti obstrukce. Příznaky jsou nespecifické a
mohou být přítomny také u exacerbací CHOPN, astma nebo
bronchitis.
̶ Společný příznak: dyspnoe. Zhoršuje se v noci a vleže na zádech.
̶ Produktivní kašel, poslechové fenomény, stridor (karina, trachea).
Objevují se rychle, často signalizují blížící se smrt.
Prof. Anna Vašků106
Urgentní stavy způsobené chemoterapií
Extravazace chemoterapie
̶ Extravazace je definována jako únik chemoterapeutického léku do
extravaskulárního prostoru. Může se rozvinout v průběhu chemoterapeutické
léčby
̶ Vesikanty jsou látky, které jsou schopny indukovat tkáňovou nekrózu. Patří
mezi ně antracykliny, vinca alkaloidy a mitomycin C.
̶ Iritanty jako platina, taxany a inhibitory topoisomerázy I způsobují zánětlivou
reakci, ale ne tkáňovou nekrózu. Závažnost tkáňového poškození záleží také
na koncentraci a objemu podané látky
̶ Neagresivní látky jsou léky, které většinou nezpůsobují žádné reakce, pokud
se ocitnou extravazálně.
̶ Frekvence extravazálních příhod cca 0,1% - 6% u periferních infúzí a o něco
méně u infúzí aplikovaných přes permanentní kanyly.
Prof. Anna Vašků107
Urgentní stavy způsobené chemoterapií
Extravazace chemoterapie
̶ Důsledky extravazace chemoterapeutika se objevují okamžitě, nebo se
rozvíjejí v průběhu několika dní nebo týdnů. Bolest, tvorba puchýřů, indurace,
změna barvy.
̶ Ulcerace se rozvíjejí dlouhodobě a mohou se zhoršovat v řádu měsíců, jak
látka proniká do okolní tkáně. Ve vážných případech může nekróza kůže a
podkoží vést k infekcím, jizvení, prodloužení léčby, funkčním deficitům až k
amputacím, zřídka i smrti.
̶ V případě iritantů se jedná o edém, svědění a zduření postižené tkáně.
Postiženy mohou být vény: flebitida, hyperpigmentace a skleróza podél
postižené vény. Obvykle mizí v průběhu týdnů.
̶ Pacienti s malými hlubokými žilami a pacienti po četných venepunkcích mají
vyšší riziko. Vyšší riziko i u pacientů s neurologickými deficity (nedodržování
instrukcí při aplikaci nebo snížená citlivost). Obezita, pohyb během aplikace
také nesou riziko extravazace.
Prof. Anna Vašků108
Urgentní stavy způsobené chemoterapií
Extravazace chemoterapie
Diagnóza
̶ Pomocí místních příznaků: bolest, erytém, otok, únik tekutiny v
okolí aplikace, změna rychlosti infúze, mimocévní aplikace.
̶ V případě podezření na extravazaci je nutno okamžitě aplikaci
přerušit a ošetřit postižené místo.
Prof. Anna Vašků109
Anafylaktické reakce na chemoterapii
̶ Potenciálně každá aplikace chemoterapeutika může vyvolat tzv. infúzní
reakci, jejíž závažnost může být různá. Ačkoliv část z nich je
hypersenzitivních, nedá se to říci o všech; proto se používá obecnější termín
infúzní reakce.
̶ Anafylaxe je málo pravděpodobná u většiny konvenčních cytotoxických látek;
vyskytuje se u platinových léků a taxanů. Infúzní reakce časté u
cyklofosfamidu, klofosfamidu, ixabepilonu, bleomycinu, L-asparaginázy a u
monoklonálních protilátek typu rituximabu.
Prof. Anna Vašků110
Anafylaktické reakce na chemoterapii
̶ Pokud se vyvine anafylaktická reakce, pozorujeme kožní
manifestace jako kopřivku nebo angioedém (až v 90% případů) a
respirační symptomy jako dyspnoe (až v 70% případů), a příznaky
v GIT a v kardiovaskulárním systému (až 35% případů).
̶ Látky obsahující platinu (cisplatina, carboplatina a oxaliplatina)
mají tendenci způsobovat klasickou IgE-řízenou hypersenzitivní
reakci. Většinou ale zůstane u infúzní reakce…
Prof. Anna Vašků111
Summary
̶ Onkologické urgentní stavy mohou podstatně zhoršit kvalitu života
všech onkologických pacientů. Proto rozpoznání jejich příznaků a
znalost promptní léčby je podstatným požadavkem na všechny lékaře,
kteří přijdou s pacientem do styku ve všech fázích klinického rozvoje
onkologického onemocnění od prvních příznaků přes léčbu a její
vedlejší účinky až k end-stage stavům těchto pacientů.
Prof. Anna Vašků112
Prof. Anna Vašků113
Děkuji vám za pozornost