Mechanismy obrany proti infekcím Jiří Litzman Faktory ovlivňující tíží klinických příznaků infekce  Faktory mikroorganismu – Dávka – Virulence – Cesta vstupu  Faktory pacienta – Integrita nespecifických bariér – Kompetence specifického imunitního systému – Genetické vlivy – Primární nebo sekundární reakce – Současná jiná infekce Imunitní mechanismy obrany proti virovým infekcím – Nespecifická imunita » Interferony ( a a b) » Přirození zabíječi (NK buňky) » Receptorům podobné struktury v sekretech – Specifická imunita » Protilátky - neutralizace extracelulárních virů » Tc lymfocyty - eliminace virem infikovaných buněk Mechanismy protivirové imunity Mechanismus účinku interferonu Virus Virová nukleová kyselina Nové viriony Protivirové proteiny blokují pomnožení viru v buňce Produkce interferonu Po vazbě na receptor interferon indukuje tvorbu protivirových proteinů Mechanismy obrany virů proti imunitnímu systému – Antigenní varianty » antigenní drift - malé změny » antigenní shift - výrazná změna antigenního složení – Dlouhodobé přežívání v hostiteli » Persistence viru (např. virus hepatitidy B) » Virová latence - virový genom přežívá uvnitř buňky, nedochází však k expresi virových částic (např. virus herpes simplex) » Transformace buňky – Imunosupresivní působení viru Imunosupresivní působení virů – Postižení funkce T-lymfocytů: HIV, spalničky, CMV, HHV-6 – Porucha prezentace antigenů: CMV (váže se na b-2 mikroglobulin), RSV - snížení exprese HLA-I antigenů – Zásah do cytokinové sítě: EBV ( IL-10 - like faktor), Poxviry ( IL-1R, IFNgR- like proteiny, CMV ( IL-8R - like proteiny) – Modulace apoptózy:- Adenoviry (inhibice TNFaindukované apoptózy), CMV- (aktivuje inhibitory apoptózy), EBV (exprese bcl-2 - prevence apoptózy) Postižení organismu způsobené imunitní reakcí na viry  Autoimunitní fenomény: hemolytická anémie indukovaná EBV, autoimunitní hepatitis po infekci HBV.  Imunokomplexové postižení: HBV, některé vaskulitidy.  Tc - mediované postižení: spalničky (exantém), coxackie viry (myokarditida). Mechanismy obrany proti bakteriálním infekcím – Nespecifická imunita » mechanické bariéry » fagocytující buňky » komplementový systém, klasická i alternativní cesta – Specifická imunita » protilátky - opsonizují, aktivují komplementový systém, neutralizují toxiny » T-lymfocyty - zejména proti nitrobuněčným baktériím Mechanismy ochrany baktérií proti imunitnímu systému – Antifagocytární mechanismy: produkce toxinů, antifagocytární pouzdra – Inhibice komplementového systému: M-protein Str. pyogenes, E. coli, N. meningitidis – Antigenní varianty - Borrelia recurrentis – Proteázy hydrolyzující IgA - Neisserie, Haemophilus spp. – Sekvestrace v avaskulárních prostorech- Salmonella typhi ve žlučníku – Intracelulární parazitismus – L-formy baktérií Poškození organismu způsobené imunitní reakcí proti baktériím  Indukce autoimunity – Zkřížená reaktivita bakteriálních a tělových antigenů - revmatická horečka – II. typ přecitlivělosti - autoimunitní hemolytická anémie při mykoplasmové infekci – HSP - indukce RA mykobaktériemi? – Superantigeny (Streptokoky, Stafylokoky)  Imunokomplexové postižení (postreptoková glomerulonefritida)  IV. typ přecitlivělosti - kavitace při TBC Aktivace TCR antigenem a superantigenem MHC-II Aktivační signál Superantigen T cell APC TRC Aktivační signál αβ α β αβ α β Antigen Imunita proti mykotickým infekcím  Většinou se jedná pouze o oportunní patogeny, hluboké mykózy se objevují pouze u výrazně imunodeficitních pacientů. U imunokompeteních osob nacházíme pouze povrchové mykózy.  Uplatňuje se zejména správná funkce fagocytujících buněk a T-lymfocytů.  Protilátky jsou tvořeny, jejich průkaz může mít diagnostický význam. Nemají ale větší protektivní význam. Imunita proti parazitárním infekcím  Mechanismy se obvykle výrazně liší podle typu parazita.  Často nevedou k úplné eliminaci parazita ale ke vzniku premunity – stavu, kdy parazit perzistuje, ale je zabráněno progresi a nové infekci.  Důležitou roli hraje IgE a eozinofilní granulocyty. Downloaded from: StudentConsult (on 4 August 2013 10:32 AM) © 2005 Elsevier Role IgE a mastocytů v obraně proti mnohobuněčným parazitům Definice sepse (2016 Third International Concensus for Sepsis and Septic Shock) SEPSE:  život ohrožující dysfunkce orgánů, která je způsobena dysregulací reakce hostitele na infekci SEPTICKÝ ŠOK:  sepse, kdy základní cirkulační a buněčné nebo metabolické abnormality výrazně zvyšují mortalitu  klinicky definován jako sepse s přetrvávající hypotenzí, která vyžaduje vasopresory udržující arteriální tlak na 65 a více mmHg, a koncentrací laktátu v séru nad 2mmol/L. Sepse  Ústředním patofyziologickým mechanismem je silná aktivace systému vrozené imunity a nadměrná zánětlivá reakce, uvolnění cytokinů, chemokinů, aktivace fagocytů, komplementového systému, koagulačního systému a současně výrazná imunosuprese na úrovni fagocytů, buněk předkládajících antigenů i lymfocytů CD4+ a CD8+.  Celosvětově velmi závažný zdravotnický problém (odhaduje se, že je ve světě ročně 31,5 milionů pacientů se sepsí, 19,4 milionů s těžkou sepsí a že v důsledku sepse zemře 5,3 milionů osob (Fleischmann C. et al. 2016).  Výzkumné projekty k terapii sepse jsou zaměřeny jak na protizánětlivé tak na imunostimulační preparáty. Imunodeficitní stavy Jiří Litzman Imunodeficitní stavy  Primární – Následek genetické poruchy – Obvykle závažné, poměrně řídké  Sekundármí – Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu... – Velmi časté, s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající Klinická manifestace imunodeficiencí  Výskyt závažných infekčních komplikací: pneumonie, sinusitidy, meningitidy, abscesy.  Infekce mohou být způsobeny atypickými agens (oportunními patogeny).  Infekce špatně odpovídají na konvenční léčbu.  Zvýšená frekvence banálních infekcí.  Častěji než v běžné populaci se objevují některá nádorová onemocnění. Varovné známky primárních imunodeficiencí  Otitis media osmkrát a častěji za rok  Pneumonie alespoň dvakrát do roka  Opakující se infekce hluboko v tkáních nebo na neobvyklých místech (svaly, játra)  Infekce vyvolané oportunními mikroby  Abnormální reakce na živé vakcíny  Neúspěch cílené antibiotikoterapie  Rodinná anamnéza Těžký kombinovaný imunodefcit (SCID) Deficit T- i B-lymfocytů SCID, t-GVHR, generalizovaní BCG-itis SCID nejčastější klinické příznaky  Porucha funkce T- i B- lymfocytů  Velmi časný nástup obtíží - první měsíce života  Závažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu  Chronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens.  Kožní infekce, exantémy  Neprospívání i při nepřítomnosti průjmů Poruchy tvorby protilátek  Projevují se především komplikovanými a častými infekcemi dýchacích cest.  Mohou se objevit i meningitidy nebo průjmy.  Kauzálním agens většiny infekcí jsou opouzdřené baktérie (Haemophilus, Pneumokok..). Běžná variabilní imunodeficience (CVID)  Hypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti.  Dominují příznaky infekcí dýchacích cest - opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiektázií a/nebo plicní fibrózy.  Někteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí.  Častý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie.  Laboratorně nacházíme pokles hladin imunoglobulinů, B- lymfocyty bývají přítomny. Selektivní deficit IgA  Prevalence v naší populaci 1:400 osob.  Většina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží.  Klinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku.  Je prokázán i zvýšený výskyt autoimunitních chorob, snad i alergií.  Pozor na výskyt anti-IgA protilátek! T-lymfocytární primární imunodeficity  Většinou v kombinaci s dalšími neimunodeficitními příznaky.  Náchylnost k virovým, mykotickým a mykobakteriálním infekcím. DiGeorgeův syndrom  Frekvence se udává až 1:4000 porodů  Porucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky.  Poruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberantní pravá a. subclavia.  Porucha vývoje příštitných tělísek  hypokalcemické křeče.  Porucha vývoje thymu  T-lymfocytární imunodeficit.  Typická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum.  Diagnóza: mikrodelece 22q11.2 . DiGeorgeův syndrom DiGeorgeův syndrom DiGeorgeův syndrom  Porucha metabolismu vápníku vede k výrazné kazivosti zubů, zejména mléčných  U dětí se často setkáváme s nutností extrací mléčných zubů Alali AY, et al. J Dent Oral Biol. 2018; 3(4): 1136. Deficience komplementového systému  C1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím.  C3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy.  C1 INH: hereditární angioedém. Hereditární angioedém  Způsoben deficitem C1 INH  Dominantně dědičný  Dochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci...  Vazoaktivní peptidy (C3a, C5a, ale zejména bradykinin) způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edému.  Klinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše  Obvyklá léčba otoků – antihistaminika, steroidy.. jsou neúčinné. HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM (HAE) • vrozený deficit C1-INH • C1-INH reguluje - komplement - kinin/kallikrein - koagulační systém • edém postihuje (ataky): - respirační trakt - gastrointestinální trakt - podkoží Problematika hereditárního angioedému ve stomatologii  Při stomatologických výkonech, zejména více traumatizujících je nebezpečí rozvoje otoku jazyka a dalších tkání s nebezpečím udušení pacienta.  Před většími výkony bývá pacient premedikován ( obvykle C1 INH)  Je nutná dostupnost ARO.  Jedná se sice o vrozené onemocnění (existují i formy získané), manifestace ale začíná obvykle až kolem puberty, tj. i na stomatologickém křesle se můžeme (výjímečně) setkat s první manifestací HAE. Poruchy fagocytózy  Manifestací je především sklon ke tvorbě abscesů (případně flegmón).  Ze stomatologický problémů jsou na prvním místě závažné gingivitidy, stomatitidy  Z mikrobů se uplatňují především baktérie a plísně. Chronická granulomatózní choroba  Opakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy.  Granulomy mohou působit útlak, například žlučovodů.  Většinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti.  Příčinou je porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku. Juvenilní parodontitida  Začátek kolem 4 let věku  Forma lokalizovaná a generalizovaná  U části nemocných lze prokázána poruchu funkce granulocytů, zejména poruchu chemotaxe Další dobře definované imunodeficity  Většinou komplexní vrozené imunodeficity doprovázené dalšími neimunodeficitními příznaky. Hyper IgE syndrom (syndrom Jobův)  Multisystémové onemocnění.  V klinické manifestaci dominuje postižení imunitního systému. Hyper-IgE syndrom imunologické příznaky  Infekce postihující převážně kůži a plíce  Příčinou jsou baktérie (St aureus) a plísně  „Studené“ abscesy  Ekzém Aspergilový absces u pacienta s hyper-I Hyper-IgE syndrom neimunologické abnormality  Zvýšená lomivost kostí  Častý výskyt skoliózy  Hrubé rysy obličeje  Hyperextenzibilita kloubů  Retence primární dentice Grimbacher et al., New Engl. J. Med. 340, 1999, 692-702 “Hrubé rysy“ obličeje u nemocných s hyper IgE syndromem Hyperextenzibilita kloubů u pacienta s hyper-IgE syndromem Grimbacher et al., New Engl. J. Med. 340, 1999, 692-702 Retence primární dentice u nemocných s hyper IgE syndromem Retinované dolní špičáky u pacienta s hyper-IgE syndromem Skupina onemocnění mukokutánní kandidiázy  Vrozené poruchy imunity vedoucí k chronickým a obtížně léčitelným kandidovým infekcím: – Sliznic – hlavně ústa, genitál – Kůže a zejména kožní deriváty – nehty  Nejčastější formy bývají doprovázeny různými endokrinopatiemi Kandidiáza v ústech Onychomykóza Léčba primárních imunodefciencí  SCID a další těžké kombinované imunodeficity: transplantace hematopoetických buněk, pokusy o genovou terapii.  Protilátkové imunodeficity: imunoglobulinová substituce  Někdy antibiotická profylaxe Sekundární imunodeficity  Poruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice  Iatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese  Nádorová onemocnění  Virová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza  Splenektomie  Stres  Úrazy, operace, celková anestézie Imunodeficience po splenektomii  Způsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek.  Nejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse.  Prevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. Sekundární imunopdefcicience ve stomatologii  Je nutné zvažovat zejména u nemocných s malignitami, zejména lymfatického systému (leukemie, lymfomy).  Nemocných léčených cytostatiky nebo imunosupresivy.  Nemocných s diabetem a dalšími závažnými poruchami metabolismu.  Manifestací mohou být závažné gingivitidy, ústní ulcerace, orální kandidiáza… Onemocnění způsobené HIV Způsob přenosu HIV 1. Sexuálně - nechráněným stykem s HIV+ 2. Parenterálně - nitrožilní narkomané, příjemci krve a krevních derivátů 3. Vertikálně - z HIV+ matky na dítě Struktura HIV HIV infikuje:  Lymfocyty T s transmembránovým glykoproteinem CD4 =subpopulace Th  Makrofágy  Některé typy dendritických buněk Buněčné receptory pro HIV  CD4 – vazba na gp120  CCR5 a CXCR4 – chemokinové receptory (nosiči alely CCR5Δ32 jsou výrazně rezistentnější proti infekci pohlavní cestou a mají při infekci lepší prognózu) Cyklus HIV v napadené buňce Vliv počtu CD4+ lymfocytů na symptolatologiii HIV infekce Klasifikace HIV infekce podle CDC 3 klinické kategorie A asymptomatický průběh B „malé“ oportunní infekce C „velké“ oportunní infekce a jiné stavy definující AIDS Klasifikace HIV infekce podle CDC 3 laboratorní kategorie laboratorní kategorie abs.počet CD4+ podílCD4+ na celk.poč. lymfo v % 1 > 500 > 29 % 2 200-500 14 – 29 % 3 < 200 < 14 % Klinická kategorie A  asymptomatická HIV infekce  perzistující generalizovaná lymfadenopatie  akutní (primární) HIV infekce HIV PRIMOINFEKCE  akutní retrovirový syndrom,primární HIV infekce, syndrom infekční mononukleózy, („mononucleosis-like syndrom“)  50-70% infikovaných  2-6 týdnů po expozici Klinická kategorie B  horečka >38,5 st.C déle než měsíc  průjem déle než měsíc  orofaryngeální kandidová infekce  vulvovaginální kandidová infekce (chronická nebo obtížně léčitelná)  herpes zoster recidivující nebo postihující více dermatomů  orální „vlasatá“ leukoplakie Vlasatá leukoplakie na jazyku http://www.intelligentdental.com Vlasatá leukoplakie na jazyku Klinická kategorie C ( AIDS )  pneumocystová pneumonie  toxoplazmová encefalitida  ezofageální, tracheální, bronchiální nebo plicní kandidóza  chronický anální herpes simplex nebo herpetická bronchitida, pneumonie nebo ezofagitida  CMV retinitida, generalizovaná CMV infekce  progresivní multifokální leukoencefalopatie  mykobakteriální infekce Klinická kategorie C ( AIDS )  Kaposiho sarkom  maligní lymfomy (Burkittův, imunoblastický a primární cerebrální lymfom) AIDS - syndrom získaného imunodeficitu Je definován jako soubor klinických forem onemocnění, především oportunních infekcí a malignit, které se rozvinou v důsledku destrukce funkcí imunitního systému virem HIV. Virus přetrvává v organismu od jeho získání nepřetržitě, infekce probíhá s neúprosnou progresí a končí smrtí. Klinické známky onemocnění se vyvíjejí tak, že lze postupně rozlišovat různá vývojová stádia, která jsou v současnosti formulována v mezinárodně uznávané klasifikaci. Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom v ústech https://www.oncologynurseadvisor.com Kaposiho sarkom v ústech Klinická kategorie C ( AIDS )  HIV encefalopatie  „wasting syndrom“ Wasting syndrome Terapie AIDS  Antiretrovirová – Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy – Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy – Inhibitory HIV proteinázy – Inhibitory fůze – Inhibice integrázy  Profylaxe pneumocystové pneumonie (co-trimoxazol), antivirotika, antimykotická antibiotika STRATEGIE LÉČBY  HAART - Highly Active Anti Retroviral Therapy  Mega-HAART Diagnostika HIV infekce  Půkaz protilátek – ELISA – Western blott  Průkaz antigenu p 24