1
Endokrinní osa mužského reprodukčního systému zahrnuje hypotalamus, adenohypofýzu a
varlata. Hypotalamus zpracovává informace získané z vnějšího a vnitřního prostředí pomocí
neurotransmiterů, které regulují sekreci gonadoliberin releasing hormonu (GnRH). GnRH se
pohybuje dolů po hypotalamo-hypofyzárním portálovém systému a stimuluje sekreci LH a FSH
z předního laloku hypofýzy. LH se váže na receptory na Leydigových buňkách a FSH se váže
na receptory na Sertoliho buňkách. Leydigovy buňky produkují testosteron, který pak pomocí
negativní zpětnovazebné regulace ovlivňuje hypotalamus a adenohypofýzu. Hormon inhibin
produkují Sertoliho buňky varlat.
2
Leydigovy buňky nemají FSH receptory, ale FSH může zvýšit jejich počet stimulací produkce
růstových látek ze Sertoliho buněk. Androgeny (mužské pohlavní hormony: Testosteron,
Dihydrotestosteron, Dihydroepiandrosteron) navíc stimulují proliferaci Leydigových buněk.
Leydigovy buňky mají LH receptory a hlavní funkce LH je stimulace sekrece androgenů
mechanismem závislým na cAMP. Hlavním produktem Leydigových buněk je testosteron, ale
produkují se také dva další androgeny s menší biologickou aktivitou, dehydroepiandrosteron
(DHEA) a androstenedion.
Mezi Sertoliho a Leydigovymi buňkami existuje obousměrná interakce. Sertoliho buňka není
schopna produkovat testosteron, ale obsahuje receptory testosteronu a také aromatázu
závislou na FSH. Testosteron difunduje z Leydigových buněk, prochází bazální membránou a
vstupuje do Sertoliho buňky. Testosteron je nezbytný pro spermatogenezi a správné fungování
Sertoliho buněk. V buňkách Sertoli slouží testosteron také jako prekurzor produkce estradiolu.
Denní role estradiolu ve fungování Leydigových buněk je nejasná, ale může modulovat reakce
na LH.
3
Hypotalamus produkuje gonadotropin releasing hormon (GnRH), který řídí sekreci
luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH).
FSH se primárně podílí na stimulaci růstu ovariálních folikulů, zatímco LH indukuje ovulaci.
LH a FSH regulují folikulární steroidogenezi a sekreci androgenů a estradiolu, a LH ještě
reguluje sekreci progesteronu ze žlutého tělíska. Ovariální steroidy inhibují sekreci LH a FSH
(negativní zpětná vazba) s jednou výjimkou: těsně před ovulací estradiol indukuje významné
zvýšení sekrece GnRH, LH a FSH (pozitivní zpětná vazba).
Vaječník také produkuje tři polypeptidové hormony. Inhibin potlačuje sekreci FSH, aktivin
zvyšuje sekreci FSH a folistatin snižuje sekreci FSH.
4
Steroidogeneze závisí na dostupnosti cholesterolu, který pochází z několika zdrojů a slouží
jako hlavní předchůdce pro celou steroidogenezi.
Konverze cholesterolu na pregnenolon je regulována LH za použití druhého poslu cAMP. LH
se váže na specifické membránové receptory na thekálních buňkách, aktivuje adenylylcyklázu
a zvyšuje produkci cAMP. cAMP zvyšuje transport cholesterolu do místa syntézy
pregnenolonu. Pro následnou steroidogenezi mohou být použity dvě steroidogenní cesty:
1. Thekální buňky: z pregnenolonu za působení enzymů vzniknou testosteron a
androstenedion, které difundují do buněk granulózy.
2. Granulózní buňky: z pregnenolonu za působení enzymů vznikne androstenedion, který je
substrátem pro vytvoření estronu, nebo estradiolu (nepřímo, přes testosteron). Konvertace
estronu z androstenedionu a estradiolu z testosteronu je umožněna pouze po navázání
FSH na příslušný receptor granulózní buňky (za podpory cAMP).
5
OVARIÁLNÍ CYKLUS
Cyklické změny ve vaječnících zahrnují tři procesy:
1. Růst folikulů a vytvoření dominantního folikulu.
2. Ovulace
3. Tvoření, rozvoj a regrese žlutého tělíska.
Hlavní etapy ve vývoji folikulu: primordiální folikul, primární folikul, antrální folikul, dominantní
(Gráfův) folikul.
Primordiální folikul se skládá z nezralého vajíčka, které je umístěno ve folikulárním a
granulózním epitelu. Folikul je obklopen thekálními buňkami. Během každého menstruačního
cyklu začne růst od 3 do 30 primordiálních folikulů, a jsou z nich vytvořeny primární folikuly.
Primární folikul. Od začátku růstu primární folikul postupuje k dalšímu stadiu, oocyt se zvětšuje
a obklopuje se membránou, tzv. zona pellucida. Buňky granulózy podstoupí proliferaci. Tento
proces se vyznačuje zvýšenou produkci estrogenů.
Antrální, nebo sekundární folikul. Zvyšuje se počet granulózních buněk, produkujících
folikulární tekutinu. Folikulární tekutina se hromadí v mezibuněčném prostoru granulózní vrstvy
a tvoří dutinu. Během tohoto období folikulogeneze (8. - 9. den menstruačního cyklu) probíhá
syntéza estrogenů a androgenů.
Dominantní folikul. Ze všech sekundárních folikulů obvykle vzniká pouze jeden dominantní (8.
den cyklu). Obsahuje největší počet buněk granulózy a receptorů pro FSH a LH. Spolu s
růstem a vývojem dominantního folikulu probíhá proces atrézie zbytku (90%) rostoucích
folikulů.
Ovulace znamená prasknutí dominantního folikulu a uvolnění vajíčka ven. Po uvolnění vajíčka,
do dutiny folikulu vrůstají kapiláry. Probíhá luteinizace granulózových buněk a zvyšuje se
6
objem cytoplazmy. Tento proces vede k tvorbě žlutého tělíska.
Corpus luteum - přechodná endokrinní žláza, která produkuje velké množství progesteronu.
Působí po dobu 14 dnů bez ohledu na délku menstruačního cyklu. Pokud nedojde k oplodnění
vajíčka, žluté tělísko podlehne regresi. Luteální buňky se dystroficky změní, sníží se jejich
velikost a probíhá piknóza jádra. Pojivová tkáň prorůstá luteálními buňkami, nahrazuje je, a
tak ze žlutého tělíska postupně vzniká hyalinní tkáň - bílé tělísko (corpus albicans).
6
Na schématu je znázorněna hladina hormonu v průběhu ovariálního cyklu.
7
Děložní cyklus se skládá z následujících fází:
1. Proliferační fáze
2. Sekreční fáze
3. Menstruační krvácení
Proliferační fáze. Pod vlivem rostoucí sekrece estradiolu endometrium prochází proliferačními
změnami. Probíhá aktivní proliferace buněk bazální vrstvy. Tvoří se nová povrchová vrstva s
trubkovitými žlázkami. Tloušťka této vrstvy se zvětší 4-5 krát.
Sekreční fáze. V luteální fázi ovariálního cyklu pod vlivem progesteronu dohází ke stočení
žláz, a jejich lumen se postupně rozšiřuje, sekrece žláz se zvyšuje. Zároveň s tím dochází i ke
zvýšené vaskularizaci stromatu.
Menstruační krvácení je abrupce funkční vrstvy endometria.
Tento proces zahrnuje následující mechanizmy:
1. Změna tonu (napětí) endometriálních arteriol;
2. Změny hemostatických mechanismů v děloze
3. Regenerace endometria
Počátku menstruace předchází intenzivní zúžení endometriálních arteriol, což vede k ischemii
a deskvamace endometria.
Regenerace endometria začíná od začátku menstruace. Bazální vrstva obsahuje epitelové
buňky stromatu, které jsou základem pro regeneraci endometria, která je dokončena k 5. dni
cyklu.
8
9
10
11
Oplodnění je proces slučování zralých mužských (spermie) a ženských (vajíčko) pohlavních
buněk, za vzniku zygoty, která nese genetickou informaci jak otce, tak i matky.
Během normální ejakulace se do pochvy dostane v průměru asi 100 milionů spermií, z nichž
některé mají určité funkční a morfologické abnormality. Část spermií, včetně vadných, zůstává
v pochvě a jsou vystaveny fagocytóze. Spolu se spermiemi se do vagíny dostanou i další
složky spermatu, zejména prostaglandiny, které ovlivňují kontraktilní aktivitu dělohy a
vejcovodů.
Transport spermie do dělohy, a pak do vejcovodů, je zajišťován především kontrakcemi
hladkého svalstva těchto orgánů. Pohyb spermií je podporován nejenom kontrakcemi
vejcovodů, ale i pohybem řasnatého endocervikálního epitelu a prouděním tekutiny v lumenu
vejcovodů.
Vajíčko, které se dostane do ampuly vejcovodu bude rychle obklopené velkým počtem
spermií, které jsou nositelem obou X i Y-chromozomu. Spermie obklopující vajíčko začnou
penetrovat do buněk corona radiata. Tento proces probíhá díky enzymům nacházejících se jak
v hlavičce spermie, tak i v tekutině v lumenu vejcovodu. Ihned po fúzi buněčných membrán
dochází ke kortikální reakci vajíčka, která je nedílnou součástí zajištění prevence polyspermie.
Po fertilizaci (po 24 hodinách) začíná dělení oplozeného vajíčka. Zpočátku má dělení
synchronní charakter. Po 12 hodinách od vzniku dvou blastomer dojde ke vzniku 4 blastomer
atd. Po 96 hodinách od okamžiku fúze jádra spermie s jádrem vajíčka se embryo skládá z 16-
32 blastomer (fáze moruly). V této fázi se oplozené vajíčko (zygota) dostává do dělohy. Na
pohybu oplozeného vajíčka se podílí kontrakce vejcovodů (hlavní faktor), pohyby ciliárního
epitelu vejcovodu a proud tekutiny ve směru od ampuly vejcovodu k děloze.
Jakmile se morula dostane do dělohy, je převedena do stádia blastocysty. Během tohoto
stádia se z větší části blastomery tvoří tzv. embryoblast, ze kterého se dále vyvíjí embryo.
12
Další část buněk, která je uspořádána na periferii vajíčka, tvoří trofoblast. Později se
nejrozvinutější část trofoblastu přeměňuje v placentu. V dutině dělohy se blastocysta přibližuje
k místu implantace (nidaci), kterým je nejčastěji zadní stěna dělohy.
Proces implantace je primárně ovlivňován hormony. Hlavní role patří pohlavním hormonům.
Během těhotenství je aktivní žluté tělísko, které vylučuje velké množství progesteronu a v
menší míře i estrogenů. Tyto hormony mají významný vliv na sekreční transformaci děložní
sliznice a její decidualizaci. Kromě steroidů se na procesu implantace podílí i některé další
hormony (prolaktin, glukokortikoidy).
V průběhu implantačního procesu - v průměru asi 2 dny, dochází nejen k výrazným změnám
buněčných elementů žláz a stromatu endometria, ale i k hemodynamickým změnám lokálního
charakteru - v blízkosti místa implantace blastocysty můžeme pozorovat vazodilataci a tvorbu
sinusoid (dilatované kapiláry a venuly).
Po implantaci dochází k rychlému rozvoji i plodu.
Ve 3. týdnu embryogeneze začíná velmi důležitý proces vývoje placenty.
12
13
E – estrogeny, P – progesteron, PRL – prolaktin, OX – oxytocin, hPL –
somatomammotropin=placentární laktogen, hCG – lidský choriongonadotropin
14
Jeden z nejdůležitějších placentárních hormonů proteinového původu je lidský choriový
gonadotropin (hCG). Strukturou a biologickými účinky je hCG velmi podobný luteinizačnímu
hormonu z předního laloku hypofýzy. hCG se v krvi matky objevuje již v začátku těhotenství (6.
den po početí), maximální koncentrace tohoto hormonu je dosažená v 8. – 10. týdnu
těhotenství. Na začátku těhotenství hCG stimuluje tvorbu steroidů v corpus luteum vaječníku,
ve druhé polovině těhotenství – syntézu estrogenů placentou. hCG má vliv na pohlavní
diferenciaci plodu.
* Na základě stanovení hCG v krvi a moči fungují hormonální těhotenské testy
15
16
Vývoj mléčných žláz v průběhu těhotenství je regulován následujícími hormony: prolaktinem,
estrogeny a progesteronem, pod jejichž vlivem je stimulován vývoj vývodů, laloků a alveol
mléčných žláz, a tedy jejich příprava na období kojení dítěte po porodu mateřským mlékem.
Fyziologické účinky prolaktinu na mléčné žlázy zahrnují jejich růst a vývoj (mammogenezi),
syntézu mléka (laktogenezi) a udržování sekrece mléka (galaktopoéza).
Prolaktin reguluje větvení kanálků (před prvním těhotenstvím) a vývoj laloků a alveol (v
průběhu těhotenství ) v prsní žláze.
Hlavní funkcí prolaktinu v procesu laktogeneze je stimulace transportu aminokyselin z krevní
plazmy do cytoplazmy sekrečních buněk alveol mléčné žlázy, syntéza mléčných proteinů
(kasein), transport glukózy do alveolárních buněk.
17
Kromě hormonů proteinového původu, placenta syntetizuje steroidní hormony (estrogen,
progesteron, kortizol).
Estrogeny (estradiol, estron, estriol) jsou produkovány placentou v průběhu celého těhotenství
v postupně se zvyšujících množstvích, nejvyšší koncentrace je těsně před porodem. 90%
estrogenů syntetizovaných placentou tvoří estriol. Jeho koncentrace odráží nejen funkci
placenty, ale i stav plodu (estriol je tvořen i z androgenů nadledvin plodu).
Progresivní zvyšování koncentrace v průběhu těhotenství rovněž vykazuje estradiol, který
hraje důležitou roli při přípravě těhotných žen k porodu.
Všechny estrogeny ovlivňují růst dělohy v těhotenství a společně s progesteronem i růst
mléčné žlázy. Jejich vysoké hladiny v krevním oběhu těhotné tlumí tvorbu hypofyzárních
gonadotropinů, proto nejsou stimulovány vaječníky ke zrání dalších folikulů.
Důležitá role v endokrinních funkcích placenty patří i syntéze progesteronu placentou.
V prvních třech měsících po oplození je progesteron syntetizován žlutým tělískem, pak přebírá
jeho funkci placenta. Progesteron snižuje tonus děložního svalstva a jeho reaktivitu.
Placenta také produkuje kortizol. Protože tento hormon se produkuje i v
nadledvinách plodu, koncentrace kortizolu v krvi matky odráží stav jak plodu,
tak i placenty.
RLX – relaxin, OT – oxytocin, CRH - kortikoliberin, PG - prostaglandiny
18
Hladká svalovina dělohy během porodu je hlavní cílovou tkání pro působení hormonu
oxytocinu. Oxytocin je syntetizován během těhotenství v tkáních dělohy a je schopen
stimulovat její kontrakci.
Oxytocin způsobuje kontrakci myometria během porodu v důsledku prudkého zvýšení
koncentrace oxytocinových receptorů v chorální deciduální tkáni. Při navázání na oxytocinový
receptor myometria dochází k zvýšení intracelulárního vápníku a navázaní aktinu na myozin.
Při navázání oxytocinu na příslušný receptor na decidue dochází k produkci a vyplavení
prostaglandinu, které způsobují cervikální zrání a zvýšení děložní kontraktility.
19
20
Před začátkem porodu se postupně zvyšují inhibiční procesy v mozkové kůře a zvyšuje se
dráždivost subkortikálních struktur, regulujících porod. Nervová regulace porodu je těsně
spojena se změnami hladin hormonů před porodem: zvýšení syntézy estrogenů při snížení
úrovně hlavního těhotenského hormonu – progesteronu.
Pod vlivem estrogenů probíhají následující změny:
1. Zvyšuje se průtok krve myometriem;
2. Zvyšuje se permeabilita membrán pro ionty (К+, Са2+, Na+), což vede ke snížení klidového
membránového potenciálu a zvyšuje se citlivost buněk myometria na podráždění;
3. Zvyšuje se počet receptorů pro oxytocin (up regulace).
Při porodu, kromě estrogenů, klíčovou roli hrají i prostaglandiny, které jsou hlavními
stimulátory začátku porodu. Místem syntézy prostaglandinů v děloze jsou amnion, chorion a
decidua.
Prostaglandiny stimulují následující procesy:
1. Tvorbu a-adrenergních receptorů na membráně, a receptorů pro jiné sloučeniny ovlivňující
napětí děložního svalstva (acetylcholin, serotonin);
2. Zajišťují automatické stahy (kontrakce) dělohy.
Spolu se zvýšením syntézy estrogenu a prostaglandinů na začátku porodu, je stejně
významné zvýšení koncentrací jiných hormonů (oxytocinu, serotoninu, histaminu, kininu).
Oxytocin je důležitým regulátorem děložní činnosti. Účinek oxytocinu na děložní činnosti je
závislý na hormonálním profilu, především na optimální úrovni estrogenu a funkčního stavu
dělohy.
Účinek oxytocinu je spojen s následujícími procesy:
21
1. Zesílení membránového potenciálu a zvýšení dráždivosti svalových buněk;
2. Zvýšení rychlosti vazby acetylcholinu na receptory myometria;
3. Inhibice aktivity cholinesterázy.
V důsledku působení oxytocinu se zvyšuje tonus dělohy, frekvence a amplituda kontrakcí.
Serotonin má významný vliv na stav a funkci buněk myometria, inhibuje aktivitu
cholinesterázy a zvyšuje účinek acetylcholinu, usnadňuje přenos excitace na svalová vlákna.
Kininy zvyšují kontrakce dělohy tím, že zvyšují průtok krve dělohou.
Změny hormonálního profilu matky jsou před porodem těsně spojeny se stupněm zralosti
hormonální regulace plodu, která je geneticky podmíněna ukončením procesu jeho růstu a
vývoje (hlavně zralostí systému epifýza-hypotalamus-hypofýza).
Vlastní produkce hormonů plodu ovlivňuje přípravu a začátek porodu následujícím způsobem:
1. Zvyšující se hladina kortikotropinu plodu zvyšuje jeho hladinu i v krvi matky, spolu s tím se
se zvyšuje obsah estradiolu a klesá hladina progesteronu, hCG a hPL;
2. Oxytocin sekretovaný plodem má stejné účinky jako mateřský oxytocin.
Zvláštní význam pro zahájení porodu mají následující procesy probíhající v děloze:
1. Zvýšení intenzity metabolických procesů myometria, zvýšení rychlosti spotřeby kyslíku (až
3,5 krát), obsahu kontraktilních proteinů – actomyosinu (na 25%), glykogenu, glutathionu,
fosfátových sloučenin (ATP, kreatinfosfát), které hrají důležitou roli v energetických procesech
svalové tkáně;
2. Změny poměru mezi svalovou a pojivovou tkání s převahou svalové, zejména v děloze.
V důsledku změn, které probíhají ve svalových buňkách, sníží se jejich membránový potenciál,
zvyšuje se jejich excitabilita a citlivost ke kontraktilním látkám. Důsledkem všech změn je
vytvoření střídajících se aktivací sympatické a parasympatické inervace:
1. pod vlivem mediátorů sympatického nervového systému probíhá kontrakce podélných
svalových vláken myometria, zatímco cirkulační vlákna jsou relaxovaná;
2. jako reakce na excitaci sympatického nervového systému a sekreci velkého množství
noradrenalinu probíhá aktivace parasympatického nervového systému;
3. pod vlivem parasympatické nervové soustavy jsou kontrahovaná příčná/cirkulační vlákna a
relaxovaná podélná;
4. po děložním stahu nastává perioda úplného uvolnění (pauza mezi kontrakcemi).
21
Na tomto obrázku jsou znázorněné hlavní účinky progesteronu a estrogenů ve smyslu účinku
na dělohu a indukce porodu. Obecně progesteron je „relaxační hormon“ a v průběhu
těhotenství podporuje růst dělohy a udržuje jí v klidovém stavu. Estrogen je „stimulační
hormon“ a na konci těhotenství podporuje vytvoření gap-junctions, up-reguluje receptory pro
oxytocin. Na základě funkce těchto hormonů je logické, že hladina progesteronu je vyšší v
první polovině těhotenství. Přeměna poměru mezi progesteronem a estrogeny proběhne na
základě funkce fetoplacentární jednotky.
22
Podkladem procesu uvolňování mléka z mléčných žláz během kojení je tzv. neuroendokrinní
reflex.
Reflex nastává, když dítě začne sát mléko a podráždí se taktilní receptory kůže bradavky.
Nervové impulzy z receptorů vstupují do míchy a poté do neuronů supraoptických a
paraventrikulárních jader hypotalamu, které vylučují oxytocin, který je pak transportován krví
do mléčných žláz.
Navázání oxytocinu na receptory myoepiteliálních buněk zvyšuje intracelulární vápník a
způsobuje kontrakci buněk hladkého svalstva, a tím sekreci mléka.
Pro normální sekreci mléka je nutné dodržovat stálý režim kojení (pravidelné opakování), který
zachovává sekreci prolaktinu, což zabraňuje poklesu laktace.
23
24
25
26
27
28
29
30