Mgr. Jana Kubátová, Ph.D jana.kubatova@med.muni.cz. Farmakokinetika: „Co dělá organismus s léčivem?“ ̶ Osud léčiva v organismu ̶ Časový průběh koncentrací léčiv a/nebo jejich metabolitů v tělesných tekutinách a tkáních ̶ Farmakokinetické děje: ABSORPCE A DISTRIBUCE D METABOLISMUS M + vztah těchto dějů k účinku léčiv EXKRECE E Pohyb léčiva v organismu = překonávání biologických bariér ̶ Charakter, snadnost a míru pohybu léčiva v organismu určují: 1. Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva velikost molekuly, náboj (ionizace) rozpustnost, rozdělovací koeficient (lipofilita vs. hydrofilita) 2. Afinita léčiva a následná vazba na plazmatické proteiny erytrocyty proteiny ve tkáních 3. Prokrvení (perfuze) tkání vysoká – mozek, srdce, játra a ledviny nízká – tuková tkáň, kůže Vstup léčiva do buňky ̶ Prostup léčiva přes lipofilní cytoplazm. membránu ̶ Pasivní difúze ̶ Facilitovaná difúze (póry) ̶ Aktivní transport (transportní proteiny) ̶ Vezikulární transport – pinocytóza (velké molekuly) vs. Absorpce ̶ Průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do systémového řečiště ̶ Nutná pro celkový (systémový) účinek ̶ Nežádoucí u léčiv s účinkem místním (lokálním) Rychlost absorpce Cmax – maximální koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání Tmax – čas, kdy léčivo dosáhne maximální koncentrace v plazmě Rozsah absorpce F – biologická dostupnost Tmax cmax T [min] s.c. p.o. i.m. i.v.c Biologická dostupnost (F) = podíl podané dávky, který se dostane do systémové cirkulace ̶ i.v. podání F = 100 % extravaskulární podání F = 0–100 % ̶ Výběr, srovnání způsobů podání léčiva + stanovení dávky ̶ Nízká F (0–20 %) → obvykle se léčivo touto cestou nepodává, pokud potřebujeme dosáhnout systémového účinku (výjimky) ̶ Měřítko biologické dostupnosti = plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC – area under the curve) ̶ Vizualizace: http://icp.org.nz/icp_t6.html (modul 3) AUC – area under the curve Faktory ovlivňující absorpci ̶ Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva ̶ Způsob podání a plocha absorpce, prokrvení v místě podání ̶ Patofyziologický stav, věk, pohlaví, tělesná hmotnost ̶ Presystémová eliminace ̶ Současné podání léčiv – vliv na pH, motilitu GIT, adsorpce… ̶ Současné podání potravy – zvýšení i snížení rychlosti i rozsahu absorpce Absorpce léčiv a potrava ̶ Současné podání – zvýšení Tmax, F se obvykle významně nemění ̶ Lipofilní léčiva a strava bohatá na tuky – zvýšení cmax a tedy i F ̶ Žádoucí i nežádoucí ̶ Může podpořit účinek, ale i vést k předávkování a toxicitě ̶ Interakce typu chemické reakce, adsorpce – snížení cmax a F ̶ Obvykle nežádoucí ̶ Ovlivnění motility GIT (např. průjem z dietní chyby) ̶ Zrychlení pasáže snižuje cmax a F → Užívání léčiv na lačno/s jídlem/po jídle – potřeba dodržovat! Presystémová eliminace a efekt prvního průchodu játry ̶ Presystémová eliminace = léčivo je zmetabolizováno dříve, než dosáhne systémového oběhu ̶ Metabolismus léčiva v enterocytech ̶ Metabolismus léčiva při prvním průchodu játry (portálním oběhem) ̶ Má vliv na výběr způsobu podání léčiva, volbu dávky ̶ Vizualizace: http://icp.org.nz/icp_t6.html (Modul 1 a 2) P-glykoprotein ̶ Transmembránová pumpa = aktivní eflux molekul z buňky, spotřeba ATP ̶ Účel: ochrana vnitřního prostředí organismu ̶ Játra, tenké střevo, ledviny, placenta, hematoencefalická bariéra, testikulární bariéra… Distribuce = rozptýlení léčiva v organismu ̶ Dynamický děj – ustalování rovnováhy koncentrací léčiva mezi tělesnými tekutinami a tkáněmi Distribuční objem Vd ̶ Popisuje distribuci, pomáhá vzájemně porovnat distribuci různých léčiv ̶ Hypotetický, zdánlivý objem ̶ Poměr mezi množstvím léčiva v organismu a dosaženou plazmatickou koncentrací léčiva ̶ Vizualizace: http://icp.org.nz/icp_t3.html (Modul 3) Ovlivnění distribuce ̶ Vazba léčiva na plazmatické a tkáňové proteiny, na erytrocyty ̶ Vazba na plazmatické proteiny ̶ Albumin, méně α-kyselý glykoprotein, β-globulin ̶ Účinek má pouze tzv. volná frakce léčiva (cca 1 %) = to, co se nenavázalo ̶ Schopnost průniku přes biomembrány (hl. lipofilita/hydrofilita léčiva) ̶ Prokrvení tkáně ̶ Věk – poměr voda/tuk v organismu, albuminemie ̶ Nutriční stav – obezita/hypalbuminemie Hypalbuminemie Méně vazebných míst pro léčivo Vyšší volná frakce Riziko předávkování, toxicity Normální albuminemie Dostatek vazebných míst pro léčivo Správná velikost volné frakce Stejná dávka Metabolismus léčiv (biotransformace) ̶ Přeměna na léčiva na farmakologicky aktivní nebo neaktivní metabolity ̶ Chemické reakce katalyzované enzymy, které vedou ke zvýšení hydrofility a zvětšení molekuly léčiva = podpora exkrece ̶ Jedno- až dvoufázový proces, ale některá léčiva nejsou vůbec metabolizována ̶ Játra, enterocyty, ledviny, krevní plazma i jiné tkáně ̶ Aktivace: proléčivo na léčivo (aktivní metabolit) – např. inhibitory ACE, sulfasalazin, některá antivirotika, cefalosporiny pro p.o. podání aj. Dvě fáze metabolismu léčiv 1. fáze: oxidace, redukce, hydrolýza ̶ Zvyšuje se hydrofilita molekuly ̶ Účastní se cytochrom P450 a další oxidázy, reduktázy, dehydrogenázy, hydrolázy (esterázy) 2. fáze: konjugace s glukuronátem, sulfátem, acetátem, glutathionem aj. ̶ Zvyšuje se velikost molekuly i hydrofilita ̶ Účastní se transferázy ̶ Metabolismus léčiv ovlivňuje: věk, pohlaví, funkční stav a nemoci biotransformačních orgánů, současně užívaná léčiva, složky potravy Cytochrom P450 Léčiva jsou nejčastěji substráty: ̶ CYP3A4 ̶ CYP2C19 ̶ CYP2C9 ̶ CYP2D6 ̶ CYP1A2 ̶ Částečná substrátová specifita ̶ Genetické polymorfismy Inhibitory • Azolová antimykotika • Makrolidy • Inhibitory virových proteáz • Grepfruit, pomelo Induktory • Karbamazepin • Rifampicin • Třezalka • Alkohol chronicky • PAH (kouření) • Brukvovitá zelenina Exkrece = vylučování léčiv z organismu ̶ Hlavní exkreční orgán = ledviny – vylučují hydrofilní látky do moči ̶ Játra přeměňují látky lipofilní na méně lipofilní až hydrofilní – vyloučení do žluči → do stolice a/nebo zpět do krve → ledvinami do moči ̶ Při kojení mléčná žláza → mateřské mléko ̶ Plíce → dech ̶ Minoritní cesty: potní žlázy, slinné žlázy, slzné žlázy, bronchiální žlázy, žlázy v prostatě… Renální exkrece ̶ Pasivní glomerulární filtrace – molekuly < 60 000 Da ̶ Aktivní tubulární sekrece – pomocí transportních proteinů ̶ OCTs (organic cation transporters), OATs (organic anion transporters), P-gp ̶ Některá diuretika (furosemid, thiazidy), cytostatika (cisplatina, metotrexát), peniciliny, indometacin, opioidy morfin a petidin atd. + metabolity léčiv v podobě konjugátů ̶ Pasivní tubulární reabsorpce – z prim. moči zpět do krve ̶ Vliv pH – ionizace vylučovaných molekul: ̶ Slabé báze – podpora vylučování při okyselení moči (NH4Cl, vit. C) ̶ Slabé kyseliny – podpora vylučování při alkalizaci moči (NaHCO3) Exkrece játry ̶ Do žluči jsou metabolity vylučovány pasivní difúzí nebo aktivním transportem (OATs, OCTs, P-gp) ̶ Po vyloučení žluči do střeva metabolity: a) Postupují s tráveninou, jsou vyloučeny stolicí b) Absorbují se zpět do krve → exkrece renálně močí c) Podstupují enterohepatální oběh: střevní mikrobiota enzymaticky hydrolyzuje konjugáty → portální oběh → játra → systémová cirkulace (možnost farmakologického účinku, je-li metabolit aktivní) ̶ Pro účinek některých léčiv je nezbytná intaktní střevní mikrobiota (např. hormonální antikoncepce) Kinetika eliminace podle 1. řádu ̶ Rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací léčiva v krevní plazmě ̶ „Čím nižší koncentrace, tím nižší rychlost eliminace“ ̶ „Čím méně je léčiva v organismu, tím pomaleji je z organismu odstraňováno“ ̶ Nejběžnější charakter eliminace, u většiny léčiv Eliminace = metabolismus a exkrece léčiva Matematický popis eliminace léčiva z organismu Biologický poločas eliminace (t1/2) ̶ Čas potřebný k tomu, aby se množství léčiva v organismu snížilo na polovinu ̶ Léčivo je z organismu úplně odstraněno za 4–5 t1/2 Clearance (Cl) ̶ Objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l/hod] ̶ Celková clearance je součtem jednotlivých orgánových clearance (obvykle zjednodušeně ClTOT = ClREN + ClHEP) ̶ V klinické praxi je významná renální/hepatální clearance u konkrétního léčiva – volba léčiva nebo změny dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin/jater