Farmakologie kardiovaskulárního systému a ledvin. Farmakologie respiračního systému. Léčiva kardiovaskulárního systému • Léčiva ovlivňující RAS • Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém • Diuretika • Vasodilatancia • Léčiva ovlivňující ischémii myokardu • Léčiva s pozitivně inotropním účinkem • Antiarytmika • Venofarmaka a sklerotizační léčiva Léčiva ovlivňující RAS • AT1 – vazokonstrikce, retence sodných iontů, protrombotický účinek, hyperglykémie, zvýšení srdeční kontraktility • B – vazodilatace, natriuréza, diuréza • Mas (AT1-7) – vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza • AT2 - vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy • AT4 – kognitivní funkce, vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza • Prorenin/renin R – proliferace a reparace Léčiva ovlivňující RAS • ACE inhibitory • Sartany (AT1 blokátory) • MR blokátory • Inhibitory reninu • betablokátory ACE inhibitory • Kompetitivní inhibice angiotenzin-konvertující enzym (ACE) • KI: těhotenství (teratogenní účinek, spolu se sartany) • NÚ: suchý dráždivý kašel (až 30 % pacientů), angioedém, retence draslíku, snížení glomerulární filtrace • Lékové interakce (I): ACEI a sartany, antirevmatika a antiflogistika • Použití: arteriální hypertenze, chronické srdeční selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory, sekundární prevence (infarkt myokardu), diabetická nefropatie s proteinúrií ACE inhibitory • Perindopril, ramipril – dlouhý t1/2 • Současně nejlépe doložený účinek u dalších indikací AT1 blokátory - sartany • Blokáda AT1 bez ovlivnění dalších receptorů • Biologická dostupnost až 60 % • NÚ: retence draslíku, reverzibilní snížení glomerulární filtrace • KI: těhotenství • I: zvýšení hladiny některých léčiv (digoxin), ACEI • P: hypertenze, diabetická nefropatie, sekundární prevence aterotrombotických příhod, nižší účinek v porovnání s ACEI u chronického srdečního selhání • Telmisartan, kandesartan (snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u nemocných se srdečním selháním), valsartan Inhibitory reninu • Snížení konverze angiotenzinogenu na angiotenzin I • Aliskiren • Srovnatelný s ACEI a sartany • NÚ: zvýšené riziko mozkových cévních příhod Blokátory MR (aldosteronových) • Úroveň periferních orgánů a tkání (ledviny, myokard, cévy, CNS) • Snižují proliferaci fibroblastů a tvorbu vaziva v myokardu a cévách, natriuretický a diuretický účinek zejména u stavů s retencí tekutin (blokáda exprese sodnodraselné ATPázy za současného snížení aktivity Na+(Cl—kotransportéru a ENaC), ve středních dávkách mírný diuretický a kalium šetřící účinek • Spironolakton, eplerenon (steroidní), finerenon (nesteroidní) • Spironolakton – BD až 70 %, metabolity mají až 24 h poločas eliminace • NÚ: hyperkalémie (v kombinacích ACEI nebo sartany až klinicky významná), hyponatremie (s diuretiky), gestagenní a antiandrogenní efekt (muži), poruchy menstruačního cyklu (ne u eplerenonu a finerenonu) • I: Sartany, ACEI • P: stavy s hyperaldosteronismem, pacienti se symptomatickým srdečním selháním se sníženinou ejekční frakcí LK, hypertenze, hypertenze rezistentní k léčbě Ovlivnění systému natriuretických peptidů • Inhibice neprolysinu – sakubitril • Zvýšení nabídky vazoaktivních peptidů • Fixní kombinace s valsartanem Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém Betablokátory • Lipofilita/hydrofilita • V ČR 5 – 10 % pomalých metabolizérů a stejný počet rychlých metabolizérů – dávky? • I: lipofilní (metoprolol, nebivolol, karvedilol) – metabolizace CYP2D6 a jeho citlivost k inhibici (antidepresiva, antiarytmika) • NÚ: bradykardie (síňokomorové blokády), riziko bronchospazmu a vazospastických projevů, modifikace symptomů hypoglykémie (neselektivní), erektilní dysfunkce • P: arteriální hypertenze, v porovnání s ACEI a sartany nižší profylaxe cévních mozkových příhod, srdeční nedostatečnost se sníženou funkcí levé komory (pouze u oběhově stabilních pacientů), akutní i chronická ICHS, tachyarytmie (i profylaxe), tyreotoxická krize Betablokátory • Farmakologicky výhodné bisoprolol a betaxolol s nejlépe doloženým účinkem • Karvedilol – významná vazodilatace • Celiprolol, nebivolol – vazodilatační aktivita • Esmolol – akutní stavy (krátký t1/2) Diuretika • Heterogenní skupina látek, které zvyšují vylučování vody a některých iontů, zejména sodných a draselných • I: Retence sodných nebo draselných iontů, hypertenze, specifické indikace – snížení kalciurie při urolitiáze (HCT), udržení reziduální diurézy u renálního selhání (furosemid) • Primární účinek – útlum reabsorpce sodných iontů • Rozdělení: • Kličková diuretika – furosemid • Diuretika DT – indapamid, metipamid, chlortalidon, HCT • Kalium-šetřící – amilorid • Blokátory MR – spironolakton, eplerenon, firenenon • Metylxantiny – kofein, teofylin, aminofylin • Inhibitory CA – acetazolamid • Osmoticky aktivní diuretika – manitol • Akvaretika - tolvaptan Diuretika 2/3 1/4 1/10 Kličková diuretika • Inhibice Na+/K+/2Cl—kotransportéru • Furosemid • Biodostupnost až 70 % • Nástup účinku za 30 – 60 min (p.o.), přetrvává až 6 hodin • NÚ: poruchy elektrolytové rovnováhy (deplece draselných a vápenatých iontů), ototoxicita (tinitus, vertigo, poruchy sluchu až hluchota) • KI: hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie, hypochloremická alkalóza • P: retence tekutin při srdečním nebo renálním selhání, arteriální hypertenze s renálním selháním Diuretika distálního tubulu - thiazidová • Malý diuretický potenciál, neúčinná u pacientů s těžší renální poruchou • Dlouhodobý účinek (24 h) – výhoda v léčbě hypertenze • MÚ: inhibice Na+/Cl—kotransportéru, zvýšení reabsorpce vápenatých iontů, ovlivnění syntézy prostanoidů (vazodilatace) • Biodostupnost cca 70 %, krátký poločas u HCT (2 hod), u ostatních velmi dlouhý • NÚ: hypokalemie, poruchy iontové rovnováhy, metabolická alkalóza, hyponatremie, hypomagnezemie, inzulinorezistence • I: potenciace účinku se sertany a ACEI, betablokátory (inzulinorezistence), antiflogistika (snížení účinku) • P: esenciální i sekundární hypertenze • Indapamid, chlortalidon, HCT, metipamid Diuretika distálního tubulu - thiazidová Ostatní diuretika • Kalium-šetřící diuretika • Retence draslíku při poměrně malém diuretickém efektu • Amilorid • Inhibice amilorid-senzitivního sodíkového kanálu (ENaC) • P: pouze ovlivnění negativní bilance draslíku • Metylxantiny • Kofein, teofylin, aminofylin • Blokáda adenosinového receptoru AR1 – dilatace vas aferens a konstrikce vas eferens • V proximálním tubulu – blokáda AR1 = snížení reabsorpce sodných a dalších iontů • Výrazně krátkodobý a variabilní efekt Ostatní diuretika • Inhibitory CA • Proximální tubulus • Inhibice sekrece H+ s následnou exkrecí Na+ a K+ • Profylaxe výškové nemoci • Osmotická diuretika • Zvýšení osmotické nálože v proximálním tubulu • Manitol • P: akutní renální selhání, intoxikace, nutnost přesunu intersticiální tekutiny do intravaskulárního prostoru = otoky, zejména edém mozku • Akvaretika (vaptany) • Blokátory vazopresinových receptorů – selektivní nebo neselektivní blokáda V1 a V2 = inhibice zpětné resorpce vody v distálním tubulu bez ztráty elektrolytů • Tolvaptan • P: hyponatremická hypervolémie Vazodilatancia • Heterogenní skupina • Relaxace cévní stěny na úrovni arterií, arteriol, nebo vén • Často i jiné účinky (inhibice hemostázy, zlepšení tokových vlastností krve - vazoprotektiva) • Mechanismy účinku: • Ovlivnění iontových kanálů na membránách a uvolnění vápenatých iontů • Aktivace KATP kanálu • Látky zvyšující nabídku cAMP/cGMP (zde i účinek na trombocyty) • Látky ovlivňující účinek vazoaktivních působků (ETR) Vazodilatancia Blokátory vápníkových kanálů • Reverzibilní vazba a inhibice vápníkových kanálů L typu v buňkách hladké svaloviny cévní stěny • U non-dihydropyridinových také v sarkolemě kardiomyocytů SA uzlu, převodního systému a pracovního myokardu • Typy: • dihydropyridinové – vazoselektivní s minimálním kardiodepresivním účinkem, snížení periferní cévní rezistence a pokles TK, snížení tonu věnčitých tepen (i spasmy vyvolané např. námahou nebo chladem, či stresem), snížení tonu arteriol v cévním řečišti (amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lerkanidipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin) • Non-dihydropyrimidinové – ovlivňují kontraktilitu, tvorbu a vedení vzruchu v srdci, kromě tonu cévní stěny působí negativně chronotropně, dromotropně, batmotropně a inotropně (verapamil, diltiazem) Blokátory vápníkových kanálů • FK: poměrně nízká biodostupnost (obvykle do 30 %), rychlý (nifedipin, desítky min) až velmi pomalý (amlodipin, lacidipin, barnidipin, až 12 hod) nástup účinku, délka působení až 4 dny (amlodipin) • NÚ: dobře tolerovány, perimaleolární edémy (DHP), síňokomorové blokády při kombinacích s betablokátory nebo antiarytmiky (NDHP) • I: CYP3A4 po inhibici jinými léčivy – násobné zvýšení biodostupnosti, digoxin, některá antikoagulancia • P: arteriální hypertenze, profylaxe CMP, profylaxe anginy pectoris, supraventrikulární arytmie (NDHP) Aktivátory KATP • Poměr ATP/ADP – mění se při ischemii • Epikardiální část koronárního řečiště, rezistenční část tepenného řečiště • Nikorandil • P: profylaxe myokardiální ischemie Nitráty a donory NO • Mechanismus účinku je dán stimulací guanylát cyklázyns následným snížením dostupnosti vápenatých iontů a relaxací hladké svaloviny cévní stěny • Nitráty, donory NO, léčiva působící primárně jiným mechanismem (některé betablokátory), stimulace uvolnění NO • Vazodilatace na všech etážích cévního systému • Zlepšení koronární perfuze Nitráty a donory NO • FK: rychlý nástup účinku a krátkodobý účinek (izosorbiddinitrát, nitroglycerin) versus dlouhodobý účinek s pomalým nástupem (izosorbidmononitrát, molsodomin) • NÚ: bolest hlavy, výjimečně ortostatická hypotenze až kolapsový stav nebo tachykardie • KI: současné podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 • P: rychle působící – rychlé ukončení stenokardie nebo její profylaxe s profylaxí možných následných arytmií – námahová angina pectoris, nebo řízená hypotenze, dlouhodobě působící – profylaxe myokardiální ischemie Vazodilatancia k léčbě plicní hypertenze • Zvýšení nabídky cGMP/cAMP – riociguat (zvýšení citlivosti guanylát cyklázy k NO) • Stimulace TP-a – selexipag • Zvýšení cGMP cestou zvýšení jeho nabídky – sildenafil, tadalafil • Antagonisté ET-1 receptoru – ambrisentan (selektivní), bosentan, macitentan (neselektivní) Vazodilatancia k léčně erektilní dysfunkce • Spjata s poruchami endotelu • Strategie zvýšení nabídky cGMP/cAMP inhibicí jejich degradace • Degradace se uskutečňuje fosfodiesterázou 5 • Kromě terapie erektilní dysfunkce také léčba plicní hypertenze (výše) a zlepšení mikce u BHP • Sildenafil, vardenafil (nástup účinku do 1 h), tadalafil (do 2 h, extrémně dlouhý účinek až 48 h), avanafil (do 30 min, účinek až 24 h) Vazodilatancia v léčbě končetinové ischemie (ICHDK) • Často aterotrombotické postižení, případně zánětlivý degenerativní proces • Léčiva ovlivňující endoteliální dysfunkci, tokové vlastnosti krve v mikrocirkulaci, léčiva působící antitromboticky • Naftidrofuryl – blokátor vazokonstrikčně působících serotoninových receptorů 5-HT2 • Cilostazol – aktivace vazodilatačního aenosinového receptoru A2 a zpomalení degradace cAMP/cGMP inhibicí PDE3 • Alprostadil – léčba kritické ischémie končetin, i.v./i.a. aplikace – stimulace TP-a Antihypertenziva • Nejen snížení TK, ale také prognózy • 4 strategie: • Snížení aktivity regulačních mechanismů udržujících krevní tlak (RAAS, sympatikus – inhibitory RAAS, sartany, inhibitory reninu, blokátory MR, betablokátory) • Snížení periferní rezistence (blokátory vápníkových kanálů, inhibitory ACE, sartany, periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva) • Snížení objemu intravaskulární tekutiny (diuretika, blokátory MR, inhibitory RAAS, sartany, inhibitory reninu) • Úprava nadměrně aktivované cirkulace (betablokátory, NDHP blokátory vápníkových kanálů • 2 řady: • Základní – ACEI, sartany, blokátory vápníkových kanálů, betablokátory, diuretika a antagonisté MR • Do kombinace (se základními) – periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva, inhibitory reninu, přímé vazodilatátory Antihypertenziva Centrálně působící antihypertenziva • Vazomotorické centrum v prodloužené míše • Aktivace adrenergních receptorů a se souběžnou aktivací imidazolinových receptorů I2 nebo serotoninových 5-HT1A • Duální mechanismus účinku u smíšeného typu – centrální i periferní aktivaci a2 (snížení tonu sympatiku a inhibice výdeje NA v periferii s navozením vazodilatace) • a-methyldopa (převážně centrální), moxonidin, rilmenidin (centrální – a2 - i periferní – I2 - účinek se snížením reabsorpce sodných iontů v ledvinách), urapidil (centrálně 5-HT1A, periferní blokáda a1 a b1) – léčba hypertenzních krizí bez rizika tachykardie • KI: srdeční nedostatečnost Léčiva k profylaxi a léčbě myokardiální ischemie • Projevem kardiální ischemie je stenokardie (angina pectoris), často i němá • Nerovnováha mezi dodávkou kyslíku a potřebami myokardu na kyslík (organická stenóza, funkční porucha při koronárním spazmu, porucha relaxace, zkrácení diastolické fáze X metabolické nároky myokardu) • Přesun od b-oxidace ke glykolýze • Strategie: • Léčiva zlepšující koronární perfuzi vazodilatací – nitráty, blokátory vápníkových kanálů, aktivátory KATP • Léčiva zlepšující koronární průtok snížením SF - Betablokátory, bradiny (ivabradin – inhibitor sodíko-draslíkového kanálu If v buňkách SA uzlu – zpomalení spontální depolarizace buněk a zpomalení srdeční frekvence, NÚ: zrakové vjemy – zářivé kontury předmětů) • Léčiva snižující ischemickou zátěž – zlepšení využití omezené nabídky kyslíku – trimetazidin (inhibice utilizace MK a stimulace utilizace glukózy) • Léčiva stabilizující myokard inhibicí pozdního sodíkového kanálu INa - ranolazin Léčiva k profylaxi a léčbě myokardiální ischemie Léčiva s pozitivně inotropním účinkem • Léčiva zvyšující kontraktilitu myokardu – léčba systolického selhání LK (srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí) • Inotropika: • Kardioaktivní glykosidy – digoxin • b-sympatomimetika • Inhibitory PDE3 - milrinon • Vápníkové senzibilizátory – levosimendan s významným vazodilatačním účinkem • Zejména podpůrný účinek u chronického srdečního selhání, léčba akutního srdečního selhání • Mechanismus účinku: • Zvýšení koncentrace vápníku (kardioaktivní glykosidy, b-sympatomimetika, inhibitory PDE3) – i zvýšení dráždivosti myokardu (tachyarytmie) • Zvýšení afinity troponinu C k vápníkovým iontům (levosimendan) Kardioaktivní glykosidy • Digoxin, dříve digitoxin a ouabain • Inhibice Na+/K+-ATPázy • Pozitivně inotropní účinek • Přímá aktivace parasympatiku – negativně chronotropní a dromotropní efekt – bradykardizující účinek, prodloužení diastoly • Velmi úzké terapeutické okno, biologická dostupnost 50-90 %, nutnost monitorovat plazmatické hladiny • NÚ: časté, zejména kardiální toxicita, efekt na CNS – psychické poruchy a abnormality zraku, poruchy soustředění • I: léky s negativně chronotropním a dromotropním účinkem, hyperkalcemie a hypokalemie • P: fibrilace síní s rychlým převodem na komory, symptomatické levostranné srdeční selhání bez účinku ACEI, blokátorů MR a betablokátorů Antiarytmika • Léčiva poruch srdečního rytmu, strategie: • Farmakologická – ovlivnění iontových kanálů ovlivňujících tvorbu a vedení vzruchu • Elektrofyziologická • Elektroimpulzoterapie • Snížení aktivity buněk udávajících srdeční rytmus • Zpomalení vedení vzruchu Antiarytmika • I. Třída – inhibice rychlého sodíkového kanálu • A – prodlužují trvání AP a zpomalují vedení vzruchu • Zvýšené riziko polymorfních komorových tachykardií • Proarytmogenní účinek • Řada lékových interakcí • Chinidin, prajmalin • P: supraventrikulární arytmie • B – semiselektivní působení na ischemickou tkáň – zkracují zde trvání AP • Preferenčně Purkyňovy buňky • Zkrácení refrakterní fáze • P: komorové extrasystoly, arytmie na re-entry podkladě • Lidokain • C – zpomalují nástup AP a vedení vzruchu • Inhibice rychlého sodíkového kanálu • Bez ovlivnění repolarizace • Propafenon, flekainid • KI: strukturní změny myokardu • I: profylaxe fibrilace nebo flutteru síní a léčba supraventrikulárních tachyarytmií Antiarytmika • II. třída – betablokátory • Blokáda b1 • P: profylaxe i léčba supraventrikuláírních i komorových tachyarytmií, zpomalení převodu vzruchu ze síně na komory při fibrilaci síní s rychlou komorovou odpovědí • Esmolol, metoprolol • III. Třída – blokáda draslíkových kanálů inhibujících repolarizaci (IKR), neselektivní blokáda b • Amiodaron • Zpomalení vedení vzruchu a prodloužení refrakterní fáze • I: Řada léčiv (CYP) • NÚ: navození převodních poruch a snížení kontraktility, oftalmologické – depozita krystalků amiodaronu v rohovce, fotosenzibilizace kůže, hypothyreóza • P: profylaxe recidivy fibrilace nebo flutteru síní • Kromě amiodaronu ještě dronedaron, sotalol, vernakalant Antiarytmika • IV. Třída - NDHP • Verapamil, diltiazem • Blokáda vápníkového kanálu L typu • Mírné snížení SF, inhibice vedení vzruchu na úrovni AV uzlu • KI: nemocní se zhoršenou funkcí LK a srdečním selháním • Ostatní • Adenozin • Krátkodobé výrazné zpomalení síňokomorového vedení • Ukončení tachyarytmií, kde se podílí AV uzel, arytmie s mechanismem re-entry • Atropin • Sinusová bradykardie – parasympatolytický účinek, AV blokáda • Blokáda M2 v SA uzlu • Digoxin • Stimulace parasympatiku s vyplavením Ach na nervových zakončeních • Zpomalení komorové odpovědi při fibrilaci síní • b-sympatomimetika • Asystolie a síňokomorové blokády při kardiopulmonální resuscitaci • Adrenalin • Bradiny • Zpomalení SF blokádou If Venofarmaka a sklerotizační léčiva • Pomocná léčba chronické žilní nedostatečnosti, povrchových žilních tromboflebitid, iritovaných nebo trombotizovaných hemeroidů • Protizánětlivý účinek, snížení lomivosti a propustnosti kapilár, zlepšení mikrocirkulace, příznivé ovlivnění lymfatické drenáže • Flavonoidy a glykosidy – diosmin, hesperidin, escin • Lauromakrogol (lokální ošetření varixů) Léčiva v terapii dýchacích cest • Plíce mají několik zvláštností (velký povrch, vázání parenterálně podaných lipofilních léčiv a jejich následné pomalé uvolňování) • Léčiva užívaná k: • Léčně alergických stavů – antihistaminika I. až II. generace, intranazální antihistaminika, kromony, kortikosteroidy, adrenalin • Léčbě chronických nemocí s obstrukcí dýchacích cest • Léčbě kašle • Léčbě intersticiálních plicních procesů • Plicní surfaktanty Léčba alergických stavů („antialergika“) • Antihistaminika • Selektivní H1 – inverzní agonizmus • Prevence a léčba alergické rýmy, konjunktivitidy, kopřivky, angioedému, exantému, spolu s adrenalinem – terapie anafylaktického šoku, premedikace • I. generace (sedativní) • zejména při pruritu u atopického exému nebo alergických kožních projevech • Bisulepin, dimetinden, klemastin, hydroxyzin, dosulepin, prometazin • Ketotifen (tlumí i aktivitu destičkami aktivovaného faktoru PAF) • Krátká vazba na H1 receptor • NÚ: sedace • I: alkohol, antikonvulziva, hypnotika, barbituráty, analgetika, anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika, anticholinergika (potenciace účinku), hydroxyzin – prodloužení QT • II. generace (nesedativní) • Astemizol, cetirizin, ebastin, loratadin, terfenadin, rupatadin • Selektivní H1 antagonisté s prodlouženou dobou působení • Tlumí syntézu a uvolnění mediátorů z žírných buněk, syntézu prostaglandinů i leukotrienů • NÚ: útlum, přibývání na hmotnosti • P: alergický zánět • Intranazální antihistaminika (I. a II. generace – azelastin, levokabastin, olopatadin) Léčba alergických stavů („antialergika“) • Kromony • Kromoglykát, nedokromil • Preventivní léčiva • Inhibice uvolnění mediátorů z mastocytů prostřednictvím IgE, inhibice chloridových kanálů, antagonisté vápníku • Inhalační podání, prevence astmatu • Kortikosteroidy • Systémové – léčba těžkých forem alergických reakcí (astma, anafylaxe, lékové alergie, Quinckeho edém atd.) – prednison, methylprednison • Intranazální – nejúčinnější léčiva v potlačení alergického zánětu nosní sliznice – beklometazon, budesonid, flutikazon, mometazon – léčba pacientů s perzistující, celoroční alergickou rhinosinusitidou • Adrenalin • Život ohrožující alergické reakce • i.m. (adrenalinový autoinjektor) Léčiva pro léčbu nemocí s chronickou bronchiální obstrukcí • Asthma bronchiale, chronická obstrukční plicní nemoc • „antiastmatika“ – úlevová (b2-agonicté, anticholinergika) verzus kontrolující (inhalační kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, antileukotrieny, b2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem) • Léčba CHOPN – úlevová versus léčiva pro léčbu stabilizované CHOPN (b2agonisté a anticholinergika s ultra-dlouhodobým účinkem, teofyliny) verzus fenotypově specifická léčba CHOPN (protizánětlivé látky, inhibitory PDE4, mukoaktivní látky, antibiotika) • Inhalační systémy • Aerosolové dávkovače • Pro práškovou formu léčiva • nebulizátory Bronchodilatancia • b2-agonisté s krátkodobým (4 h), dlouhodobým (12 h) a ultra-dlouhodobým (24 h) účinkem • Inhalační anticholinergika – obdobná klasifikace • Inhalační b2-agonisté • Salbutamol, terbutalin, fenoterol (krátkodobý účinek) • Formoterol, salmeterol (dlouhodobý účinek) • Indakaterol, vilanterol, olodaterol (ultra-dlouhodobý účinek) • NÚ: třes kosterního svalstva, tachykardie, hypokalemie, neklid, nervozita, hyperglykémie, suchý kašel (indakaterol) • I: zvýšení účinku dalších bronchodilatačních látek • P: úlevová léčba příznaků bronchokonstrikce, bronchodilatační terapie, CHOPN • Pozn. Perorální b2-agonisté – salbutamol, klenbuterol s řadou NÚ • Pozn. Parenterální b2-agonisté – terbutalin – kardiopulmonální resuscitace Inhalační anticholinergika • Ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropim bromid, glykopyronium bromid, aklidinium bromid, umeklidinium bromid • M1 verzus M2 verzus M3 receptory • NÚ: suchost v ústech, někdy s poruchou chuti, glaukom, zácpa, střevní obstrukce, vzácně arytmie a neurologické poruchy • Krátkodobý účinek - ipratropium bromid (úlevová léčba) • Dlouhodobý účinek – aklidinium bromid (bronchodilatační léčba u pacientů s CHOPN) • Ultra-dlouhodobý účinek – glykopyronium bromid, tiotropium bromid, umeklidinium bromid (bronchodilatační léčba u pacientů s CHOPN) • Pozn. Fixní kombinace Xantiny • Bronchodilatancia a mírné stimulanty • Kofein, aminofylin, paraxantin, pentoxyfylin, teobromin, teofylin • Xantiny s prodlouženým účinkem: • Nespecifická inhibice PDE se zvýšením cAMP • Protizánětlivý účinek – inhibice syntézy TNF-a, leukotrienů • NÚ: teofylinová intoxikace – GIT příznaky – GER, CNS stimulace • I: barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin, hypericin (zvýšené odbourávání xantinů), perorální kontraceptiva, makrolidová ATB, chinolony, izoniazid, blokátory vápníkových kanálů, cimetidin, ranitidin, alopurinol… (zpomalené odbourávání xantinů) • P: aditivní bronchodilatancia u pacientů se středně těžkám nebo těžkým astmatem a CHOPN • Pozn.: aminofylin pro i.v. aplikaci – zhoršení astmatu a CHOPN a léčba idiopatické apnoe u novorozenců Inhalační kortikosteroidy • Beklometazon, budesonid, ciklesonid, flutikazon, mometazon, flunisolid, triamcinolon • Ovlivnění genové exprese včetně b2-receptorů a suprese exprese prozánětlivých genů, negenomové účinky – vazba na prozánětlivé transkripční faktory • Požadavky na vysokou selektivitu na dýchací cesty, topickou aktivitu, vysokou inaktivaci po prvním průchodu játry, možnost individualizace léčby • NÚ: orofaryngeální kandidóza, dysfonie, kašel z iritace horních cest dýchacích • P: léčiva první volby pro léčbu astmatu (v monoterapii), v kombinacích s b2agonisty u CHOPN, laryngitida, laryngotracheitida, inhalační trauma • Pozn. Systémové kortikosteroidy Antileukotrieny • LTRA – kompetitivní antagonisté receptoru pro cysteinylové leukotrieny • Cysteinylové leukotrieny jsou produkovány buňkami zúčastňujícími se astmatického zánětu, dále po kontaktu s alergenem, adenosinem, ASA, studeným vzduchem nebo fyzickou námahou – výsledkem je bronchokostrikce, remodelace dýchacích cest • Montelukast, pranlukast, zafirlukast, zileuton (inhibitor 5-LOX) • NÚ: elevace ALT • P: lehké astma v monoterapii nebo v kombinaci • Pozn.: anti-IgE – omalizumab • Léčba alergického těžkého astmatu • Pozn. Inhibitory PDE4 • Roflumilast • NÚ: průjem, nauzea, vracení • I: erytromycin, ketokonazol a další (zvýšení inhibičního účinku) • P: specifická protizánětlivá léčba pacientů s CHOPN Léčiva pro terapii kašle • Antitusika – centrální versus periferní • Mukoaktivní látky • U chronického kašle terapie kauzální • U akutního kašle také symptomatická – tlumení kašle jako příznaku • Lékové skupiny způsobující kašel: ACEI, sartany, betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, neselektivní COX inhibitory Antitusika • Centrálně působící – inhibice nervových drah pro kašel • Kodeinová – kodein, dextrometorfan • Inhibice centrální neuronální aktivity v oblasti mozkového kmene a v prodloužené míše (stimulace opioidních m receptorů – kodein, nebo antagonismus NMDA receptorů a agonismus s receptorů - detrometorfan) • I: metacholon, erytromycin – extrapyramidový syndrom, zvýšení analgetického účinku některými léčivy, zesílení sedativního účinku při podání s antihistaminiky • NÚ: bolest hlavy a vertigo, poruchy spánku (kodein), závratě, nauzea, zvracení ospalost (dextrometorfan) • Nekodeinová – butamirát – tlumení centra pro kašel nebo snížení citlivosti průdušek na tusigenní podněty • Anticholinergní a bronchospasmolytický účinek • NÚ: ospalost, únava, vzácně zvracení • Periferně působící – tlumení dráždivosti sliznic dýchacích cest • Dropropizin, levodropropizin • Blokáda senzitivních percepčních míst v laryngotracheální oblasti • NÚ: nauzea, zvracení, bolesti hlavy, dyspepsie • P: tlumení suchého neproduktivního kašle, premedikace před bronchoskopií (levodropropizin) Mukoaktivní látky • Expektorancia • Guaifenezin – zvýšení sekrece bronchiálních žlázek, zvýšení eliminace kyselých glykoproteinů a snížení viskozity hlenů, možné tlumivé účinky, zejména v kombinaci s antihistaminiky • Mukolytika • Mukoregulační účinek – snížení viskozity a elasticity hlenu, ovlivnění jeho množství, antioxidační, anibakteriální a protizánětlivé účinky • Bromhexin – ne spolu s antitusiky, podráždění GIT, jinak u symptomatických i chronických bronchopulmonálních onemocnění • Ambroxol – mukolytický a sekretomotorický účinek, stimulace surfaktantu a snadnější odstraňování hlenových plaků, ne spolu s antitusiky, pozor na GIT potíže včetně zhoršení vředové choroby žaludku a duodena • Erdostein – štěpení disulfidických můstků v mukopolysacharidovém řetězci, protizánětlivé účinky (snížení tvorby interleukinů a zvášení koncentrace sekrečního IgA), potenciace účinku některých ATB, léčba akutních i chronických onemocnění dýchacích cest • NAC – podobně jako erdostein • Karbocystein – jako erdostein Léčiva užívaná k léčbě intersticiálních plicních procesů • Široká škála onemocnění – difúzní plicní onemocnění známé příčiny, idiopatické intersticiální pneumonie, granulomatózy, jiná onemocnění • Důsledkem je hypoxémie, později i klidová hypoxémie, plicní hypertenze • Protizánětlivá a imunomodulační léčiva • Glukokortikoidy • Látky blokující proliferaci lymfocytů nebo aktivaci B a T lymfocytů (cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin A, takrolimus, sirolimus, talidomid, některá antimalarika) • Léčiva ovlivňující fibrogenezi (Tki nintedanib, dále pirfenidon) • Biologická léčiva (monoklonální protilátky – rituximab, infliximab, tocilizumab, mepolizumab • Antioxidačně působící léčiva (NAC) Léčiva používaná u cystické fibrózy • Mutace genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR), cožje cAMP-regulovaný chloridový kanál • Důsledkem je hyperaktivita ENaC s dehydratací a zahuštěním hlenu na sliznicích • Potní žlázy – zvýšené vylučování NaCl (diagnostika), u mužů neplodnost při obstruktivní azoospermie • Kauzální léčiva – modulátory CFTR proteinu – korektory (zvyšují množství proteinu v membráně) x potenciátory (zvyšují chloridovou vodivost CFTR) • Ivakaftor – potenciátor, NÚ: dyspepsie, bolesti hlavy, překrvení nosní sliznice, vzestup transamináz, nutno vyhnout se potravinám s obsagem grapefruitu • Lumakaftor – korektor • Dále – mukoaktivní látky, alfadoznáza (rozkládá vláknité molekuly DNA, snižuje tak viskozitu respiračních sekretů), NaCl (hypertonický roztok, zvýšení hydratace respiračních sekretů), manitol (osmoticky jako NaCl), amilorid (účinek na ENaC), ATB (preventivní podávání i eradikace – inhalačně tobramycin, kolistin, aztreonam), protizánětlivé léky (azitromycin – imunomodulační účinek, ibuprofen) • Mimoplicní projevy – pankreatické enzymy. Kyselina ursodeoxycholová Plicní surfaktanty • Substituce plicního surfaktantu při jeho nedostatečné tvorbě nebo zvýšené degradaci • Převážně novorozenecký věk • Endogenní surfaktant • Exogenní surfaktant • Extrakty ze zvířecích plic • Prevence a léčba syndromu dechové tísně u novorozenců