Farmakologie krve a krvetvorby. Farmakologie reprodukčního systému. Antitrombotika • Trombóza – aterotrombóza • Primární versus sekundární hemostáza Protidestičková léčiva - antiagregancia • Adheze • Aktivace a degranulace • Agregace Protidestičková léčiva - antiagregancia • Aktivační a stabilizační receptory Blokáda tromboxanové cesty • Inhibitory cyklooxygenázy – kyselina acetylsalicylová (ASA) • MÚ: snížení syntézy tromboxanu A2, snížení aktivity COX-1/COX-2 • Farmakokinetika: problematická vzhledem k pH žaludku, za fyziologických podmínek nástup za cca 20 min • NÚ: zvýšené riziko krvácení, rizikové faktory – vyšší věk, učívání dalších nesteroidních antiflogistik, hypertenze; GIT potíže, alergické reakce • I: zvýšené riziko krvácení při kombinaci s jinými antiagregancii, IPP, hypoglykemické stavy u antidiabetik • P: snížení rizika aterotrombotické příhody, spolu s ADP blokátory aditivní efekt, 80 – 100 mg denně • Další: triflusal, indobufen • Blokátory tromboxan/prostacyklinového receptoru b • Terutroban (USA) Ovlivnění purinergní cesty aktivace trombocytu • ATP/ADP/adenosin • P2Y1, P2X1 – uvolnění iontů vápníku, aktivace kontraktilního aparátu • P2Y12 – inhibice adenylátcyklázy, vystavení receptorů IIb/IIIa = vlastní agregace trombocytů pomocí bivalentních proteinů • Adenozinový receptor A2B – blokáda ENT-1 a zvýšení nabídky adenozinu v plazmě Blokátory ADP receptorů P2Y12 • Tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, kangrelor • MÚ: reverzibilní nebo ireverzibilní blokáda P2Y12 s následným snížením cAMP • Fkinetika: významné odlišnosti jednotlivých blokátorů, nejspolehlivější jsou prasugrel a tikagrelor, dále rychlý nástup účinku (u kangreloru prakticky ihned, u dvou výše uvedených do 60 min) • NÚ: krvácení (nejvyšší u klopidogrelu, kde je srovnatelná s ASA), specifické nežádoucí účinky – leukopenie, trombocytopenie, dušnost • I: potenciace antitrombotického účinku s jinými protidestičkovými léčivy, PPI • P: profylaxe aterotrombotických příhod (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor – po akutní koronární příhodě, kangrelor – rychlá a krátkodobá koronární intervence) Léčiva způsobující aktivaci A2 receptorů • Dipyridamol, cilostazol • MÚ: zvýšení plazmatické hladiny adenosinu inhibicí transportéru ENT-1 • Profylaxe CMP (dipyridamol) • Vazoprotektivum, ischemická choroba dolních končetin (cilostazol) Ovlivnění trombinové a serotoninové cesty • Blokáda PAR-1 • Vorapaxar • Kompetitivní blokátor PAR-1 • Dlouhý čas eliminace (až 10 dní) • V ČR nedostupný • Blokáda 5-HT2A • Naftidrofutryl s vazodilatačním a vazoprotektivním účinkem • Sarpogrelát – v ČR nedostupný Ovlivnění agregace blokádou IIb/IIIa • Abciximab, eptifibatid • Léčba akutních trombotických komplikací v průběhu koronární intervence • Pozn. Ukončení protidestičkového efektu • Fragment protilátek (ve vývoji) Antikoagulancia • Sekundární hemostáza • Klíčové postavení trombinu Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa • Heparin – aktivace antitrombinu, inhibice katalytické funkce trombinu • Dermatan sulfát, heparan sulfát – aktivace heparinového kofaktoru II (nižší účinek v porovnání s heparinem) • Vysoko- versus nízkomolekulární heparin Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa • Heparin • MÚ: Vazba k antitrombinu a odkrytí místa pro inhibici koagulačního faktoru • Fkinetika: i.v. aplikace, krátký poločas eliminace s interindividuálními rozdíly, vazba na plazmatické bílkoviny • NÚ: riziko krvácení, heparinem-indukovaná trombocytopenie (HIT) • I: protidestičková léčiva • P: krátkodobá antikoagulační léčba u akutních stavů (infarkt myokardu) • Nízkomolekulární hepariny, pentasacharid fondaparinux • MÚ: aktivace antitrombinu s inhibicí Xa, efekt klesá se zkracující se délkou molekuly • FK: vysoká biodostupnost po podkožním podání (nad 90 %) s nástupem účinku 1 – 2 hodiny, resp. 20 min • NÚ: Nižší míra rizika krvácení • I: ostatní léčiva skupiny • P: krátkodobá profylaxe trombotických příhod • Sulodexid • Směs molekul odvozených od heparinu a dermatan sulfátu Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa Přímé inhibitory trombinu • Kompetitivní obsazení aktivního místa trombinu • Spolehlivost účinku, inhibice trombinu vázaného na fibrinová vlákna • Hirudin • Polypeptid • Přímý selektivní inhibitor trombinu • Bivalirudin – analog hirudinu, výhodnější farmakokinetické vlastnosti, u nemocných se závažnou trombocytopenií nebo pro prevenci trombotických příhod u pacientů podstupujících koronární intervenci Gatrany a Xabany • Gatrany – p.o. účinné přímé inhibitory trombinu • Dabigatran • Kompetitivní inhibice aktivního místa trombinu • Mírné ovlivnění dalších faktorů (V, VIII, IX) • FK: proléčivo, rychlý nástup účinku (do 60 min), poločas eliminace cca 17 hod. Renální funkce! • NÚ: krvácení, dyspeptické potíže, kontraindikace – krvácení, gravidita, laktace • I. Na úrovni inhibitorů P-gp • P: profylaxe tromboembolizace u nemocných s fibrilací síní při vyšším riziku příhody, akutní léčba žilní trombózy, plicní embolie • Xabany – p.o. přímé inhibitory faktoru Xa • Inhibice tvorby trombinu • Apixaban, edoxaban, rivaroxaban • FK: rychlý nástup účinku do 60 min, vysoká biologická dostupnost, vazba na transportní proteiny, nízká interindividuální variabilita • NÚ: krvácivé příhody • I: silné inhibitory P-gp a CYP3A4 • P: profylaxe tromboembolizace Antivitamíny K - warfarin • Warfarin • Blokáda reduktázy vitamínu K (VKOR) • Porucha syntézy proteinů C a S • FK: velmi problematický, vysoká interindividuální variabilita počínaje VKOR, přes transportní systémy typu OATP, degradace CYP – CYP2C9 • NÚ: krvácení, zažívací obtíže, warfarinová kožní nekróza, nutnost sledovat INR • I: úzké terapeutické okno = obrovský význam – lékové a potravinové interakce (amiodaron, propafenon, nesteroidní antiflogistika, přísun vitamínu K v potravě) • P: profylaxe mozkové nebo systémové embolizace, tromboembolická nemoc Antidota antitrombotik • Nutnost rychlé obnovení hemostázy • Pouze u reverzibilní blokády • Protamin • Vazba na hepariny a částečně i na fraktionované hepariny a vytvoření neaktivního komplexu • Idarucizumab • Fragment monoklonální protilátky vázající se na dabigatran • Andexanet a • Analog Xa bez vlastní aktivity • Ciraparantag • Multifunkční antidotum, vazebný protein s vysokou afinitou k antikoagulanciím (xabany i gatrany) • Vitamín K1 • Warfarin Fibrinolytika • Obnovení perfuze • Selektivní – altepláza, retepláza, tenektepláza • Neselektivní – streptokináza • FK: aplikace do místa trombu, velmi krátký poločas • NÚ: krvácení • I: antikoagulační a protidestičková léčiva • P: zprůchodnění trombotizovaných tepen • Pozn. Antifibrinolytika – zástava krvácení navozeného fibrinolýzou • Kyselina p-aminobenzoová, kys. tranexamová Hypolipidemika • Terapie dyslipidémie • Strategie: • snížení LDL • Inhibitory HMG-CoA reduktázy – rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin • Inhibitory izoenzymu PCSK9 – alirocumab, evolocumab • Inhibice enterální resorpce cholesterolu – ezetimib • Priskyřice vázající žlučové kyseliny - cholestyramin • snížení koncentrace triglyceridů • Fibráty – fenofibrát, ciprofibrát • zvýšení HDL Hypolipidemika Hypolipidemika Statiny • Inhibice syntézy cholesterolového jádra inhibicí HMG-CoA reduktázy • Inhibice prenylace proteinů – význam ? • Snížení LDL (až o 55 %), mírný vzestup HDL (do 10 %), variabilní pokles triglyceridemie (až o 25 %) • Extralipidové účinky – zlepšení funkce endotelu, potenciace vazodilatace, regulace imunitní odpovědi atd. • FK: hydrofilní (rosuvastatin) X lipofilní (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), substráty P-gp a CYP3A4 • NÚ: myalgie a svalové křeče, myopatie, rhabdomyolýza, aymptomatický vzestup jaterních enzymů • I: P-gp/CYP3A4 • P: léčiva první volby u nemocných se zvýšenou plazmatickou koncentrací LDL-C Inhibitory PCSK9 • PCSK9 – proproteinová konvertáza subtilisin/kexinového typu 9 • Regulace transportu cholesterolu do tkání a degradace LDL • Monoklonální protilátky alirocumab a evolocumab • Inklisiran – siRNA tlumící syntézu PCSK9 • FK: podkožní podání, dostupnost do 80 % s nástupem účinku do několika hodin a poločasem až 20 dní • NÚ: lokální nežádoucí účinky • I: nejsou prakticky známy • P: snížení koncentrace LDL a proaterogenních lipidů – primární hypercholesterolemie (nevýhoda – vysoké finanční náklady) Inhibitory absorpce cholesterolu • Smížení hladiny LDL-C i aterotrombotických příhod • Snížení absorpce cholesterolu inhibicí NPC1L1 na enterocytech a v epitelu žlučovodů • Ezetimib • FK: 90% biologická dostupnost • NÚ: velmi dobrá tolerance • I: prakticky nejsou • P: snížení kardiovaskulárního rizika při vysoké hladině LDL-C Pryskyřice a fibráty • Pryskyřice • Inhibice absorpce žlučových kyselin • Chybí potvrzení klinického efektu a malý pokles ischemických koronárních příhod • V maximálních dávkách pokles LDL-C asi o 20 %, ale vzestup koncentrace triglyceridů • Interakce s absorpcí léčiv • Cholestyramin • Fibráty • Léčby hypertriglyceridemie • Některé zvyšují i HDL • MÚ: aktivace PPAR-a a aktivace lipolýzy, zvýšení koncentrace HDL, ale i ovlivnění metabolizace xenobiotik • Fenofibrát • FK: dobrá absorpce s poločasem do 6 hodin • NÚ: myalgie a zažívací potíže • I: induktor izoenzymů CYP • P: diskutabilní efekt, nemocní s rizikem pankreatitidy vyvolané hypertriglyceridemií • Ostatní – omega-3 nenasycené MK, inhibitory CETP (anacetrapib) Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie • Antianemika • Železo – síran, fumarát, glukonát, vázané s izomaltózou • Vitamíny nutné k hematopoéze – kyselina listová, B12 • Hematopoetické faktory – erytropoetin a analoga (darbepoetin, pegepoetin) Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie Cytokiny stimulující myeloidní a trombopoetickou krvetvorbu • Růstové faktory myeloidní řady • G-CSF – filgrastim, glykosylovaná a pegylovaná analoga • GM-CSF, M-CSF - sargamostim • Růstové faktory trombocytární řady • Trombopoetin • IL-11