Diabetes mellitus 2. typu - terapie PAD a inzulinem Yvona Pospíšilová Interní, hematologická a onkologická klinika FN Brno a LF MU Brno pospisilova.yvona@fnbrno.cz [USEMAP] Diabetes mellitus typ 2 * Porucha sekrece inzulinu z beta buňky pankreatu * * Inzulinorezistence (svaly, tuková tkáň, játra) * * Postupné vyhasínání fce pankreatu (progresivní onemocnění) * * GIT: inkretinová deficience a/nebo rezistence * * Ledviny: zvýšená reabsorpce glukózy – [USEMAP] ADA 2020: • • • •Možná bude nutna nová definicce DM 2. typu dle převažující poruchy….. [USEMAP] PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA • [USEMAP] Ideální perorální antidiabetikum * stimulace inzulinové sekrece ( úprava první i druhé fáze sekrece inzulinu) * * potlačení periferní i jaterní inzulinorezistence (normalizace glukózového metabolismu v periferii a potlačení jaterní glukoneogeneze) * • [USEMAP] Ideální perorální antidiabetikum • * zpomalit/zamezit úbytku funkce pankreatických beta buněk • * úprava ostatních metabolických patologií * [USEMAP] * snížení lačné i postprandiální hyperglykémie * * fyziologické působení (nesnižovat euglykémii) * * minimum nežádoucích účinků a sekundárního selhání léčby [USEMAP] * Vasodilators Diuretics Central a-2 agonists ACEIs CCBs Peripheral a-1 blockers ß-blockers Adrenergic neuronal blockers ARBs 1 SUs Insulin Biguanides GLP-1 agonists Amylin analogues DPP-4 inhibitors Biguanides AGIs TZDs Meglitinides Adapted from: Inzucchi SE in Clinical Diabetes, Fonseca VA ed., 2006. SGLT2 inhibitors Vývoj léčby DM 2 v posledních 2 dekádách 2 3 4 5 6 7 8 9 8 [USEMAP] Metformin (biquanid) * sám o sobě by neměl mít hypoglykemizující účinek * snížení inzulinové rezistence hlavně v játrech * lék první volby u pacientů DM typu 2 * * KI: snížená funkce ledvin, jater, operace, hypoxie, kontrastní vyšetření rtg, kardiální selhávání NYHA III.-IV, akutní stavy atp.- laktátová acidóza! – [USEMAP] Metformin a renální insuff. * Původní SPC – KI při clearence kreatininu pod 60 ml/min) * Nové studie – nové SPC: lze i při GF 30-60 ml/min – –Dop. před podáním kontr. látky vysadit při GF 30-60 ml/min, v praxi – v každém případě! * [USEMAP] Metformin a renální insuff. * Nově - SPC: – KI metforminu až při GF pod 30 ml/min –GF: 30-44 ml/min – zahajovat maximálně 500 mg/den a maximální dávka 1 000 mg/den –GF: 45-59 ml/min - zahajovat maximálně 1000 mg/den a maximální dávka 2 000 mg/den –GF: 60-89 ml/min – maximální denní dávka –3 000 mg a při snížení GF zvážit snížení dávky * [USEMAP] Metformin (biquanid) * Doporučení ČDS – leden 2012: i u prediabetu do 60 let věku, pokud je i alespoň jedno z: –BMI ≥ 35 kg/m2 –hypertriglycidémie –nízký HDL-CH –arteriální hypertenze –kardiovaskulární onemocnění –glyk. Hb ≥45 mmol/mol –DM 2. typu v RA u rodičů –GDM v anamnéze – [USEMAP] Metformin – systémové účinky * * * snížení výskytu nádorů (asi vyšší dávky) * kardiovaskulární pozitivní efekt, kardioprotekce (lze i u NYHA I.-III.) * stimulace imunity * anabolický efekt na kost * pozitivní efekt na ovulaci (PCOSy) * redukce hmotnosti a obvodu pasu * zvýšení aktivity GLP – 1 * transport glukózy z krevního oběhu do střeva do stolice • [USEMAP] Metformin – systémové účinky • * * * pozitivní ovlivnění jaterní steatózy * snížení chron. zánětl. změn ve svalech a tukové tkání * antiagregační efekt * hypolipidemický efekt * snížení proliferační aktivity cévní stěny * vazodilatační efekt * zlepšení paměti ? snížení Alzheimerovy demence [USEMAP] Metformin •Nežádoucí účinky: * * - laktátová acidóza * - snížení vitaminu B 12 [USEMAP] Preparáty sulfonylurey * v co nejmenší dávce, 1 - 2x denně * * ANO: glimepirid, gliclazid (Diaprel, Glyclada), gliquidon * * NE: glipizid a vůbec ne glibenclamid • [USEMAP] Preparáty sulfonylurey • * vedou k vyčerpání beta-buněk pankreatu, častější tzv. „sekundární selhání léčby“ * * někteří diabetologové ve světě již vůbec nepoužívají, stále ale nejlevnější… [USEMAP] Nesulfonylureová inzulinová sekretagoga (glinidy, meglitinidy) * Repaglinid (NovoNorm - 0,5..1,0..2,0 mg) –3x denně před jídlem –„jedno jídlo - jedna tableta“ –méně postabsorpčních hypoglykémií –menší hyperinzulinémie, fyziologičtější profil * [USEMAP] Thiazolidinediony (Glitazony) * Rosiglitazon (Avandia) – září 2010 - stažen z trhu….(retence tekutin, srdeční selhání), listopad 2013 FDA vrací, EMA zatím ne * Pioglitazon (Actos) + významný hypolipidemický účinek * –snížení inzulinové rezistence hlavně na periferii (svaly, tuková tkáň) –regenerace beta bb. pakreatu –účinek nastupuje až za několik týdnů – – [USEMAP] Thiazolidinediony (Glitazony) • * Pioglitazon – pro určité pacienty * * Cave: –ca močového měchýře –fraktury kostí –srdeční selhání * * ALE: snížení makrovaskulárních komplikací! – – [USEMAP] Inkretinový efekt –Zvýšení vylučování inzulinu po p.o. podání glukózy * * Inkretiny - GLP-1 (glucagon-like peptid): –zvýšení vylučování inzulinu po p.o. podání glukózy –zvyšuje vylučování inzulinu s ohledem na výšku glykémie (nedělá hypoglykémie) –snižuje vyprazdňování žaludku –centrálně snižuje pocit hladu –vede k regeneraci beta-beta b. pankreatu –snížení glukagonu a zvýšení inzulinu –zřejmě i kardioprotektivní účinek * * [USEMAP] Inkretiny * •GLP-1 (glucagon-like peptid), GIP (gastro-intestinální polypeptid) – hormony tenkého střeva – synergismus s inzulinem * * Inkretinová analoga –s.c. aplikace 1 – 2x denně, 1 x týdně –NÚ – zažívací potíže * * Gliptiny - DPP-4 inhibitory (inhibitory dipeptidyl peptidázy-4) - blokace enzymu odbourávajícího inkretiny) –p.o. – 1 – 2 x denně –téměř žádné NÚ • * [USEMAP] Inkretiny * •GLP-1 (glucagon-like peptid), GIP (gastro-intestinální polypeptid) – hormony tenkého střeva – synergismus s inzulinem * * * * Inkretinová analoga (jsou rozdíly mezi jednotlivými preparáty) –exenatid -BYETTA (k dispozici v ČR 3/2009), BYDUREON (k dispozici v ČR 6/2014) –liraglutid – VICTOZA (k dispozici v ČR 9/2010) + snížení TK ! + snížení váhy! –lixisenatid – LYXUMIA (k dispozici v ČR – 3/2014) – postprandiální efekt, ??? –albiglutid – 1 x týdně s.c. ??? –dulaglutid – TRULICITY – 1x týdně s.c., dobrá snášenlivost… –semaglutid – 94 % stejný jako GLP-1 – 1 x týdně s.c., nově i p.o.!! - USA – • * [USEMAP] Inkretiny * •GLP-1 (glucagon-like peptid), GIP (gastro-intestinální polypeptid) – hormony tenkého střeva – synergismus s inzulinem * • * * Gliptiny - DPP-4 inhibitory (inhibitory dipeptidyl peptidázy-4) - blokace enzymu odbourávajícího inkretiny) –I u straších, i při CHRI –sitagliptin - JANUVIA (k dispozici v ČR 11/2008) - – TECOS – nezhoršuje KV onem. –vildagliptin – GALVUS (k dispozici v ČR 5/2009) –saxagliptin – ONGLYZA (k dispozici v ČR 2/2011) – srd. selhání??? –linagliptin – TRAJENTA (k dispozici v ČR 5/2012) – lze i při ledv. insuff. –alogliptin – VIPIDIA (k dispozici v ČR 2014) – –Od roku 2020 mohou předepisovat i P.L. • * [USEMAP] Glifloziny – inhibitory SGLT 2 - Inhibitory sodíko-glukózového transportéru – –Snížení zpětné tubulární reabsorpce glukosy, potenciace glykosurie (od r. 2014, 2015), zdá se že nejsou významné rozdíly mezi jednotlivými preparáty – - snížení hmotnosti - snížení TK - NU – infekce močových cest – • • * • [USEMAP] Glifloziny – inhibitory SGLT 2 – – snížení zpětné tubulární reabsorpce glukosy, potenciace glykosurie (od r. 2014, 2015) - více snižují glykémie nalačno - pozor na ketoacidozu – snižují inzulin a zvyšují glukagon (např. dapagliflozin) – • - dapagliflozin (Forxiga) – i u obézních DM 1 • - empagliflozin (Jardiance) • - canagliflozin (Invokana) – studie CANVAS -větší incidence amputací DKK? Studie CREDENCE nepotvrdila… •- nově bude i sotagliflozin – DM 1 i DM 2 * • [USEMAP] Glifloziny….. * diuretický efekt vede ke snížení objemu cirkulující plasmy a tím ke snížení systémového tlaku a menší kardiální zátěži (i snížení TK, snížení LDL-CH, snížení KM/S, zlepšuje kardiální selhávání…) * * ! Pozitivní kardiovaskulární a renální efekt….! • [USEMAP] * * * Akarbóza – inhibice alfa-glukozidázy v tenkém střevě (blokace štěpění sacharidů a vstřebávání glukózy) –v USA i v rámci prediabetu –vzhledem k NU málo užívána • * USA - + amylin * • [USEMAP] Duální agonisté (synergní účinek) * * GLP-1 + glukagon agonisté * GLP-1 + glifloziny [USEMAP] Předpokládaný efekt PAD na snížení HbA1c * * * SU a BG - pokles o 1,5 - 2% * glitazony - pokles o 1% * akarbóza - pokles o 0,8% * repaglinid - pokles o 2% [USEMAP] Limity léčby DM 2 * Jedná se o chronické onemocnění * Nemocní jsou polymorbidní * Jsou obvykle vyššího věku * Mají primárně menší adherenci k režimovým opatřením * Častá je potřeba vícečetné medikace * Existuje ohrožení nežádoucími účinky léků [USEMAP] Nežádoucí účinky léčby…. * Vyšší riziko fraktur? –glitazony? gliptiny? * Srdeční selhání? – glitazony! gliptiny? * * Od r.2008 FDA požaduje „bezpečnostní profil“ – kardiovaskulární bezpečnost, onkologická bezpečnost * * Srovnávání léčby s placebem (přidáno k původní medikaci) [USEMAP] Další pozitivní účinky PAD?....... * * * Kardiovaskulární aparát? * Jiné? [USEMAP] Studie TECOS – sitagliptin (Januvia) – bezpečnostní profil * - není vyšší riziko fraktur * - je bezpečný u renál. insuff. * - lze i v kombinacích s inzulinem u DM 1. typu * - nezvyšuje riziko vzniku nežádoucích KV příhod • [USEMAP] * Studie ELIXA – lixisenatid (Lyxumia) – bezpečnostní profil –- „prokázána kardiovaskulární bezpečnost ve srovnání s placebem“ * * Studie EXAMINE – alogliptin (Vipidia) – bezpečnostní profil –- „nezvyšuje riziko smrti či nefatálních kardiovaskulárních příhod“ * [USEMAP] Studie LEADER – liraglutid (Victoza) – bezpečnostní profil * 9 340 diabetiků z 32 zemí světa s manifestnim KV onem. (72,4 %) nebo vysokým KV rizikem * liraglutid vs. placebo * v průměru 3,8 let sledování * Liraglutid - výskyt KV příhod snížen o 13 %, KV úmrtí o 22%, jakákoliv úmrtnost o 15 % * Marso SP et al. NEJM 2016, 375:311-22 [USEMAP] SUSTAIN 1-10 * Semaglutid – –26 % snížení KV příhod (první výskyt IM, CMP…) * Marso SP, Bain SC, Consoli A et al.: Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Parients with Type 2 Diabetes, NEJM 2016 – Sustain 6 [USEMAP] • • * PIONEER 6 – semaglutid – neutrální KVO * REWIND – dulaglutid 9 901 pac. – vedl. ke snížení KVO i snížení CMP… * * Studie s linagliptinem: –CARMELINA – 2017 – indiferentní vliv na KVO, nezhoršuje…. –CAROLINA, 10 000 pac., sledování přes 6 let – 2019 - indiferentní vliv na KVO, nezhoršuje… [USEMAP] EMPA-REG –empagliflozin - OUTCOME * ↓ KV úmrtí o 38% a celk. mortality o 32 % oproti placebu) - + pozit. hemodynam. efekt, snížení objemu intravask. tekutiny * * zpomalení progrese diabetické nefropatie či její vznik o 39 %, snížení potřeby dialýzy o 55 % •Wanner C et al. NEJM 2016, 375:323-34 • • • [USEMAP] Další studie s glifloziny …. * CANVAS – kanagliflozin – výsl. 2018… * * CREDENCE – kanagliflozin – stran nefropatie i KVO, sek. i prim. prevence - pozit. - výsl. 2019 • [USEMAP] CVD – REAL * CVD Real 1 a CVD Real 2 –databáze pacientů * 4 miliony pacientů * 12 zemí světa * gliflozin oproti jakékoliv jiné léčbě DM 2. typu [USEMAP] CVD – REAL 1 * prezentováno 2017 –154 528 pac. gliflozin a 154 528 jiná léčba –USA, NORSKO, Dánsko, Švédsko, Německo, V.B.) –Evropa – nejvíce dapagliflozin –USA – nejvíce kanagliflozin – –Gliflozin: pokles srdečního selhání o 39 % –Gliflozin: pokles celkové úmrtnosti o 51 % [USEMAP] CVD – REAL 2 * prezentováno 2018 –235 064 pac. gliflozin a 235 064 jiná léčba –Austrálie, Kanada, Izrael, Japonsko, Singapur, Jižní Korea –nejvíce dapagliflozin – 75 % – –Gliflozin: pokles celkové mortality o 49 % –Gliflozin: pokles hospitalizace pro srdeční selhání o 36 % [USEMAP] Snížení makrovaskulárních komplikací * * Empagliflozin (EMPA-REG-Outcome) – snížení KV onemocnění * Liraglutid (LEADER) – snížení KV a mozkových onemocnění * Semaglutid (Sustain-6) – snížení KV a mozkových onemocnění * Pioglitazon (Proactive) – snížení KV a mozkových onem. • [USEMAP] DECLARE-TIMI 58 * dapagliflozin * (primární i sekundárníi prevence makrovaskulárních komplikací - 17 000 pac.) – pozit. – výsl. 2018, subanalýza – i renoprotekce * • * • [USEMAP] Studie DAPA-Heart-Failure * prezentována na Evropském kardiologickém kongresu 2019 a ADA 2020: –4 744 pac. Se ↓ EF –42 % pac. s diabetem a 28 % nediabetici –10 mg dapagliflozin versus placebo • - dapagliflozin zlepšil o 26 % srd. selhávání oproti placebu u pacietů s DM i u nediabetiků – * • • [USEMAP] Studie DAPA-CKD –21 zemí, mezinárodní multicentrická, dvojitě zaslepená studie –4 245 pac. –diabetici i nediabetici * předčasně ukončena 2020, prezentováno na ADA 2020: * * Dapagliflozin příznivě ovlivňuje prognózu pacientů s chronickým onemocněním ledvin, i u nediabetiků……….. • • [USEMAP] 2020: Glifloziny se začínají užívat i u nediabetiků ….. • • •Studie VERTISON s ertugliflozinem… •Studie EMPEROR-REDUCED s empagliflozinem… (pac. se srdečním selháním, 50 % pac. S DM, 50 % nediabetiků, snížení úmrtí, hospitalizací) * [USEMAP] IMG_20200609_0002 2019: [USEMAP] IMG_20200609_0001 [USEMAP] INZULIN • [USEMAP] * Humánní inzuliny * * Inzulinová analoga * * Biosimilární inzuliny [USEMAP] Inzulinová analoga •Biosynteticky připravené molekuly inzulinu • •- nižší riziko hypoglykémie •- nižší přírůstek na váze •- rychlejší absorpce z podkoží u krátkodobých analog •- nižší intraindividuální i interindividuální variabilita [USEMAP] [USEMAP] [USEMAP] Biosimilars * Podobné biologické produkty jako originál * Vyrábějí se s využitím shodného genetického materiálu * Srovnatelnost s originálem z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti * * ABASAGLAR – biosimilární inzulin analoga glarginu [USEMAP] •ALGORITMUS TERAPIE DM 2. typu [USEMAP] Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149 ©2015 by American Diabetes Association Diabetes Care 2015 [USEMAP] Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Potential sequences of antihyperglycemic therapy for patients with type 2 diabetes are displayed, the usual transition being vertical, from top to bottom (although horizontal movement within therapy stages is also possible, depending on the circumstances). In most patients, begin with lifestyle changes; metformin monotherapy is added at, or soon after, diagnosis, unless there are contraindications. If the HbA[1c] target is not achieved after ∼3 months, consider one of the six treatment options combined with metformin: a sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, or basal insulin. (The order in the chart, not meant to denote any specific preference, was determined by the historical availability of the class and route of administration, with injectables to the right and insulin to the far right.) Drug choice is based on patient preferences as well as various patient, disease, and drug characteristics, with the goal being to reduce glucose concentrations while minimizing side effects, especially hypoglycemia. The figure emphasizes drugs in common use in the U.S. and/or Europe. Rapid-acting secretagogues (meglitinides) may be used in place of sulfonylureas in patients with irregular meal schedules or who develop late postprandial hypoglycemia on a sulfonylurea. Other drugs not shown (α-glucosidase inhibitors, colesevelam, bromocriptine, pramlintide) may be tried in specific situations (where available), but are generally not favored because of their modest efficacy, the frequency of administration, and/or limiting side effects. In patients intolerant of, or with contraindications for, metformin, consider initial drug from other classes depicted under “Dual therapy” and proceed accordingly. In this circumstance, while published trials are generally lacking, it is reasonable to consider three-drug combinations that do not include metformin. Consider initiating therapy with a dual combination when HbA[1c] is ≥9% (≥75 mmol/mol) to more expeditiously achieve target. Insulin has the advantage of being effective where other agents may not be and should be considered a part of any combination regimen when hyperglycemia is severe, especially if the patient is symptomatic or if any catabolic features (weight loss, any ketosis) are evident. Consider initiating combination injectable therapy with insulin when blood glucose is ≥300–350 mg/dL (≥16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA[1c] ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol). Potentially, as the patient’s glucose toxicity resolves, the regimen can be subsequently simplified. DPP-4-i, DPP-4 inhibitor; fxs, fractures; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, GLP-1 receptor agonist; GU, genitourinary; HF, heart failure; Hypo, hypoglycemia; SGLT2-i, SGLT2 inhibitor; SU, sulfonylurea. *See Supplementary Data for description of efficacy categorization. †Consider initial therapy at this stage when HbA[1c] is ≥9% (≥75 mmol/mol). ‡Consider initial therapy at this stage when blood glucose is ≥300–350 mg/dL (≥16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA[1c] ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol), especially if patient is symptomatic or if catabolic features (weight loss, ketosis) are present, in which case basal insulin + mealtime insulin is the preferred initial regimen. §Usually a basal insulin (e.g., NPH, glargine, detemir, degludec). V ČR + * ve druhém kroku navíc –+ akarboza –+ glinid [USEMAP] [USEMAP] Nově konsensus ADA + EASD – 12/2018 • * * Renesance pioglitazonu u pac. IR a CMP * * Odstup od akarbózy a repaglinidu (cena?) * • • [USEMAP] Změna přišla v roce 2019…. * ESC – 2019 - Guidelance on diabetes, prediabetes and cardiovascular diseases: •1. krokem SGLT2-i nebo GLP-1 agonista * * ADA, EASD, ČDS – 2019 - nesouhlasí: •1. krokem metformin [USEMAP] * 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) * John B. Buse, et all. * Diabetes Care 2020 Feb; 43(2): 487-493. [USEMAP] * F2 [USEMAP] 2019 Uptade to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes 2018 Diabetes Care 2020, 43, 487-493 [USEMAP] Aktualizace konsensu ADA/EASD z roku 2019 pro léčbu DM 2. typu •NOVĚ: Metformin + * * 1) Dop. GLP-1R agonisty (liraglutid) nebo inhibitory SGLT-2 (empagliflozin nebo canagliflozin) u osob s KVO (kardiovaskulárním onemocněním) nebo vysokým rizikem KVO (ke snížení výskytu srdečního selhání nebo chronického onemocnění ledvin), bez ohledu na výšku glyk. Hb • [USEMAP] Aktualizace konsensu ADA/EASD z roku 2019 pro léčbu DM 2. typu • * 2) Dop. GLP-1R agonisty (liraglutid) pac. S DM 2. typu s KVO, ale také i u osob bez KVO, ale s jeho vysokým rizikem vzniku (aterosklerotické změny, věk na d 55 let, onemocnění ledvin, u osob s albuminurií, hypertrofií levé komory srdeční atp.) • * 3) Dop. SGLT2inhibitory (empagliflozin nebo canagliflozin) u pac. se srdečním selháním, chron. onem. ledvin, diabetickou nohou… [USEMAP] * F1 [USEMAP] • Česká diabetologická společnost * Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu * za ČDS: J. Škrha, T. Pelikánová, M. Kvapil •nejnovější aktualizace 2020 • • [USEMAP] Doporučení ČDS - 2020 [USEMAP] …kterému pacientovi co… * * * Režimová opatření + METFORMIN, pokud je tento snášen či není KI – – – [USEMAP] …kterému pacientovi co…. * Gliptiny, GLP-1 analoga: liraglutid? –začátek diabetu, věk 50-70 let, bez makrovask. kompl., glyk. Hb 50-60 mmol/mol * Pioglitazon: –zvýšená inzulinová rezistence (zvýšené triacylglyceroly), CMP? * Glifloziny: empagliflozin? –dlouhý průběh diabetu, léčba inzulinem, preparáty SU, anamnéza kardiovask. onemocnění nebo diab. nefropatie – bez ohledu na výšku glykovaného hemoglobinu [USEMAP] Terapie DM 2. typu * Budoucnost?: * * První krok: Metformin nebo Gliflozin? * Bazální inzulin + GLP-1 analog v jednom aplikátoru – v ČR od r. 2016-2018: –lixisenatid + glargin (LIXILAN, SULIQUA)) –degludec + liraglutid (IDEGLIRA, XULTOPHY) * * při vysokém glyk Hb (nad 60 mmol/mol) 2-3 léky od počátku dg? – ČDS 2016… [USEMAP] Západ slunce Děkuji za pozornost [USEMAP]