Fyziologie seminář IV. Endokrinologie MUDr. Matej Pekař, Ph.D., MBA Program semináře • Obecná organizace endokrinního systému. • Principy endokrinní regulace. Hierarchie endokrinních funkcí. • Hormonální regulace glykémie - Insulin, glukagon. • Štítná žláza - Hormony štítné žlázy. • Vodní a minerální hospodářství • Stres Obecná organizace endokrinního systému • Hormon – chemická látka, která slouží k přenosu informace – mezibuněčné komunikace, slouží k udržování homeostázy v organizme • Informace se přenáší pomocí neurotransmiterů (synapse neuronů), endokrinně (hormony endokrinních žláz uvolněné do krevního oběhu ovlivňují vzdálené orgány), neuroendokrinně/neurokrinně (produkt sekrece neuronů se dostane do krve a ovlivňuje vzdálené orgány), parakrinně (působky se dostanou do extracellulární tekutiny a ovlivní vedlejší jiné buňky), autokrinně (působky se navážou na receptory té stejné buňky) a pomocí cytokinů Chemická struktura a syntéza hormonů • Proteiny a polypeptidy (prehormony, zásobné vezikuly, membránové receptory) • Steroidy (molekula je odvozena od cholesterolu. Jejich syntéza vyžaduje složité enzymatické vybavení buňky, většinou se neskladují do zásoby, jaderní receptory) • Deriváty AK tyrosinu (št. žláza a adrenalin/noradrenalin) • Vitamin D • Aminy – strukturálně velmi jednoduché působky tvořené aminokyselinami • Aikosanoidy - Zejména deriváty kys. arachnoidové. Patří mezi ně leukotrieny, prostaglandiny, tromboxany. • Malé molekuly - NO, H2S • Hormony se sekretují jako odpověď na nějaký stimulus • Hormony mají různě rychlý nástup a různě dlouhé trvání účinku • Negativní zpětná vazby slouží jako tlumící obranný mechanizmus k prevenci hormonální overreakce (pozitivní zpětná vazby je např. u oxytocinu u porodu, LH u ovulace) • Transfer krví (ve vodě rozpustné – proteiny, navázané na přenašeče – steroidy a thyroidní hormony) Receptory • Receptory buněčného povrchu: • Receptory se semimembránovými doménami. Tyto receptory se váží s G-protinem, který aktivuje aktivitu adenylcyklázy a proteinkinázy C (recptory pro ACTH, glukagon, PTH, TSH, LH) • Receptory s vlastní enzymatickou aktivitou regulovanou vazbou ligandu – přímo ovlivňují intracelulární signální kaskádu. (ANP, epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor) • Cytokinové receptory – mají na svém povrchu N-terminál, transmembránovou a intracelulární doménu a C-terminál, která se spojuje s intracytoplazmatickými tyrozinkinázami (GH, TNF) • Transportéry regulované ligandem – vazbou se svým ligandem otevírají iontové kanály a ionty v buňce pak fungují jako second messenger. Cytoplazmatické receptory / Jaderné receptory: • Zprostředkovávají účinky steroidních hormonů, Vitamínu D, tyreoidálních hormonů, retinoidů, eikosanoidů. Lidský genom obsahuje 48 různých nukleárních receptorů. Aktivace se děje buď vazbou s ligandem nebo také pomocí intracelulárních signálních kaskád. Aktivované receptory se váží na DNA responsivní elementy promotérů jednotlivých genů nebo na jiné transkripční faktory příslušného genu. Ovlivňují pak jejich traskripci. ADENYLÁTCYKLASOVÝ SYSTÉM (DRUHÝM POSLEM JE CAMP) Ústřední prvkem adenylátcyklasového systému je adenylátcyklasa, enzym, který z ATP vytváří cAMP (cyklický adenosinmonofosfát). Adenylátcyklasa je ovlivnitelná pomocí dvou G-proteinů, a to prostřednictvím jejich αs a αi podjednotek. Vazba αs podjednotky vede k aktivaci adenylátcyklasy, a je tak urychlena tvorba cAMP. Jakmile se cAMP nahromadí dostatečné množství, váže se na enzym proteinkinasu A2. Vazbou na proteinkinasu A se tato stává aktivní a je zahájena fosforylační kaskáda, jejímž výsledkem je fosforylace cílových proteinů. Vazba αi podjednotky výše popsanou dráhu tlumí a dochází ke snížení hladiny cAMP v cytosolu. INOSITOLTRISFOSFÁTOVÝ SYSTÉM (DRUHÝMI POSLY JSOU IP3, DAG A CA2+) Základním bodem systému je enzym fosfolipasa C. Tento enzym je možné aktivovat pomocí Gq-proteinu. Napojení αq podjednotky ji aktivuje. Aktivovaná fosfolipasa pak štěpí fosfolipidy buněčné membrány, konkrétně fosfatidylinositolbisfofát. Jeho štěpením vznikají diacylglycerol (DAG) a inositoltrisfosfát (IP3) DAG difunduje dále membránou a napojuje se na proteinkinasu C, čímž ji aktivuje, a ta zahajuje fosforylaci cílových proteinů. IP3 se váže na svůj receptor na sarkoplazmatickém retikulu a to vede k vylití vápníku do cytosolu. V cytosolu se pak vápník váže na proteinkinasu C (stejně jako DAG) a posilňuje její funkci. Dále se váže na vazebný protein kalmodulin, vzniklý komplex pak aktivuje tzv. kalmodulin-dependentní proteinkinasu, která se tímto aktivuje a fosforyluje další cílové proteiny. GUANYLÁTCYKLASOVÝ SYSTÉM (DRUHÝM POSLEM JE CGMP) Guanylátcyklasa je enzym, který najdeme v buňce ve dvou podobách: a) jako rozpustnou guanylátcyklasu v cytosolu b) jako membránovou guanylátcyklasu v membráně buňky V obou případech obsahuje guanylátcyklasa vazebné místo pro vazbu určitého působku, tento působek ji vždy aktivuje a vyvolá tvorbu cGMP. Vzniklé cGMP se pak váže na proteinkinasu G3, která fosforyluje cílové proteiny. V případě rozpustné guanylátcyklasy je působkem, který se váže do vazebného místa NO (oxid dusnatý), s rozpustnou guanylátcyklasou se hojně potkáme v hladké svalovině cév, kde NO vyvolává jejich vazodilataci. Přes membránovou formu zase fungují natriuretické peptidy, které díky ní zvyšují natriurézu (vylučování vody a sodíku) v ledvinách. Hierarchie endokrinních funkcí • Hypothalamus – hypofýza – endokrinní žlázy – cílová tkáň – zpětná vazba Adenohypofýza • Přední lalok hypofýzy – gl. Pituitaria • Z Rathkeho výchlipky (embryogenicky invaginace faryngeálního epitelu) • 6 hlavních hormonů • Růstový hormon • Adrenokortikotropin (kortikotropin) • Thyroidu stimulující hormon (thyrotropín) • Prolaktin • FSH • LH Neurohypofýza • je z neruální tkáně hypothalamu • ADH – antidiuretický hormon • Oxytocin Růstový hormon (GH – Growth hormone) (též somatotropin, somatotropný hormon) • Hormony adenohypofýzy ovlivňují cílové žlázy, výjimkou je GH • GH ovlivňuje téměř všechny tkáně • Protein 191 AK • Růst všech tkání těla, které jsou růstu schopné (mitózy i diferenciace) • Zvyšuje syntézu proteinů, mobilizuje MK z tukových buněk, snižuje utilizaci glukózy (snížené vychytávání gluk svalovými a tukovými bb, zvýšená glukoneogeneze v játrech, zvýšená sekrece inzulinu) • Stimuluje růst kostí (epifyzální chrupavky dlouhých kostí, osteoblasty v periostu) • Působí přes somatomediny – podobné účinky na růst jako insulin (somatomediny = insulin-like growth factors IGFs) (nedostatek IGF1 = somatomedin C pygmejové) Regulace sekrece GH • Sekrece výrazně klesá po pubertě (dále v starobě klesne na pouhých 25 % dospělé hladiny) • GHRH – growth hormone-releasing hormone (hypothalamus) • Stimulace: hladovění (hlavně nedostatek proteinů), hypoglykémie, nízká koncentrace MK v krvi, cvičení, excitace (vzrušení), trauma,hluboký spánek, ghrelin (orexigenní hormon žaludku) • Inhibice: hypergylkémie, stárnutí, obezita, somatostatin, exogenní GH, somatomediny (IGF) Poruchy sekrece GH • Hypo • Panhypopituitarismus (vrozený, získaný – nejčastěji z destrukce nádorem – útlak žlázy nebo trombóza tepen adenohypofýzy) • Nanismus (u dětí a adolescentů, proporční trpaslík – včetně vnitřních orgánů) • Nedostatek hormonu v dospělosti způsobuje rychlejší stárnutí (pokles depozice proteinů a výměna za tuk, sarkopenie) • Hyper • gigantismus (hyperglykemie, vyčerpání a destrukce Langerhansových beta buněk, DM), pokud nádor, pak destrukce žlázy a vznik panhypopituitarismu • akromegálie ADH – antidiuretický hormon (vasopressin) • Produkován v neuronech – ncl. supraopticus (5/6) a ncl. paraventricularis (1/6) • Sekrečné granula axony dopravené a následně skladované v neurohypofýze • Vyplavován pokud dojde ke zvýšení osmolarity (o 1%, osmoreceptory v hypothalamu) nebo ke snížení plazmatického objemu (o 5%, mechanoreceptory atria) • Polypeptid s 9 AK - od oxytocinu se liší jen ve dvou AK v pozici 3 a 8 (částečně stejný efekt) • ADH se váže na několik typů receptorů a reguluje osmolaritu krevní plazmy prostřednictvím snížení renální sekrece vody, při vyšších koncentracích zvyšuje periferní odpor cév, udržuje krevní tlak při hypovolémii § V2 se nacházejí ve sběracím kanálku ledvin. Pomocí V2 receptorů je zajištěno zabudování akvaporinů do apikální membrány sběracích kanálků. Ke správné funkci je nutné, aby existovala osmotická stratifikace ledvinné dřeně zajištěná Henleovou kličkou. Díky této osmotické stratifikaci je dřeň výrazně hyperosmolární, tudíž má tendenci táhnout vodu ven ze sběracího kanálku. Sběrací kanálek je však za normálních okolností pro vodu nepropustný. § V1A se nacházejí v hladké svalovině cév vyvolává jejich kontrakci, tím zvyšuje periferní odpor cév a v konečném důsledku i zvýšení krevního tlaku - reagují až na mnohem vyšší koncentraci ADH § V1B se nacházejí v hypofýze, kde stimulují vyplavování ACTH § Alkohol snižuje sekreci ADH – vypijeme víc piva než vody, protože ho rychleji vymočíme § Hypo – diabetes insipidus (žíznivka) – produkce až 20 l moči / 24 hod Oxytocin • Kontrakce dělohy při porodu – pozitivní zpětná vazba • Ejekce mléka při kojení Hormony štítné žlázy • Gl. thyroidea – nachází se kaudálně od laryngu (u operace pozor na n.laryngeus reccurens – inervace hlasivek) • Sekretuje 2 hlavné hormony – T4 (thyroxin) a T3 (trijodthyronin) • T4 a T3 zvyšují metabolizmus organizmu – jejich nedostatek vede k poklesu metabolizmu o 40 až 50 %, naopak excesivní aktivita vede k 60 až 100 % zvýšení metabolizmu nad normál • sekrece T4 a T3 je primárně kontrolována TSH (thyroid stimulating hormone – sekrece v adenohypofýze) Syntéza hormonů št. žlázy • k formaci thyroxinu je zapotřeby jód • Jód je vstřebáván z GIT do krve podobně jako chloridy. Většina I je vyloučena hned ledvinama, asi 1/5 I je vychytána z krve štítnou žlázou. • Prvním krokem při tvorbě hormonů št. žlázy je transport I do buněk žlázy a do folikulů – aktivní transport pomocí iodidové pumpy – sodium-iodid symporter (transportuje jeden iodidový iont se 2 sodiovými ionty přes basolaterální membrány z plasmy dovnitř buňky za spotřeby energie z ATP Na/K pumpy (vytvoří gradient pro vstup Na do buňky). • 30-násobný gradient I uvnitř buňky oproti plasmě (při maximální aktivitě může narůst až na 250-násobek) – reguluje ho hlavně hladina TSH. • Z buňky pomocí pendrinu (Chlorid-iodid counter transporter) putuje I do folikulu spolu s Thyroglobulinem (obsahuje aminokyselinu Tyrosin) pro formaci T4 a T3 (RT3). Za pomoci thyroid peroxidázy se oxiduje iodid a může proběhnout syntéza hormonů. Transport v krvi • 93 % sekretovaného hormonu št. žlázy je T4 a 7 % T3. V průběhu pár dnů se deioduje většina T4 na T3. • T4 je považován za prehormon T3. T3 je považován za aktivní formu hormonu. Jak T3 tak i T4 mají vliv na cílové buňky, avšak T3 má mnohem vyšší afinitu k jaderním receptorům a proto obstarává většinu aktivity z hormonů št. žlázy. • Oba hormony se vážou k bílkovinám plasmy a udržují se tak delší dobu v krevním oběhu (thyroxin binding globulin nebo albumin nebo další). Jen 0,1 % T4 je volně v plasmě fT4 (free). T3 se váže též na bílkoviny. Jen méně než 1 % T3 je volně. Poločas rozpadu T4 je 7 dní a T3 1 den. • RT3 – vytváří se velmi malé množství, u lidí nemá prokázaný účinek. Pomalý ale dlouhodobý účinek • Hormony štítné žlázy zvyšují metabolismus postupně (u T4 prvních 10 dnů) a jejich aktivity se vytrácí též postupně (u T4 dalších 30 dnů). • Čili hormony št. žlázy mají pomalý nástup a dlouhodobý účinek. • T3 má 4x rychlejší nástup (2-3 dny). Funkce – genomické / nongenomické • Thyroidální hormony aktivují jaderní receptory. Receptor vytvoří heterodimer s retinoid X receptorem a naváže se na specifický thyroid hormone response element na DNA. Iniciuje transkripci. Vzniká velké množství různých mRNA a translací v ribozomech vznikají stovky nových proteinů (některé ve větším množství než jiné). Účinky hormonů št. žlázy jsou pak výsledkem enzymatické a jiné aktivity těchto nově syntetizovaných proteinů. • Nongenomické funkce hormonů št. žlázy – objevují se příliš brzy na to, aby je způsobila transkripce genů – působí na membrány, cytoplasmu, mitochondrie. Nejsou přesně popsány. Mezi příklad patří regulace iontových kanálů a oxidační fosforylace, ovlivnění druhých poslů (cAMP a proteinkinázy). Obecný účinek • zvýšení metabolické aktivity buněk (téměř všech v těle) • zvýšená utilizace energie z potravy • zvýšená syntéza bílkovin, současně zvýšený katabolismus bílkovin • akcelerace růstu u dětí • excitace mentální aktivity • zvýšená aktivita dalších endokrinních žláz Mechanizmus účinku • zvyšují počet a aktivitu mitochondrií • zvyšují aktivitu Na/K ATPázy (transport iontů přes membrány) Účinky hormonů štítné žlázy • růst dětí (u hyperthyreózy vyroste do výšky dítě dřív, ale dřív se mu uzavřou epyfyzární chrupavky / u hypotyreózy jsou děti nižší) • u nedostatku in utero nebo v dětství dochází k mentální retardaci – kretenizmus • stimulace metabolismu cukrů, tuků, větší odpad cholesterolu stolicí (snížení počtu LDL receptorů) , podpora enzymatických procesů a tím rychlejší spotřeba vitamínů • nárůst bazálního metabolizmu organizmu • snížení hmotnosti • zvýšení srdečního výdeje, tepové frekvence, síly stahu srdce, respirace (větší spotřeba kyslíku). Systolický tlak se zvýší – větší srdeční výdej, ale poklesne diastolický tlak – menší periferní odpor – čímž se zvýší pulzový tlak (10-15 mmHg) při zachování středního tlaku krve. Účinky hormonů štítné žlázy • zvýšení motility GIT • excitace CNS • excitace svalů (až svalový tremor) • únava, ale zároveň nemožnost normálně usnout – vyčerpání • sexuální funkce – u mužů hypo – ztráta libida, hyper – impotence • u žen hypo – poruchy menstruačního cyklu až amenorhea, hyper – pokles libida Regulace • Hypotalamus-hypofýza • TSH zvyšuje aktivitu, negativní zpětná vazba snižuje • TSH má chronický efekt na růst štítné žlázy (struma-vole). • Eu/hyper/hypo funkční struma. Endemická struma • nedostatek iódu ve stravě • eufunkční struma Graves Basedova choroba • hypertyreóza • automimunitní onemocnění • protilátky – thyroid stimulating immunoglobulins – namířené proti TSH receptorům, čímž aktivují tyto receptory, vzniká hyperfunkční struma • zvýšení metabolizmu, intolerance tepla a pocení, zvýšení apetitu, ale ztráta hmotnosti, palpaitace, tachykardia, nervová a emoční labilita, svalová slabost, únava, ale nemožnost spát, degenerace extraokulárních svalů s protrusí bulbů – exoftalmus • pokles hladiny TSH (negat. zpětná vazba) Hashimotova thyroitida • hypotyreóza • autoimunitní destrukce buněk štítné žlázy • pokles metabolismu, intolerance chladu, pokles pocení, nárůst hmotnosti i přesto, že se nezvyšuje kalorický příjem, bradykardia, zpomalené pohyby, řeč, myšlení, letargie, spavost • mukopolysacharidy se akumulují v podkoží a vzniká myxedém Hormonální řízení glykémie • Insulin • Glukagon • Diabetes Mellitus Slinivka – exokrinní a endokrinní část • Endokrinní pankreas – Langerhansovy ostrůvky • Beta buňky – 60%, insulin a amylin • Alfa buňky – 25%, glukagon • Delta buňky - somatostatin • PP buňky – pankreatický polypeptid • sekrece hormonů do vena porta způsobí, že v játrech je jejich nejvyšší koncentrace, což je v souladu s metabolickou funkcí insulinu a glukagonu v játrech • Insulin, glukagon – peptidy - preprohormon, prohormon, hormon, v Golgiho aparátě se formují granula, ve kterých jsou uloženy hormony do zásoby • 2 peptidové řetezce insulinu (21 a 30 aminokyselin, disulfidový můstek) a C (connecting) peptid se ekvimolárně uvolňují do krevního oběhu – C peptid lze měřit a ukazuje tak na množství endogenně tvořeného insulinu u pacientů na terapii exogenným insulinem. • Glukagon – polypeptid, 29 AK • polčas rozpadu 5-10 minut • 50 % je metabolizováno v játrech Insulin • Hormon asociovaný s příjmem potravy • Účinek insulinu je zprostředkovaný autofosforylací receptorů • Insulinový receptor • 2 podjednotky alfa (vně membrány) + 2 podjednotky beta (penetrující membránu), tyrosin kináza – fosforylace intracelulárních enzymů (včetně komplexu zvaného IRS - insulin receptor substrát), • IRS ovlivňuje metabolismus cukrů, tuků, proteinů hlavní účinky po navázání insulinu na receptor • vteřiny – asi 80% buněk těla zvýší vstup glukózy do buňky (svaly, tuk, nikoliv většina neuronů CNS), vystavení GLUT 4 (glukózových transportérů) na membráně inzulin dependentních buněk – po zmetabolizování insulinu se transportéry do 3-5 minut znovu zanoří dovnitř buňky a recyklují se • zvýšení permeability membrány pro AK, K, fosfát • 10-15 minut – mění se aktivita mnohých intracelulárních metabolických enzymů (změna jejich fosforylací) • hodiny / dny – translace mRNA, vznik nových proteinů, ovlivnění transkripce DNA – změny v enzymatické mašinérii buňky k dosažení určitých metabolických efektů Efekt insulinu na metabolismus cukrů • ve svalech – vstup, ukládání a metabolismus glukózy • v klidu využívá sval jako zdroj energie tuk, při zátěži způsobí kontrakce svalových vláken vystavení GLUT 4 na membráně a umožní vstup glukózy do buňky, ta se využije jako zdroj energie při střední až těžké zátěži • po jídle při vyplavení insulinu vstupuje do svalu glukóza ve velkém množství a pokud není hned využita jako energie, tak se ukládá jako glykogen Efekt insulinu na metabolismus cukrů • v játrech – vstup, ukládání glukózy, inhibice glukoneogeneze • uložení velkého množství glukózy po jídle v játrech ve formě glykogenu, pak při lačnění uvolňuje glykogen k udržení normální glykemie • insulin – inaktivuje jaterní fosforylázu (tím zastaví uvolňování glykogenu), zvýší vychytávání glukózy v játrech aktivací glukokinázy (glukóza-fosfát nemůže uniknout z jaterní buňky), aktivuje glykogen syntázu • při naplnění kapacity pro uložení glykogenu se zbytek glukózy zmetabolizuje na tuky (triglyceridy, které se pomocí VLDL transportují krví do tukové tkáně) • sníží nabídku aminokyselin ze svalů a jiných tkání, ze kterých by se v játrech tvořila glukoneogeneze Efekt insulinu na metabolizmus cukrů • CNS – nezávislý vstup glukózy do buněk CNS, gluk jako výhradný zdroj energie Efekt insulinu na metabolismus tuků • z dlouhodobého hlediska rovněž důležitý efekt jako na metabolismus glukózy • insulin utilizuje glukózu, tím šetří spotřebu tuku • při nadbytku glukózy se v játrech mění cukr na tuk – nadbytek glukózy v játrech, koncentrace glykogenu nad 6%, gluk je lyzována na pyruvát a konvertována na acetyl-CoA, při excesivním využití glukózy jako enefgie vzniká citrát a isocitrát, které přímo aktivují acetyl-CoA karboxylázu, který vytváří malonyl-CoA (první stadium syntézy mastných kyselin), množství mastných kyselin je pak využito pro formování triglyceridů – uvolňují se formou lipoproteinů. Insulin aktivuje lipoprotein lipázu v kapilárách tukové tkáně, která si štěpí lipoproteiny na mastné kyseliny a ukládá do svých tukových buněk, ve kterých jsou opět metabolisovány na triglyceridy a uloženy. • Insulin inhibuje hormon sensititvní lipázu (tudíž se nehydrolisují triglyceridy z tukových buněk). • Insulin umožní vstup gluózy do tukových buněk, které si vytváří alfa-glycerol fosfát, pak glycerol – důležitý pro uložení mastných kyselin do triglyceridů. • Při nedostatku insulinu metabolizují mitochondrie mastné kyseliny na acetyl-CoA, který se v nadbytku ne všechen metabolizuje periferní tkání a tak vzniká acetylacetylová kyselina (konvertována na beta—hydroxymáselnou kyselinu a aceton) – ketolátky, ketoacidóza Efekt insulinu na metabolismus proteinů • anabolický hormon, protein syntéza, stimuluje transport AK do buněk, podporuje translaci mRNA a vznik proteinů v ribozomech (on-off mechanizmus), v dlouhodobé perspektivě ovlivňuje transkripci selektovaných úseků DNA, inhibuje katabolismus proteinů, inhibuje glukoneogenezi v játrech (šetří AK) • Insulin a růstový hormon působí synergicky na růst Regulace sekrece insulinu • zvýšení koncentrace glukózy – vstup do beta buňky pankreatu GLUT 2 receptorem – fosforylace na glukóza 6 fosfát pomocí glukokinázy – oxidace na ATP, zavření ATP senzitivních draslíkových kanálů – depolarizace membrány – otevření napěťových Ca kanálů – influx Ca – fúze vesikul s inzulinem – exocytóza • sekrece inzulinu v pulsech, ne kontinuálně • sulfonylurea působí blokací ATP senzitivních draslíkových kanálů, čímž depolarizuje membránu a uvolňuje inzulin – PAD (peroral antidiabetic drugs) • dále je sekrece insulinu stimulována přítomností AK, hormony GIT (GLP-1, gastric inhibitory polypeptide), růstovým hormonem, kortizolem (Cuschingova nemoc -diabetes), beta-adrenergní stimulace ANS Glukagon • primárně působí na játra (a efekt je opační jako u insulinu) – zvyšuje hladinu glykémie: glykogenolýza (glukagon aktivuje adenylyl cyklázu v jaterních bb – formace cAMP – aktivace protein kinázy – aktivace fosforylázy B – konverze na fosforylázu A – degradace glykogenu na glukóza-1-fosfát – defosforylace na glukózu – únik z buňky do plasmy), (zároveň snižuje vychytávání glukózy jaterními buňkami a inhibuje tvorbu glykogenu), glukoneogeneze • podporuje sekreci insulinu (zprostředkuje nabídku glukózy, ale umožní i její vstup do buněk) • ketogenický účinek - inhibuje acetyl-CoA karboxylázu – klesá produkce malonyl-CoA – mastné kyseliny jsou v mitochondriích metabolisovány na Bhydroxymáselnou kyselinu Regulace sekrece glukagonu • stimulováno: pokles glykémie, AK (arginin, alanin) – po příjmu jídla se vyplavuje insulin - při příjmu vysokoproteinového jídla by insulin způsobil hypoglykémii, proto se současně vyplaví i glukagon, který glykemii zvedne, aby nedocházelo k postprandiální hypoglykémii • stimulováno: hladovění, fyzická aktivita, B-adrenergní stimulace • tlumeno: somatostatin Hypoglykémie • agresivita • pocení • hlad • nervozita • svalový třes • letargie • koma Diabetes mellitus • syndrom poruchy metabolismu karbohydrátů, tuků a proteinů způsobený nedostatkem insulinu nebo poklesem tkáňové senzitivity k insulinu. • Vedoucím příznakem je hyperglykémie. DM Typ 1 – juvenilní, inzulin dependentní • autoimunitní onemocnění – ničí Langerhansovy ostrůvky (1-2 miliony), nástup až při ztrátě velkého počtu ostrůvků, kdy poklesne kriticky tvorba endogenního insulinu, • většinou ve 14-ti letech, ale může se objevit v každém věku • nutnost substituce insulinem (C peptid – jaká je zbytková aktivita slinivky) • znemožněno využití glukózy jako energie • hyperglykémie • vysoká koncentrace glukózy způsobuje dehydrataci – osmotický tlak natáhne z buňek vodu (gluk. neprostupuje do buněk) + osmotická diuréza (vylučování gluk močí) + polyurie (žízeň) • glykace proteinů – poškozování cév (kapilár – srdce, ledviny, sítnice), nervů (PNS + ANS) • sekundární hypertenze (nefropatie) • ketoacidóza – posun metabolismu k utilizaci tuků a vznik ketolátek s acidózou (rychlé a hluboké dýchání – expirace CO2, deplece bikarbonátů poklesem jejich ledvinné exkrece, stav může dojít až ke komatu) • utilizace poroteinů – katabolismus (ztráta hmotnosti, astenie, nedostatek energie, vyčerpání) DM Typ 2 – inzulin non-dependentní, (archaicky stařecký) • insulinová rezistence – receptroy nereagují na insulin + downregulace receptorů – potřeba větší a větší koncentrace insulinu k dosažení stejného efektu (insulinoterapie) • nejčastěji při obezitě (a metabolickém syndromu), přejídání sladkým • glykace proteinů • glykovaný hemoglobin • retinopatie, nefropatie, neuropatie, mediokalcinóza • dlouhodbý nedostatek insulinu způsobí extremní atherosklerózu (IM, CMP, ICHDK) – uvolnění mastných kyselin, které játra zpracůvají na fosfolipidy a cholesterol a formou lipoproteinů (LDL) uvolňují do oběhu, čímž vzniká podklad pro AS. RAAS • Renin – angiotensin – aldosteron systém RAAS: RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONOVÝ SYSTÉM RENIN - Jedná se o exopeptidázu, která je syntetizována v juxtaglomerulárním aparátu ledviny (součást distálního tubulu). Juxtaglomerulární aparát je schopný zaznamenat změny průtoku krve ledvinou a přes tyto změny i změny krevního tlaku. Dále zaznamenává změny koncentrace sodíku v distálním tubulu. Snížený krevní tlak nebo snížené množství sodíku v distálním tubulu vedou k vyplavení reninu. ANGIOTENSIN - Vzniká působením reninu na angiotensinogen syntetozovaný`v játrech. Vytvořený angiotensin I je ACE (angiotensin konvertující enzym) produkovaným v endoteliích plicních kapilár přeměněn na angiotensin II. Angiotensin II má několik úkolů. § Vazba na angiotensinový receptor způsobuje vazokonstrikci vas efferens – zvýšení glomerulárního filtračního tlaku, dále vazokonstrikci periferních cév, čímž dochází ke zvýšení periferní rezistence a jejím zvýšením ke zvýšení krevního tlaku, především tlaku diastolického. § V mozku působí angiotensin II na centrum žízně a vyvolává pocit žízně (zvýšený příjem tekutin doplní jejich chybějící objem) § V nadledvinách způsobuje vyplavení aldosteronu, který zajistí zvýšení zpětné resorpce sodíku a tím zpětné resorpce tekutin § Kromě výše popsaných funkcí působí angiotensin II negativní zpětnou vazbou v ledvinách na vyplavení reninu. ALDOSTERON Je hlavním představitelem skupiny mineralokortikoidů, hormony tvořené kůrou nadledvin. Aldosteron působí především v distálních tubulech ledvin, kde způsobuje vyšší zpětnou resorpci sodíku a vyšší sekreci draslíku Zpětná resorpce sodíku je spjata se zpětnou resorpcí vody, čímž se aldosteron uplatňuje i jako regulátor objemu tělesných tekutin. Zvýšení resorpce sodíku je způsobeno ovlivněním následujících proteinů: § Na/K pumpy (Na/K pumpa vytváří gradient sodíku mezi buňkou a nitrem tubulu; její zvýšená sekrece umožní vytváření silnějšího gradientu a urychlení veškerých transportů závislých na sodíku) § ENaC (Endothelium Natrium Channel): jedná se o kanál transportující sodík no nitra buňky z lumen tubulu; čím více molekul tohoto kanálu na buňce najdeme (spolu s větším gradientem od Na/K pumpy), tím lépe bude sodík zpětně resorbován § K+ kanál: vyšší aktivita Na/K pumpy zvýší v buňce intracelulární koncentraci draslíku, který je možné „uvolnit“ do lumina tubulu, tím snáze, čím více K+ kanálů bude na membráně buňky § Na/H transportér: vyměňuje sodíkové ionty (do buňky) za vodíkové protony (z buňky); tímto způsobem ovlivňuje aldosteron i pH a acidobazickou rovnováhu NATRIURETICKÝ PEPTID Jedná se o peptidové hormony, které způsobují natriurézu – tedy vylučování zvýšeného množství vody tím, že se zvýší množství vylučovaného sodíku. Vylučování sodíku je neodvratně spojené s vyloučením vody – sodík má oproti ostatním iontům poměrně velký hydratační obal a jeho pohyby (ať už aktivní, či pasivní) jsou následovány pasivními pohyby vody. Existují dva hlavní natriuretické peptidy: § Atriální natriuretický peptid (ANP) - je produkován síňovými kardiomyocyty § Mozkový natriuretický peptid (BNP, B = brain) - je produkován komorovými kardiomyocyty, avšak poprvé byl vyizolován z mozkových preparátů. Z kardiomyocytů jsou natriuretické peptidy uvolňovány při nadměrné náplni cévního řečiště. Jejich vyplavení slouží jako „únikový mechanismus" a jako ochrana před nadměrnou náplní cévního řečiště a příliš vysokým tlakem a za normálních podmínek není jejich role příliš významná. Natriuretický účinek zajišťují snížením reabsorpce sodíku (vody) v ledvinách a inhibicí sekrece reninu a tím „blokádou" renin-angiotensin-aldosteronového systému HORMONÁLNÍ REGULACE KALCIOVÉ HOMEOSTÁZY KALCIOVO FOSFÁTOVÁ HOMEOSTÁZA Kalciovo-fosfátová rovnováha je zajišťována spolupráci 3 hormonů – parathormonu PTH, kalcitriolu a kalcitoninu Parathormon je peptidový hormon tvořený příštítnými tělísky. Tvorba a sekrece PTH je řízena koncentrací kalciových iontů v plazmě. Hlavní buňky příštítných tělísek mají v sobě senzory pro vápník, jsou to trasmembránové proteiny, které jsou schopny registrovat vysoké hladiny vápníku na povrchu buňky a systéme sekundárních poslů dávají podnět k exocytóze parathormonu. Naopak pokles extracelulární koncentrace vápníku vede k poklesu sekrece PTH. Podobné senzory pro vápník se nachází i v osteoklastech, epitelu ledvin a střeva. Všechny účinky paratrhormonu vedou ke zvýšení koncentrace vápníku v krvi: § Aktivace osteoklastů - nastává odbourávání vápníku a fosfátu § V ledvinách stimuluje renální krok syntézy kalcitriolu, který pak stimuluje ve střevě resorpci vápníku § V distálním tubulu, kde zvyšuje zpětnou reabsorpci vápníku, dále pak v proximálním i distálním tubulu snižuje zpětnou resorpci fosfátů § Tlumí resorpci fosfátů, vzniklá hypofosfátémie uvolňuje dále vápník z kostí a zabraňuje tvorbě vápenatých solí v ostatních tkáních Kalcitonin je také peptidový hormon je tvořen parafolikulárními buňkami štítné žlázy, které také mají receptory pro vápník. Koncentraci kalcitoninu zvyšuje hyperkalcemie. § Kalcitonin snižuje hladinu vápníku v krvi především útlumem aktivity osteoklastů a podporuje přechodně ukládání vápníku do kostí. § V ledvinách zajišťuje kalcitonin snížení zpětné resorpce jak vápníku, tak fosfátů, které se tak ve zvýšené míře uvolňují do moči. Některé gastrointestinální hormony zvyšují sekreci kalcitoninu, který podporuje zabudování postprandiálně resorbovaného vápníku Kalcitriol je lipofilní, steroidům podobný hormon. Účinkem UV záření v kůži z 7-dehydrocholesterolu vzniká cholekalciferol, který je v játrech enzymem 25-hydroxylasou mění na kalcidiol. V ledvinách enzymem 1αhydroxylasou hydroxylován v pozici 1 za vzniku kalcitriolu, tedy aktivní podoby vitaminu D. § Ve střevě zvyšuje aktivní vitamin D resorpci vápníku v duodenu a jejunu, protože v enterocytech vyvolává syntézu CBP, tj. calcium-binding proteinu a Ca-ATPázy. § V ledvinách působí vitamin D zvýšení zpětné resorpce vápníku nejen v distálním, ale i v proximálním tubulu – tím PTH výrazně pomáhá. Avšak zvyšuje zpětnou resorpci fosfátů. Dále inhibuje 1α-hydroxylasu (což můžeme považovat za negativní zpětnou vazbu). § V kostní tkáni podporuje její novotvorbu a mineralizaci. Množství vápníku, které je z plazmy odebráno, však není tak velké, aby výrazně snížilo hladinu kalcémie. § Kalcitriol zvyšuje transport vápníku a fosfátu v placentě a mléčných žlázách ENDOKRINNÍ SLOŽKA STRESOVÉ ODPOVĚDI Stres: soubor nespecifických reakcí s cílem zachování homeostázy, která je narušena jakýmkoli inzultem. Typy stresů: - dle druhu stresorů: ­ Somatické (teplo, chlad, hluk, hlad, krvácení, zápal, hypoglykémie, extrémní fyzická námaha,…) ­ Psychické (spánková deprivace, smrt blízké osoby, zkouška, ale i pozitivní životní události,…) ­ Vnitřní – vnímaný prostřednictvím interoreceptorů ­ Vnější – působí prostřednictvím smyslových orgánů - pozitivní X negativní ­ Pozitivní – eustres: omezené trvání, pomáhá k překonání běžných zátěžových situací ­ Negativní- disstres: dlouhodobější trvání, pokud je kompenzace nedostatečná, nepřiměřená - vyvolá poruchu (např. nemoc) - akutní X chronický ROZPOZNÁNÍ OHROŽUJÍCÍ SITUACE Pomocí aferentních drah je informace o inzultu doručena do limbického systému. Amygdala je zásadní pro dekódování emocí a informací o ohrožení. Nadřezené kognitivní oblasti, které jsou spojeny s amygdalou a locus coeruleus, jako je prefrontální kortex umožňují vědomou modifikaci automatické odpovědi na stresový podnět a kontrolu nad reakcí (na základě předchozích situací je vybráno nejlepší chování organizmu). Hippocampus zprostředkuje zapamatování si situace, spojení emocí a vzpomínek a analýza kontextu situace. Pokud je situace amygdalou vyhodnocena jako stresová, ohrožující, spustí se stresová odpověď předáním informací do hypothalamu. Ten je s organizmem spojen prostřednictvím autonomního nervového systému (cestou locus coeruleus) a hypofýzy. FÁZE STRESOVÉ REAKCE: I. FÁZE Poplachová reakce spočívá v aktivaci sympato-adrenálního systému. Zvyšuje se aktivita sympatiku, vyplavují se zvýšenou měrou hormony dřeně nadledvin adrenalin a z periferních nervových zakončení – noradrenalin. Stoupá tepová frekvence, krevní tlak, frekvence dýchání a glykemie a organizmus se tak připravuje na „boj nebo útěk“. Dochází také k alteraci metabolismu, inhibuje chování spojené s příjmem a zpracováním potravy, sexuální chování a poklesu vnímání bolesti. Zvýšená hladina adrenalinu v CNS stimuluje neurony paraventrikulárního jádra hypotalamu s následným uvoněním CRH (kortikoliberin), který se dostává do adenohypofýzy a indukuje vylučování proopiomelanocortinu jako prekurzoru ACTH. ACTH vyvolá produkci kortizolu. FÁZE STRESOVÉ REAKCE: II. FÁZE Reakce systému CRH-ACTH-kortizol je hlavním rysem druhé fáze stresové reakce, fáze rezistence. Naplno se projevuje celá řada účinků glukokortikoidů – kortisolu. Zvyšuje se krevní tlak a srdeční výdej. Zvýšené energetické nároky jsou kryty zvýšením dostupnosti glukózy a volných mastných kyselin. Stoupá především jaterní glukoneogeneze. Zvyšuje se tvorba proteinů v játrech a zároveň má katabolický účinek na metabolismus proteinů ve svalech, lymfatické tkáni, kostech. Zvyšuje se lipolýza v tukové tkáni a zároveň ta vychytává méně glukózy. Snižuje se sekrece inzulinu. Dochází k imunosupresi, která je dána snížením syntézy imunoglobulinů, ale i snížením populace lymfocytů, eozinofilů a makrofágů. Inhibuje uvolňování cytokinů, prostaglandinů a histaminů z leukocytů. Dále se společně s ACTH z adenohypofýzy vylučuje i Glukagon (zvýšení glukoneogeneze a glykogenolýzy), Somatotropní hormon (zvyšuje proteosyntézu a transport aminokyselin do svalů – ochraňuje svaly před katabolismem) a prolaktin (anitgonadotropní efek; stimuluje a uvolňuje imunomodulační cytokiny, interleukiny z makrofágu v peritoneu a proto má i imunoprotektivní účinek). Nelze navodit stav úplné eliminace veškerých stresorů Navozený rovnovážný stav se nazývá Allostáza, v této fázi dokáže organizmus fungovat bez vzniku významných poškození. FÁZE STRESOVÉ REAKCE: III. FÁZE Fáze vyčerpání je spojena se zhroucením homeostatických mechanizmů čelení stresu. Klinickým důsledkem tohoto je vznik patologického stavu – nemoci: Kardiovaskulární onemocnění (hypertenze, arytmie, ischemická choroba srdeční), peptický vřed, poruchy imunity, impotence, poruchy paměti, neschopnost učení se, ztráta kognitivních funkcí… Zhroucení mechanizmu CRH-ACTH-kortizol (nedostatečná hladina kortizolu) má dramatický průběh, u nemocných s nedostatečností kůry nadledvin (Addisonova nemoc) nebo po dlouhodobé léčbě syntetickými kortikoidy (prednizonem, dexametazonem) a náhlém vysazení těchto léků. Za těchto podmínek je totiž zpětnou vazbou inhibována sekrece CRH-ACTH-kortizolu, nadledvinová kůra atrofuje a není schopna zátěžové hypersekrece kortizolu. ZDROJ