Patofyziologie vylučovacího systému - část II
GFR - determinanty a způsoby stanovení
Akutní selhání ledvin / AKI / akutní tubulární nekróza
Chronické onemocnění ledvin vs. renální insuficience vs. selhání
Metabolicky kostní nemoc / renální osteopatie
Uremie
Metody náhrady funkce ledvin
GLOMERULÁRNÍ FILTRAČNÍ RYCHLOST (GFR)
JAKO ZÁKLADNÍ PARAMETR POPISUJÍCÍ FUNKII LEDVIN
Determinanty GFR
• rychlost ultrafiltrace plazmy do Bowmanova
pouzdra je určena:
― GFR = A  K  Pf
• tedy závisí na:
― A = velikost celk. filtrační plochy (100m2)
• počet glomerulů
― mění se s úbytkem funkčních glomerulů
• efekt mesangiálních buněk
― mají schopnost kontrakce (a tím  A)
― K = propustnost filtrační membrány
• mění se při nemocech ledvin ovlivňujících strukturu glom. filtr.
membrány (viz dále)
― Pf = efektivní ultrafiltrační tlak
• závisí na rozdílu hydrostatických a onkotických tlaků mezi glom.
kapilárami a vnitřkem Bowmanova pouzdra (Starlingovy síly)
Pf = efektivni glomerulární (ultra)filtrační tlak
Mikrocirkulace – Starlingovy síly
situace obvyklá jinde v
mikrocirkulaci (tj. obrácení tlaků
a resorpce na konci kapiláry) se v
ledvinných glomerulech neděje
Glomerulus - Starlingova rovnováha
• na rozdíl od běžných kapilár hydrost. tlak v celé
délce glom. kapiláry poklesá minimálně (v důsledku
autoregulace), takže filtrace je cca 100-krát větší
oproti jiným kapilárám
• hydrostatický tlak
― glomerulární hydrostatický tlak (PGC) je vysoký a
konstantní
• 45-55 mmHg
― to je vyrovnáváno tlakem v Bowmanově pouzdře (PBC)
• 10-15mmHg
― čistý filtrační tlak tedy 35mmHg
• osmotický tlak (GS)
― 25-30 mm Hg
― díky velké filtraci tekutiny se GS dále zvyšuje v
průběhu kapiláry a dojde k vyrovnání

Pc
Pi
PG
C
PG
C
i
GC GC
PBS PBS
Pozn. k obr.: faktor vypuzující tekutinu z kapiláry je (Pc+i), faktor nasávající je
(c+Pi).
c
Srovnání různých kapilár
Průtok krve ledvinou a GFR
• u zdravého člověka je průtok krve ledvinou a GFR (díky autoregulaci) velmi konstantní
― veškerý objem plazmy proteče normálně ledvinou za cca 20 min
― kolísání systémového tlaku
• v rozmezí 80 – 180 mmHg se udržuje poměrně stabilní RBF díky autoregulaci
• teprve při významném poklesu selhává perfuze ledviny ( ischemie, nekróza)
• renal blood flow (RBF) a renal plasma flow (RPF)
― RBF 1000 - 1200 ml/min
• tj.  20-25% of CO (kortex >>> medula)
• vysoký průtok vzhledem k váze ledvin (350 g)
― RPF (hematokrit 0.45) 600 - 700 ml/min
• glom. filtrace
― GFR 20 - 25% RPF  GFR  120 – 140 ml/min
― poměr GFR/RPF = filtrační frakce ( 120/600 =  0.2)
― denně  180 l
― 99% reabsorpce  1.5–1.8 l moči/den
• GFR a RPF mohou být měřeny přísl. metodami clearance
― RPF (RBF) – PAH
― GFR – kreatinin, inulin (experimentální) aj.
Regulace krevního průtoku v ledvině
• autoregulace RBF
― (1) myogenní regulace
• SMC af. a ef. arterioly detekují tenzi a upravují rezistenci svou kontrakcí
(brání přílišnému rozpětí)
― (2) tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF)
• juxtaglomerulární aparát detekuje event. změny NaCl koncentrace a
uvolňuje renin
• aktivace lokálního RAS zajišťuje kontrakci nejdříve eferentní arterioly a
tím zvýší filtrační tlak (při vyšších koncentracích AT II pak aferentní)
• další parakrinní vazoaktivní faktory/peptidy
― prostaglandiny, adenosin a NO
― receptory pro vasodilatátory zejm. v AA
• jejich blokáda (např. COX1 inhibitory) může snížit GFR bez
změny tlaku
• sympatikus – systémový zájem
― NA z adrenergních nerv. zakončení a cirkulující A z dřeně nadledvin
kontrahuje a. i e. arterioly (1-r.)
• pokles RBF a GFR
• sympatická inervace arteriol glomerulu 3x hustší v aferentní arteriole
― NA stimuluje uvolnění reninu z granulárních JG-bb. (1-rec.) a tím
aktivaci systémového RAS
― NA reabsorpci Na+ v prox. tubulu
• systémový RAAS
Autoregulace RBF vs. systémový zájem
(1) Myogenní regulace (Baylissův efekt) a její mechanizmus
(A) Increasing pressure causes vasoconstriction.(B) The BE is mediated by the smooth muscle
layer, independent of the inner layer of endothelial cells. (C) Proposed mechanism for stretchinduced
activation of stretch-activated receptors in vascular smooth muscle membranes.
(2) Tubuloglomerulární zpětná vazba
Juxtaglomerulární aparát
• tubulární and vaskulární komponenta
― (1) tubulární komponenta
• specializovaná oblast distálního tubulu blízko aferentní a eferentní arterioly (macula densa)
― buňky macula densa jsou sensitivní k NaCl a kontrolují podle něj produkci reninu v juxtaglomerulárních bb.
(JG-bb.)
― (2) vaskulární komponenta
• aferentní a eferentní arteriola téhož nefronu
• extra-glomerulární mesangium
• JG-bb. (granulární bb.) jsou specializované hladké sval. bb.,
které produkují a skladují renin
― bb. macula densa nemají bazální membránu, což umožňuje těsný
kontakt s JG-bb.
• vaskulární a tubulární komponenty jsou bohatě inervovány
sympatikem
― stimulace renálních nervů zvyšuje sekreci reninu prostřednictvím noradrenalinem
stimulované aktivace 1 adrergních receptorů
• renální denervace – relativně nová invazivní metoda v terapii farmakorezistentní
hypertenze, která spočívá v selektivním přerušení sympatických vláken v adventicii
renálních tepen
― perkutánní transluminální katetrizační ablace sympatických nervových zakončení ve stěně
renálních tepen vede ke snížení krevního tlaku, které přetrvává až 3 roky
― stále poměrně málo randomizovaných studií u různých fenotypů/indikací (CVD, nefrologie,
CKD, …)
Detailní mechanismus TGF
• macula densa cells (at the junction of ascending
limb of loop of Henle and distal convoluted
tubules)
― presence of Na-K-2Cl symporter
• when  NaCl content at macula densa cells -  NaCl
uptake  swelling of macula densa cells  release of
ATP
― stimulation of purinergic P2 receptors on mesangial cells and
afferent arteriole smooth muscles
― alternatively ATP may be metabolised to adenosine, which also
causes vasoconstriction here
• adenosine normally causes vasodilation in other tissues !!!
• effect of increased NaCl content
― contraction of mesangial cells and contraction of
afferent arteriole
• reduction in effective filtration area
• decreases GFR and RBF
― NaCl content at macula densa also  renin release
• effect of decreased NaCl content
― opposite
Tři hlavní mechanizmy ovlivňující uvolnění reninu
• (1) signály z individuálního nefronu
― snížení nálože NaCl v macula densa
― snížení tlaku v aferentní arteriole
• prostřednictvím „stretch“ receptorů/mechanismů
• (2) signály zahrnující celou ledvinu
― beta 1-adrenergní stimulace v
juxtaglomerulárních bb.
― alfa 1-adrenergní stimulace arteriol
― další hormonální faktory
• (3) lokální efekty
― prostaglandiny E2 a I2
― NO
― adenosin
― dopamin
― arginin vasopresin
Systémový RAAS
• angiotensinogen v ledvině
― původu systémového (z jater)
― rovněž produkovaného lokálně
(proximální tubulární bb.)
• renin
― z JG-bb. uvolňován do aferentní
arterioly a renálního intersticia,
kde tvoří AT I z cirkulujícího
angiotensinogenu a dále AT II
pomocí cirkulujícího ACE
Hlavní efekty RAAS v ledvině
• kontrakce mesangia
• kontrakce eferentní arterioly
• reabsorpce Na v proximálním tubulu
Lokalizace ATII receptorů v ledvině
• 1-vazokonstrikce
• 2-omezeně vazokonstrikce
a inhibice tvorby a
uvolňování reninu
• 3-preferenční
vazokonstrikce
• 4-kontrakce
• 5-Na+ reabsorpce
• 6-Na+ reabsorpce
• 7-vazokonstrikce
• 8-efekt neznámý
Signální kaskáda AT II
• AT II receptory vykazují bifazickou odpověď
― (1) aktivace fosfolipázy C (PLC)
• PIP2 štěpen na IP3 a DAG (mobilizace intracelulárního Ca)
― (2) DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC), hydrolyzuje fosfatidylcholin aktivací fosfolipázy D (PLD) a
alkalizuje intracelulární prostředí
Další regulátory glom. hemodynamiky
• sympatikus
• vazoaktivní peptidy
RBF je regulován v konfliktním zájmu
• při mírném poklesu systémového
tlaku autoregulačně
― snaha zachovat perfuzi ledviny, GFR
a homeostázu
• při výrazném poklesu tlaku
(emergentní cirkulační situace) je
ledvina “odstavena” (centralizace
oběhu)
― pokud tato situace trvá dlouho, má
své následky
― kumulace odpadních produktů a
změna ABR
― případně s morfologickými důsledky
(akutní tubulární nekróza)
METODY STANOVENÍ GFR
Měření resp. stanovení GFR
• GFR je základní parametr charakterizující ledvinné funkce
― prakticky ho víceméně přesně odhadujeme, protože objem glom. filtrátu
vytvořený za časovou jednotku není přímo měřitelný
• GFR také často určuje dávkování některých léků
• příp. redukce dávky
• dostatečně přesně lze GFR určit
― (1) stanovením clearance (mGFR) některých látek splňujících určité
předpoklady (viz dále)
• endogenní (méně přesné, ale klinicky velmi výhodné) – kreatinin, urea
• exogenní (přesnější, ale rutinně klinicky problematické, použití ve vybraných
situacích jako např. rychle prog. onemocnění, experimentálně aj.)
― neznačený tracer – např. inulin
― radiokontrastní - iohexol
― radioaktivní isotop – [51Cr] EDTA, [125I] iothalamate, [99Tcm] DTPA
― (2) odhadem GFR (eGFR) na základě plazmatických hladin endogenních látek
pomocí rovnice
• kreatinin - Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI, …
• jiné endogenní markery (volně filtrované a kompletně degradované tubulárními buňkami)
― 2-mikroglobulin, cystatin C, …
Clearance
• látka musí splnit určité předpoklady
― nízkomolekulární, volně filtrované do moče, neváží se na bílkoviny plazmy
― nepodléhají další degradaci
― nepodléhají tub. reabsorpci ani sekreci
― koncentrace v plazmě a analogickém objemu glom. filtrátu je stabilní
― detekční metoda je jednoduchá, levná a standardizovatelná (mezi pracovišti)
• v tom případě koncentrace v definitivní moči
se pak změní tolikrát, kolikrát klesl
objem oproti glom. filtrátu
― [P]  GF = V  [U]
• clearance látky X = objem plazmy úplně
očištěný za jednotku času od látky X
― rozměr: objem/čas
― vyžaduje sběr moči za čas
• ideálně 24 hodin, často méně
hyperbolická závislost
je důležitá klinicky
Kreatinin
• vzniká ve svalech z kreatinu (a ten z kreatinfosfátu)
• při průchodu ledvinou je z 90% filtrován, z 10% secernován do moči
tubuly
― tzn. clearance kreatininu nadhodnocuje GFR
― podíl tubulární sekrece roste při poklesu flitrace (pokles počtu fungujících
nefronů)
― tzn. čím menší GFR, tím méně přesné stanovení GFR pomocí Ckr, ale i přesto
je kreatinin nejlepším endogenním ukazatelem GFR
• možný problém s kvantitativním sběrem moči
― nedostatečná spolupráce pacienta
• koncentrace S-kreatininu je přímo úměrná svalové hmotě organizmu (a
tedy nepřímo závislá na věku a pohlaví)
― plazmatický kreatinin = 35 – 100 μmol/l, produkce 1.2mg/min
― proto často korekce na stand. 1.73m2
― ale ani to nemusí odstranit diskrepanci
• 25-letý atlet x 60-letý obézní muž = stejná váha a povrch
• intraindividuální kolísání nepřesahuje 10 - 15%
― hladiny rostou po fyzické námaze
― při příjmu exogenního kreatininu (maso)
• zejména smažené
Vztah plazmatické hladiny kreatininu a GFR!!!
• CAVE – GFR významně neklesá při ztrátě do cca 50%
funkčních glomerulů
― můžu se s jednou ledvinou narodit, přijít o ni nebo ji darovat
pro Tx
• při progresivním postižení ledvin (>50% dalších
funkčních glomerulů, tj. téměř ¾ fyziologické kapacity)
není iniciální pokles GFR (do cca 50% výchozí hodnoty)
provázen významnějším vzestupem [Kr]
― nelineární (hyperbolická) závislost [Kr] a GFR
― při dalším poklesu začnou plazm. hladiny růst strměji
― teprve tehdy má hodnocení plazmatických hladin nějakou
výpovědní hodnotu
• teprve při poklesu GFR >50% roste [Kr] (a projevují se
také další lab. a klin. příznaky)
― v iniciálních stadiích renálních chorob je [Kr] neinformativní
• při normální [Kr] nelze vyloučit pokles GFR a musím znát buď mGFR
nebo eGFR
― v pokročilejších je naopak [Kr] velmi citlivý ukazatel
• odhadnutý (estimated) GFR (eGFR)
― při znalosti hyperbolického vztahu výpočet GFR podle
plazmatických hladin kreatininu, věku, pohlaví, BMI, etnika, …
• Cockroft-Gault a jiné rovnice (MDRD, CKD-EEPI)  matematicky
zohledňují hyperbolickou závislost
AKUTNÍ SELHÁNÍ LEDVIN (ASL) RESP. ACUTE
KIDNEY INJURY (AKI)
Terminologie - ledvinná nedostatečnost
• synonymum renální insuficience
• stav, kdy ledviny jsou schopny udržovat normální složení
vnitřního prostředí za bazálních, avšak ne za mimořádných
podmínek (např.):
― infekce
― operace
― nadměrný přívod bílkovin, vody či elektrolytů
• typicky důsledek chronického onemocnění ledvin (angl.
chronic kidney disease, CKD)
― CKD (stadium 1 - 5) definováno bez ohledu na etiologii
výhradně na základě GFR (viz tabulka)
• renální insuficience odpovídá stadiu 3 - 4
• renální selhání stadiu 5
• patofyziologický stav, kdy ledviny při velmi nízkém GFR nejsou schopny
― a) vylučovat odpadní produkty dusíkatého metabolismu
― b) udržovat rovnováhu vody a elektrolytů a AB rovnováhu
• ani za bazálních podmínek a to při příjmu biolog. minima bílkovin (0.5g/kg/den) a dostatečném energet. příjmu
• azotemie = zvýšení koncentrace nebílkovinných dusíkatých látek (kreatinin, urea)
― doprovází selhání ledvin (diagnostický příznak), je konstantní součástí uremického syndromu, ale může být i bez něj
• uremie („moč v krvi“) = soubor klinických abnormalit (uremický syndrom) v důsledku selhání ledvin
• selhání ledvin se může vyvinout:
― náhle u člověka, jehož funkce ledvin byla předtím normální = akutní selhání (stav 1 na obrázku)
― je důsledkem chronického renálního onemocnění, kdy docházelo k postupnému poklesu renálních funkcí = chronické selhání (stav 3 na
obrázku)
• synonymum stadium konečného selhání ledvin (angl. end-stage renal disease, ESRD)
• etiologie
― 1) prerenální
― 2) renální
― 3) postrenální
• u 70% pacientů s akutním renálním selháním se
rozvine akutní tubulární nekróza
Terminologie - selhání ledvin
Kdo je postižen resp. ohrožen AKI
• u 5–20% kriticky nemocných pacientů dojde k episodě AKI, v mnoha případech doprovázených
multiorgánovým selháním (multiorgan dysfunction syndrome, MODS)
• rozpoznání rizikových pacientů
― pooperační stavy
― operace srdce
― septický šok
― i méně závažné situace u lidí s
• pre-existujícím onemocnění ledvin (sérový Kr >180 μmol/l)
• mnohočetnými komorbiditami (zejm. onemocnění srdce a jater)
― renovaskulární onemocnění nalézáno u 34% starých lidí se srd. selháním!
― pacienti léčení NSAID a ACEIs/ARBs
• zabránění progrese prerenálního ASL do renální formy
― zejm. akutní tubulární nekrózy
• udržení renální perfúze
― izovolémie, srdeční výdej, normální TK
― vyvarování se podání nefrotoxinů
Etiologie a patogeneze ASL/AKI
• náhle (v horizontu hodin až dní) vzniklý významný pokles
glomerulární filtrace a exkrečních funkcí obou ledvin
• klasifikace do 3 stádií AKI na základě sCr hodnot a diurézy resp.
potřeby náhrady funkce ledvin (renal replacement therapies,
RRT)
― oligurie < 500 ml/den
― anurie < 100 ml/den
― někdy (zřídka) ale 1-2 l moči/den = non-oligurické ASL
• v důsledku poškození tubulů
• neschopnost ledvin přiměřeně regulovat solnou a vodní
rovnováhu a vylučovat metabolické odpady
― k odhadu závažnosti plazmatické koncentrace urey a kreatininu
• etiologie ASL
― (A) prerenální azotemie
― (B) renální azotemie
― (C) postrenální azotemie
• patogeneze
― snížený průtok krve glomeruly
― ztráta filtrační plochy
― nebo zvýšení tlaku v ledvinových tubulech a v Bowmanově
pouzdře
Dynamika AKI
• ačkoliv AKI může být reverzibilní, ale kompletní
normalizace funkce ledvin není běžná
― každá epizoda AKI je spojena s významnou mortalitou a
trvalými následky vč. CVD, CKD a příp. ESRD
• pro odhad prognózy a monitoraci vzniku a průběhu
AKU by bylo s výhodou sledovat dynamiku poškození
ledvin citlivěji něž jen pomocí GFR a diurézy =
biomarkery
(A) pre-renální AKI
• pokles TK s následným snížením perfuze jinak
normálních ledvin pod pásmo autoregulace
― (i) selhání srdce jako čerpadla (akutní srdeční selhání &
kardiogenní šok)
• akutní infarkt myokardu
• arytmie s velmi nízkým srdečním výdejem
• perikardiální tamponáda
― (ii) systémová hypovolemie resp. deplece intravaskulárního
objemu a násl. hypotenze
• ztráta celé krve (hemoragie)
• ztráty tekutiny GIT či plazmy tělním povrchem (popáleniny)
― (iii) snížení efektivního cirkulujícího objemu (se zadržením
celk. tekutiny mimo oběh)
• kongestivní srdeční selhání
• jaterní cirhóza (ascites)
• peritonitis
― (iv) pokles odporu v systémové cirkulaci (systémové
vazodilatace) a násl. renální vazokonstrikce (při centralizaci
oběhu)
• sepse
• nepřiměřená antihypertenzní terapie
― (v) při vzniku akutní tubulární nekrózy přechází
v renální AKI
Pre-rAKI příklad (1): Hepatorenální syndrom
• pre-renální forma ASL u pacientů s pokročilým onemocněním
jaterního parenchymu bez klinických, laboratorních nebo
anatomickým nálezů postižení ledvin
• patogeneze
― hypovolemie
• kongesce v GIT v důsledku portální hypertenze
• ascites
• krvácení
― snížení průtoku krve ledvinami při celkově hyperkinetické cirkulaci
(typické pro jaterní selhání)
• poklesu TK v důsledku periferní vazodilatace vede ke konstrikce aferentní
ledvinných cév s následnou ischemií kůry ledvin důsledkem aktivace sympatiku
Cirkulační abnormality u jaterní cirhózy
(B) renální (intrinsické) AKI
• primárně postižena určitá strukturní součást ledviny (glomerulus nebo
tubulointersticium) anebo následek pre-renálního AKI (ischemie)
• (i) postižení ledvinných cév
― obstrukce ledvinných cév
• embolie do renální arterie
• bilaterální stenóza či trombóza ren. arterie
• trombóza renálních vén (viz trombofilie při nefrotickém syndromu)
― změněný odpor ledvinných cév
•  postglomeruláního odporu (ACEi/ARBs)
•  preglomerulární odpor (intrarenální vazokonstrikce)
― inhibitory COX1/antiflogistika, …
• neznámý mechanismus (reakce na RTG kontrastní látky…)
― alergické/autoimunitní poškození ledvinných cév
• vaskulitidy
• hemolyticko-uremický syndrom
• (ii) glomerulární nemoci – akutní glomeruonefritidy
― rychle progredující glomerulonefritidy (viz srpkovitá RPGN)
• (iii) ak. tubulární poškození (akutní tubulární nekróza)
― ischemie
― toxiny/léky
― obstrukce válci (hemolýza, rhabdomyolýza, paraprotein)
• (iv) akutní nemoci intersticia
― toxo-alergické (léky!!)
― infekční (hematogenní nebo ak. pyelonefritida)
― idiopatické
RenAKI příklad (1): Hemolyticko-uremický
syndrom (HUS) • nejčastější příčina AKI u dětí
• způsobený nejčastěji bakteriálním
„shiga“ toxinem při některých GIT
infekcích (ale i jinak)
― enterohgemoragická forma E. coli
― shigellové dyzenterie
― pneumokokové infekce
• toxin způsobí
― poškození erytrocytů = hemolytická
anémie
• zdroj hemoglobinurie  precipitace v
tubulech a jejich obstrukce
― také trombocytopenii
• krvácivé projevy
― AKI
• přímo a aktivací komplementu
Upon infection, EHEC bacteria stay in the gut, but the released Shiga toxin is taken up and
circulates in the blood affecting several organs, primarily the kidney. Apart from the direct toxic
effect on cells, Shiga toxin activates the alternative pathway of complement (blue arrow) and
this activation is enhanced by binding of the toxin to the major fluid phase complement
inhibitor, factor H, debilitating its protective function (orange arrow).
RenAKI příklad (2): Akutní tubulární nekróza (ATN)
• etiologie
― (1) ischemická – viz obrázek dále
― (2) toxická
• léky
― antibiotika, antivirotika, antifungicida, cytostatika
• toxiny (bakteriální) a metabolity (myoglobin, hemoglobin)
• radiokontrastní nefropatie
• toxiny z prostředí (těžké kovy jako rtuť či arsen)
• příčiny vulnerability tubulů k ischemii a účinku toxinů
― nižší perfuze dřeně než kůry, horší energetika
― lokální zvýšení koncentrace toxinů při reabsorpci vody
― dodatečné zvýšení koncentrace toxinů při jejich sekreci
― intracelulární toxicita při jejich reabsorpci
― změny toxicity při změně pH
• na výsledném stavu se uplatňuje nejen nekróza ale i apoptóza
Patogeneze a mechanizmus oligurie při ATN
pigmented granular
(“muddy brown“) casts
in urinary sediment
Typy tub. poškození při ATN a tvorba válců
• ATN v důsledku (nefro)toxinů má obyčejně uniformní charakter a poškození je
limitováno na proximální tubulus
• ischemická ATN má tendenci k difuznějšímu (segmentálnímu) poškození
zahrnujícím jakoukoliv část nefronu
Tubular changes in ATN pathophysiology and reversibility of ATN
• morphological changes occur in the proximal tubules, including loss of polarity,
loss of the brush border, and redistribution of integrins and sodium/potassium
ATPase to the apical surface. Calcium and reactive oxygen species also have roles
in these morphological changes, in addition to subsequent cell death resulting
from necrosis and apoptosis. Both viable and non-viable cells are shed into the
tubular lumen, resulting in the formation of casts and luminal obstruction and
contributing to the reduction in the GFR
• tubular epithelia regenerates but it takes time and additional damage can be
caused by reperfusion injury
• long term consequences of uncompleted regeneration
― interstitial fibrosis and scaring
(C) post-renální AKI
• obstrukce vývodných cest močových
• bilaterální
• unilaterální u solitární ledviny nebo při současné reflexní anurii
― i při jednostranné obstrukci v důsledku bolesti při renální kolice
― močové kameny
― benigní hypertrofie prostaty
― tumory prostaty, měchýře, střeva, ovaria…
― retroperitoneální fibróza nebo hematom
― neurogenní dysfunkce měchýře
• důsledky mimo ASL (riziko i při poměrně krátké obstrukci!)
― vzestup tlaku nad obstrukcí
• dilatace pánvičky a kalichů  hydronefróza  refluxní nefropatie
 infekce  atrofie ledviny
― post-obstruktivní profuzní diuréza (4l/den)
― hyperkalemická hyperchloremická renální tubulární acidóza
Shrnutí etiologie jednotl. typů ASL/AKI
Shrnutí patogenetických mechanizmů ASL/AKI
Změny vnitřního prostředí u ASL/AKI (+ dg.)
• rozvoj během několika dnů, ale v zásadě rychle!
•  plazm. koncentrace urey a kreatininu (azotemie)
― pozor – urea v plazmě reflektuje více faktorů (GFR, katabolismus, nutrici)
než kreatinin
• změny poměru Purea/Pkreat
― normálně 40-100:1
• urea je reabsorbována v prox. tubulu zatímco kreatinin ne
• může být normální i u post-renálního ASL
― u pre-renálního ASL často 100:1
• zvýšená reabsorpce při hypovolemii
― u renálního často 40:1
• porucha tubulů a reabsorpce
• plazm. koncentrace K+ (hyperkalemie)
• viz podrobněji později
―  během oligur. fáze
―  během polyur. fáze
• konc. Na+ = závisí na volémii
― normální,  nebo  (diluční hyponatremie)
• metabol. acidóza (vysoký AG)
• retence vody (+ metabolická cca 500ml) = hypervolemie
Fáze a rizika spojená s ASL
• nebezpečí ak. stadia
― hyperkalemie (7mmol/l)
• arytmie, srdeční zástava
― hypervolemie (hyperhydratace)
― isoosmolární
― posléze dilucí hypoosmolární
• hyponatremie  edém mozku  zvýšený intrakraniální tlak  ischemie a hypoxie
mozku  subjektivní projevy (bolest hlavy, nauzea, zvracení)  porucha vědomí
• nebezpečí objemového a tlakového přetížení srdce
• kongesce až edém plic
• indikace k akutní hemodialýze
― absolutní
• hyperkalemie (7mmol/l)
• metabolická acidóza
• hypervolemie
• klinicky vyjádřená uremie
― (uremie podrobněji viz dále)
― relativní
• progresivní hyperazotemie (kreatinin >500 μmol/l, urea >35mmol/l)
• hyperkalcemie ( 4mmol/l), hyperurikemie
• přetrvávající oligurie (3 dny)
• časový průběh změn diurézy
― 1. iniciální fáze
― 2. oliguricko-anurická fáze
• (1 - 2 týdny)
― diuretická fáze
• postupný návrat diurézy + porucha tubulárních funkcí
― 3. polyurická fáze (několik měsíců)
• porucha tubulárních funkcí
― 4. zotavovací fáze
Analýza moči u ASL
• koncentrace Na+ v moči:
― při prerenální azotemii, akutní GN či změněném cévním odporu - tubuly fungují dobře a účinně odstraňují Na+ ze sníženého množství filtrátu (Na+ v moči < 20
mmol/l)
― při poškození tubulů a postrenální azotemii: Na+ v moči > 40 mmol/l)
• frakční exkrece Na+
― FE-Na+ = U-Na/S-Na, norma < 1 %
• osmotická koncentrace moči
― při prerenální azotemii: > 500 mOsm/kg
― při poškození tubulů: < 350 mOsm/kg
CHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVINNÉ / chronic
kidney disease (CKD)
Chronické onemocnění ledvin (CKD)
• progresivní, typicky roky trvající pokles funkce
ledvin
― definováno bez ohledu na příčinu podle stupně  GFR
a příp. přítomnosti proteinu v moči
• etiologie různá, takřka všechny nemoci ledvin
― až 50% - diabetická nefropatie
― až 30% - hypertenzní nefropatie
― 10 - 20% - glomerulonefritidy
― jiné příčiny
• polycystická choroba ledvin
• tubulointersticiál nefritida
• léky, toxiny, chron. pyelonefritida, urátová nefropatie, …
• myelomová ledvina
• vzácnější hereditární nemoci ledvin
• další sekundární postižení
Progrese CKD je perpetuace zákl. onemocnění
• (1) iniciální zánik nefronů podmíněný základním patologickým
procesem
• (2) zánik nefronů způsobený funkční a morfologickou adaptací
reziduálních nefronů
• (3) zánik nefronů podmíněný reno-parenchymatózními změnami
a sekundární arteriální hypertenzí
― tedy při určitém poklesu počtu nefronů podmíněném základním
onemocněním dochází k progresi CKD nezávisle na primárním
patologickém procesu
• faktory určující rychlost progrese
― neovlivnitelné rizikové faktory
• základní onemocnění
• věk, pohlaví, rasa, genetická výbava jednotlivce
― ovlivnitelné rizikové faktory
• proteinurie
• art. hypertenze
• glykémie
• hyperlipidémie
• obesita
• hyperurikémie
• kouření
Patogeneze CKD – perpetuace poškození
• základním patogenetickým mechanizmem je snižující se počet fungujících
nefronů v důsledku iniciálního onemocnění / postižení
― příznaky až po zániku >75% nefronů
― v reziduálních nefronech dochází k funkčním a morfologickým změnám (zpočátku
pozitivním) umožňujícím zvýšení výkonu zbytkových nefronů
• převažující dilatace af. arterioly s intraglomerulární hypertenzí, průtok plazmy a glomerulární
filtrace v jednotlivém nefronu se zvyšuje
• kompenzační hyperperfuze a hyperfiltrace ve zbylých nefronech nicméně
vede k jejich mechanické zátěži a poškození
― aktivace růstových faktorů (PDGF, IL-1, AG-II, TGFB, TNF)
― tubulární buňky reziduálních nefronů jsou vystaveny větší metabolické zátěži (funkční
adaptace reziduálních nefronů)
― pronikání albuminu a později dalších proteinů přes filtrační membránu a do
mesangiálních oblastí
― postupná fibrotizace a glomerulosklerotizace
• pokles GFR, renální nedostatečnost a event. selhání
• CKD je spojeno s vysokou kardiovaskulární úmrtností,
mnohonásobně převyšující renální mortalitu
CKD stádia
• Mean decline in GFR depends on proteinuria
― mean decline in GFR (mL/min) over a 36-month period in groups with
four different mean baseline 24-hour urine protein levels in nondiabetic
patients with chronic renal failure in the MDRD study
― compared in each of these four groups are the
• normal blood pressure group (dashed line; 140/90 mm Hg; 102-107 mm Hg
MAP)
• intensive control group (solid line; 125/75 mm Hg; 92 mm Hg MAP)
CKD příklad 1: diabetická nefropatie/diabetic kidney disease (DKD)
• DKD progrese ve stádiích:
― zpočátku (s odstupem od propuknutí T1DM cca 10 let a T2DM cca 5 let) začíná klinické manifestace zpravidla echograficky viditelnou hypertrofií ledviny, malou
selektivní exkrecí proteinů do moče (mikroalbuminurie) a glomerulární hyperfiltrací ( GFR)
• toto jsou funkční a plně reverzibilní změny
― DKD může progredovat do vyšší proteinurie (macroalbuminurie nebo neselektivní proteinurie, výjimečně nefrotický stupěň) a postupně může klesat (různě
rychle) GFR
― progrese je velmi variabilní a je ovlivněna mnoha ne a ovlivnitelnými faktory a léčbou
CKD příklad 2: polycystic kidney disease (PKD)
― autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin
(ADPKD)
• mutace v genech kódujících transmembránový protein
― polycystin 1 (PKD1, ch. 16) 85%
― polycystin 2 (PKD2, ch. 4) 15% případů
• progresivní tvorba mnohočetných cyst bilaterálně v
ledvině
• hypertenze
• CKD
― typicky bezpříznaková 4. dekády života
― zvětšení ledvin může působit bolest ve slabinách, bocích a břicha
― krvácení do cyst může vést k hematurii nebo moč. infekci
(až pyelonephritis)
― častá je tvorba močových kamenů (urátových)
― mohou být rovněž extra-renální manifestace
• cysty v játrech (častěji ženy - estrogeny)
• ovaria/testes
• divertikulóza
• thyroideální cysty
― 50% případů progreduje do ESRD (častěji muži)
― recesivní forma vzácná, závažnější
CKD příklad 2: polycystic kidney disease (PKD)
• Defects in the genes encoding PC1 or PC2 lead to aberrant
gene transcription, cell proliferation, and ion secretion,
which in turn result in the formation of fluid-filled cysts.
• As cysts balloon out from individual nephrons, their
collective effect leads to the displacement of the normal
renal parenchyma and the formation of a cyst-filled kidney
with reduced functional capacity.
Časová dynamika změn při CKD a jejich závislost na GFR
• pokles GFR o cca ½ nevede ke změně vnitřního
prostředí (renální funkční rezerva)
― funkční adaptace tubulů na snížení GFR (viz výše)
• ve stadiu poklesu ½ - ¾ fyziologické GFR se rozvíjí
renální insuficience
― postupný mírný vzrůst plazmatické koncentrace odpadních
látek
• kreatinin, močovina
― urea méně příkře (tub. reabsorpce a osmotická diuréza)
• retence fosfátů a nutnost normalizace sérového calcia
• kyselina močová
• uremické toxiny ?
― postupné selhání adaptace tubulů na snížení GFR
• ve stadiu  ¾ iniciální GFR se jedná o selhání ledvin s
těžkou změnou vnitřního prostředí (= uremie)
• změny jako u ASL
― azotemie, hypekalemie, hyperfosfatemie, hypervolemie
• a navíc
― anemie
― kostní nemoc
― hypertenze
― uremická toxicita (např. polyneuropatie, encefalopatie, pleuritida, …)
Časová dynamika změn při CKD
Funkční adaptace reziduálních nefronů
• umožňuje zachování vnitřního prostředí při značném snížení GFR
― dochází ke změnám intenzity tubulárních transportních procesů, které umožňují zejména
udržení vyrovnaného sodíkového, draslíkového a vodního metabolismu (snížení tubulární
resorpce, resp. ve zvýšení tubulární sekrece řady látek)
• intenzitu tubulárních transportních procesů lze klinicky zjišťovat měřením frakčních exkrecí (FE)
sledované látky (jaká část z profiltrovaného množství látky x je vyloučena do definitivní moči)
• změna tubulární reabsorpce sodíku a vody
― normálně reabsorpce Na až 99%, FENa 1%
― při  GFR se musí  reabsorpce z filtrovaného objemu
• FENa může být i 30%
• nicméně pro normál í exkreci Na by stačila GFR 4ml/min
― mechanismus ??? (ANF, prostaglandiny)
• snížení tubulární reabsorpce fosfátu
― normálně renální exkrece fosfátů cca 10-20% filtrovaného množství
― při poklesu GFR stoupá exkrece fostátů na 40% - 100%
• nestačí-li  hyperfosfatémie
• zvýšená sekrece draslíku
― FEK může být i 200%, mechanismus udržující homeostázu K+ až do nízkých hodnot GFR
• hyperkalémie až při extrémním snížení ledvinných funkcí
― svou roli hraje i zvýšení sekrece mimoledvinnými cestami (GIT)
• zvýšená acidifikace moči a další mechanizmy
Porucha hormonů a metabolismu u CKD
• poruchy koncentrace hormonů způsobují
ovlivnění řady dalších systémů
― snížená tvorba
• 1, 25-dihydroxycholekalciferolu
― přispívá k rozvoji renální kostní choroby (konkrétně
osteomalacie)
• erytropoetinu
― neléčená anemie je významným rizikovým faktorem pro
• kardiovaskulární postižení (hypoxie)
• rychlejší progresi CKD
• snížení kvality života
• prostaglandinů
― zvýšená tvorba
• angiotensinogenu
― přispívá ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě
• parathormonu
― přispívá k rozvoji renální kostní choroby (konkrétně
osteodystrofie)
• metabolické abnormality u CKD/CHRI
― poruchy metabolismu bílkovin a aminokyselin
• malnutrice při proteinurii a nižším přívodu bílkovin potravou
― nízkobílkovinná dieta ale nutná (uremické toxiny?)
• snížení tvorby bílkovin ve svalech (rezervoár AK)
• změny intracelulárních hladin AK ve tkáních i v plazmě
―  esenciální,  neesenciální
― poruchy metabolismu sacharidů (inzulinová rezistence)
• hyperglykemie na lačno 30% nemocných
• porucha glukózové tolerance při oGTT 60% nemocných
•  hladiny inzulinu v důsledku periferní tkáňové rezistence
(postreceptorový defekt)
― sekrece inzulinu je navíc stimulována zvýšenou sérovou koncentrací
kalia (inzulin zvyšuje vstup kalia do buněk)
― poruchy metabolismu lipidů - hyperlipoproteinémie
• vyskytuje se až u 70% nemocných
• patogeneze sekundární hyperlipoproteinémie je komplexní
― porušené odbourávání lipoproteinů, zvýšená tvorba
•  VLDL, LDL a TAG,  HDL - aterogenní dyslipidemie
Anemie při CKD
• The cause of anemia in patients with CKD is multifactorial
• The most well-known cause is inadequate erythropoietin (EPO)
production
― EPO is produced in the peritubular capillary endothelial cells in the kidney
relying on a feed-back mechanism measuring total oxygen carrying capacity
• subsequent production of hypoxia inducible factor (HIF)
― EPO then binds to receptors on erythroid progenitor cells in the bone
marrow(BFU-E and CFU-E). With EPO present, these erythroid progenitors
differentiate into reticulocytes and red blood cells (RBCs)
― The absence of EPO leads to pre-programmed apoptosis mediated by the Fas
antigen
• There are other factors in chronic kidney disease which contribute to
anemia
― pro-inflammatory cytokines decreasing EPO production and inducing
apoptosis in CFU-E
― inflammatory cytokines have also been found to induce the production of
hepcidin, a recently discovered peptide generated in the liver, which
interferes with RBC production by decreasing iron availability for
incorporation into erythroblasts.
• Red blood cells also have a decreased life span in patients with CKD
• Uremic toxins have been implicated as contributing to apoptosis as the
anemia will often improve after initiation of dialysis
KOSTNÍ NEMOC U CKD (mineral bone disease,
MBD)
Terminologie
• (renální) osteodystrofie
― následek sekundárního hyperparathyreodismu
• primární HPTH:  PTH   kalcémie ale  fosfatémie
• sekundární HPTH (renální osteodystrofie):  fosfatémie  kalcémie   PTH
― v pokročilém stavu vede k terciálnímu HPT a provází ji osteitis fibrosa
• osteomalacie
― neadekvátní mineralizace osteoidu
― příčiny: hypovitaminóza D nebo hypofosfatemie
• nedostatek kalcia nebo fosfátu v těle
― poměr kalcium : fosfát neumožňující mineralizaci
• vitamin D  hypokalcémie   PTH   kalcémie ale  fosfatémie
― u CKD mnoho faktorů přítomno
• porucha hydroxylace vit. D v ledvině
• efekt FGF23
• osteoporóza
― převažuje resorbce kosti a zejm. organické
― nízká kostní denzita a zhoršením mikroarchitektury kostní tkáně s následným zvýšením fragility
― příčiny: stáří, inaktivita, menopauza
•  pohlavní steroidy (zejm. estrogeny)  syntéza kolagenu (nemůže probíhat mineralizace)
― u CKD mnoho faktorů přítomno
• např. adynamie, uremická toxicita, nízký příjem proteinů (renální dieta) aj.
Hyperfosfatemie/hypokalcemie u CKD
• u CKD je abnormální metabolismus kalcia, fosforu,
parathormonu a vitaminu D
• snížené vylučování fosforu ledvinami v důsledku poklesu GFR
vede k hyperfosfatémii a bludnému kruhu
― a) přímo snižuje hladinu ionizovaného kalcia, hypokalcemie
stimuluje produkci PTH
• součin kalcia a fosfátů – hydroxyapatit se neztrácí  extraoseální depozice
(zejm. vaskulární) kalcifikace a ektopická kalcifylaxe (v měkkých tkáních)
― b) PTH si aktivuje, ale CKD přímo a i fosfát inhibuje 1α-hydroxylázu
v buňkách proximálního tubulu ledvin a snižuje tak tvorbu
kalcitriolu
• nedostatečné vstřebávání Ca z GIT vede k prohloubení hypokalcémie, která
dále zvyšuje sekreci PTH
• na receptory VDR v příštítných tělíscích se váže méně kalcitriolu, což vede k
oslabení inhibice transkripce genu pro PTH a k dalšímu zvýšení sekrece PTH
― c) blokuje inhibiční vliv kalcitriolu na buňky příštítných tělísek
― d) má přímý stimulační vliv na buňky příštítných tělísek
― e) met. acidóza při CKD zvyšuje resorpci kosti a tím fosfatémii
• rozvíjí se sekundární a později terciální hyperparathyreóza
Pathophysiology of secondary hyperparathyroidism in CKD
• consequence of phosphate retention and reduced
renal production of active vitamin D, resulting in
hyperphosphatemia and hypocalcemia. With GFR 70
mL/min, renal excretion of phosphate can no longer
keep pace with GIT absorption, and phosphorus
retention occurs. Hyperphosphatemia inhibits the
renal 1–alpha-hydroxylase, so that production of
active 1,25 dihydroxy vitamin D3 by the kidney is
reduced. Vitamin D deficiency then leads to
hypocalcemia as a consequence of defective
gastrointestinal calcium absorption and skeletal
resistance to the calcemic effect of PTH. The serumionized
calcium is the most important factor
regulating PTH secretion. The effects of calcium on
parathyroid cells are mediated by a membrane-bound
calcium-sensing receptor (CaR). Low serum calcium
leads to an increase in PTH . In contrast, active vitamin
D modulates PTH production in the parathyroid by
binding to the cytoplasmic vitamin D receptor (VDR).
The vitamin D-VDR complex binds to the PTH
promoter and inhibits the transcription of PTH mRNA.
Thus, vitamin D deficiency will lead to increased
production of PTH message. A chronic decrease in
vitamin D levels also leads to parathyroid cell
proliferation and gland hyperplasia.
Renální osteopatie
• = minerální a kostní nemoc u CKD (angl. mineral bone disease, CKD-MBD)
• závažná doprovodná komplikace selhávání ledvin
• hl. poruchy
― abnormální minerál metabolismus
― zvýšená fragilita kostí a porušená remodelace
• fraktury, bolest, omezená pohyblivost
― kalcifikace v cévách, chlopních a měkkých tkáních
• vznik arteriálních kalcifikací je aktivní proces podobný formování kosti, na kterém se podílí
řada faktorů
― osteopontin, osteoprotegerin, RANKL, RANK, FGF23 a fetuin A
• MBD obsahuje v nějaké míře všechny kostní abnormality, tj.
― osteodystrofie (až osteitis fibrosa cystica)
― osteomalacie
― osteoporóza
Kost není jen oběť ale aktivní hráč – FGF23 a Klotho
• Fibroblast growth factor 23 (FGF23) is a recently characterized peptide hormone produced
mainly in the bone
• It is secreted in response to dietary phosphorus load, and its main function is the promotion of
urinary phosphate excretion and the suppression of active vitamin D (1,25D) production in the
kidney
• In patients with CKD, circulating FGF23 levels are progressively elevated to compensate for
persistent phosphate retention, which result in reduced renal production of 1,25dihydroxyvitamin
D and thereby stimulate secretion of parathyroid hormone, suggesting its
critical role in the pathogenesis of altered mineral homeostasis in CKD
• Furthermore, it has recently been shown that FGF23 directly acts on parathyroid gland and
mediate secretion of parathyroid hormone in the presence of Klotho as a cofactor
• FGF23 can also be used as a predictor of mortality as well as future development of refractory
hyperparathyroidism in patients undergoing dialysis therapy, where FGF23 levels are markedly
elevated in response to hyperphosphatemia and active vitamin D treatment
Kardiovaskulární dopady CKD a MBD
• kauzální abnormality
― arteriální hypertenze (90% nemocných)
― hyperlipidemie, diabetes
― sekundární anemie (anemická hypoxie)
― hyperhydratace (objemové přetížení)
― kalcifikace cév (arterií) a chlopní
― uremické toxiny
― další
• oxidační stres, hypofibrinolýza (= trombofilie), homocystein
• projevy
― hypertrofie LK
― ICHS
• oproti non-CKD ICHS zde větší tloušťka medie, menší lumen a více kalcifikací,
rovněž při uremické neuropatii možnost „němé ischemie“
― arytmie
• důsledkem změn hydratace a koncentrace iontů, event. proběhlých perikarditid a
ICHS (zejména ischemie myokardu při hypotenzi během dialýzy)
• důsledky
― kardiorenální resp. renokardiální syndrom
• pre-existujíci srdeční onemocnění zhoršuje průběh CKD a naopak existence CKD má
podstatný efekt na kardiovaskulární systém
Pathogenesis of vascular calcification
• Normally, mesenchymal stem cells differentiate into
adipocytes, osteoblasts, chondrocytes, and vascular
smooth muscle cells (VSMCs). In the setting of chronic
kidney disease (CKD), diabetes, aging, inflammation
and multiple other toxins, these VSMCs can dedifferentiate
or transform into chondrocyte/osteoblastlike
cells by upregulation of transcription factors such
as Runx2 and Msx2. These transcription factors are
critical for normal bone development and thus their
upregulation in VSMCs is indicative of a phenotypic
switch. These osteo/chondrocytic-like VSMCs then
become calcified in a process similar to bone
formation. These cells lay down collagen and noncollagenous
proteins in the intima or media and
incorporate calcium and phosphorus into matrix
vesicles to initiate mineralization and further grow the
mineral into hydroxyapatite. Ultimately, whether an
artery calcifies or not depends on the strength of the
army of inhibitors standing by in the circulation (fetuinA)
and in the arteries
• MGP = matrix gla protein; OP = osteopontin; PPi =
pyrophosphate
KONEČNÉ STADIUM SELHÁNÍ LEDVIN (ESRD)
Chron. selhání ledvin = CKD stadium 5 = ESRD
• konečným stavem je svraštělá ledvina
• v tomto konečném stadiu s symptomatologií
uremie
• nutná
― velmi intenzivní konzervativní léčba
― teď již jen symptomatická
•  příjmu tekutin
•  příjem Na+, K+
•  příjem bílkovin
• léčba komplikací
― anemie, kostních, hypertenze, infekcí…
• úprava dávkování léků!!!
― náhrada funkce ledvin
• dialýza
• transplantace
― etiologie nejčastějších příčin CKD progredujících do
ESRD
Uremický syndrom – symptomy a lab. poruchy
• vnitřní prostředí
― hyperkalemie, hyponatremie, hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypermagnezemie, metabolická acidóza,
hyperlipidemie, hyperurikemie, azotemie
• krevní oběh
― hypervolemie, edémy, hypertenze , perikarditika, uremická kardiomyopatie, arytmie, ateroskleróza (ICHS)
• respirační systém
― plicní edém, pleuritida
• nervový systém
― únava, insomnie, leatrgie, neuropatie, zmatenost, křeče, mozk. edém, syndrom neklidných nohou, erektilní
dysfunkce, koma
• gastrointestinální trakt
― anorexie, nauzea, zvracení, gastritida, peptické vředy, krvácení do GIT, malnutrice
• krev
― anémie, hemolýza, abnormality koagulace, imunodeficit
• kosti
― renální osteopatie, pseudodna, bolesti, nepohyblivost
• ostatní
― náchylnost k infekcím, parotitis, svědění kůže, amenorea, …..
příčina úmrtí u většiny pacientů s CHSL
Uremické toxiny
Hyper- a hypokalemie
• 98% K+ v ICF
• 35-50x více než v ECF (3.8 – 5.5 mmol/l)
• Na+/K+ ATP-áza
• vyšší permeabilita membrány pro K+ než pro ostatní kationty
• příspěvek ke klidovému membránovému potenciálu
― pasivní tok K z buňky podél koncentračního gradientu limitovaný intracelulárními anionty
• změny kalemie v ECF jsou časem reflektovány v ICF
• poruchy bilance K v organizmu:
• nadměrný příjem při funkčních ledvinách není problém
• snížené vylučování při insuficienci ledvin
• poruchy distribuce - celá řada faktorů ovlivňuje distribuci draslíku mezi
ECT a ICT prostorem:
― zánik buněk/ hemolýza
― osmolarita
― acidóza
• Regulace [K+]v ECF
― (1) změny distribuce K+ (přesuny z ECF do ICF)
• pH, inzulin, adrenalin
― (2) exkrece ledvinami
• aldosteron, [K+]
2 K+
ATP
3 Na+
2 K+
ATP
3 Na+
2 K+
ATP
3 Na+
K+
Na+
intersticium buňka distálního tubulu lumen
a sběracího kanálku
ALDOSTERON
nadledvina
angiotensin II
K+
adrenalin
inzulin
Efekt hyper-/hypokalemie na srdce
• efekt závisí na absolutní velikosti odchylky (= o kolik) a
rychlosti s jakou ke změně došlo (= a jak rychle)!!!!
― tedy velký rozdíl mezi rizikem u akutního a chronického selhání
ledvin
• hyperkalemie
― zvyšuje excitabilitu posunem klid. membránového potenciálu k
prahovému
• pasivní tok K z buňky podél koncentračního gradientu
limitovaný intracelulárními anionty, při vzestupu K v ECF retence v ICF a
depolarizace
― zpočátku rovněž zrychluje repolarizaci (fáze 3)
• aktivační substrátový efekt na Na+/K+ ATP-ázu (vysoká dostupnost K+
pro výměnu)
― později brání (opožďuje) vysoká [K] repolarizaci
• malý koncentrační gradient
― nakonec při K+ zástava srdce
• inhibiční efekt na Na+/K+ ATP-ázu (nemůže pumpovat proti extrémně
vysoké koncentraci K+ v ICT)
• příliš velké přiblížení k prahovému potenciálu (nebo až překročení)
znemožňuje otevření Na+ kanálů
Hyperkalémie (K+ >5.5 mmol/l)
• postiženy zejména svalové bb. (všechny!)
― příčně pruhované
― hladké
― myokard
• projevy
― arytmie (EKG):
• do 7 mmol/l
― hrotnaté T vlny
― rozšíření QRS
― prodloužení PR intervalu
― oploštění P vln
• nad 7 mmol/l
― snižováni voltáže
― bradykardie
• nad 8 mmol/l
― „sinusoidální kmit“
― idioventrikulární rytmus
― zástava
― parestezie, hyporeflexie, obrny a zácpa
NÁHRADA FUNKCE LEDVIN - METODY
Metody náhrady funkce ledvin
• mimotělní metody
―hemodialýza
―hemofiltrace
―hemodiafiltrace
• kombinace obou
• peritoneální dialýza
• transplantace
Princip hemodialýzy
• první „umělou ledvinu“ použil Kolff v roce 1943 v Holandsku, u nás
1955
• hlavní fyzikální principy
― difúze a ultrafiltrace přes semipermeabilní membránu
• podél koncentračního resp. tlakového gradientu
― protisměrný tok dialyzační tekutiny a krve v mimotělním okruhu
• standard regimen
― three times a week, 3–4 hours per treatment schedule
• dialyzační roztok
― urea, kreatinin, draslík a fosfát difundují do dial. roztoku (vysoká konc. v
krvi, nízká v roztoku)
― koncentrace sodíku a chloridů jsou stejné, aby se zabránilo ztrátám
• přebytek vody jako takové odstraněn ultrafiltrací
― bikarbonát je v dial. roztoku ve vyšší koncentraci než v krvi, aby se korigovala
acidóza
― glukóza se přidává podle aktuální glykemie pro prevenci hypoglykemie
Cévní přístupy
― dočasný - pro omezený počet
výkonů
• dvojcestný katetr (v. subclavia, v.
jugularis, v. femoralis)
• rizika: krvácení, trombóza, stenóza,
infekce
―trvalý - u nemocných v pravidelném
dialyzačním programu
• arteriovenózní podkožní píštěl (fistule)
― mezi a. radialis a v. cephalica
• syntetický štěp
― umělé cévní protéza
― dříve žilní štěpy
Vedlejší efekty a komplikace HD
• hypotenze
― nejčastější, až u 30% dialýz
• křeče
― druhá nejčastější komplikace - častěji v DK
― v důsledku deplece tekutin následkem nepřiměřené ultrafiltrace nebo iontové
dysbalanci při nevhodném dialyz. roztoku
• iontové poruchy
― vzácnější, při technické poruše přístroje (nevhodném dialyzačním roztoku
• disekvilibrační syndrom
― u akutních pacientů s vysokou predialyzační koncentrací urey a při nepřiměřeně rychlé
HD
• rychlý pokles urey v krvi provázen pomalým poklesem v likvoru
• zvýšená osmolalita likvoru způsobí nitrolební hypertenzi a edém mozku
― svůj efekt má i metabolická acidóza
• during HD plasma bicarbonate (HCO3
– ) level rapidly increases, but bicarbonate cannot readily
pass across the BBB, whereas carbon dioxide (CO2 ) diffuses rapidly. The initial increased passage
of carbon dioxide into the CSF and brain leads to a reduction in pH (Henderson-Hasselbach
equation), and intracellular acidosis results in the breakdown of intracellular proteins to create
idiogenic osmoles that create an osmotic gradient for water movement into the brain.
― ukončení dialýzy a antiedematózní terapie
• infekce (zejm. endokarditida a osteomyelitida)
• dlouhodobě (neuropatie, amyloidóza)
Princip náhrady funkce ledvin (HD vs. PD)
Hemofiltrace (HF)
• při hemofitraci se přechod látek přes membránu děje
výhradně filtrací (tedy konvekce, ne difuze) přes vysoce
propustnou membránu – hemofiltr
― do přístroje přiváděna jen krev, nepoužívá se dialyzační roztok
― membrány o velké propustnosti odstraňují i látky s většími
molekulami, odstraňování látek tvořené malými molekulami je
nižší než při hemodialýze
• aby očišťování krve bylo dost účinné, musí být množství
filtrované tekutiny dostatečně velké (asi 30-100 litrů při jedné
proceduře nebo kontinuálně)
― typicky použití u ASL
• objem odfiltrované tekutiny se nemocnému nahradí
speciálním sterilním roztokem
HD vs. HF
Transplantace ledvin
• nutnost „získání“ náhradní ledviny
― kadaverózní
― od žijícího dárce
• imunologická kompatibilita
― riziko rejekce
• hyperakutní
• akutní
• chronická
― rizika spojená s imunosupresívní terapií