Prof. Anna Vašků1
Všeobecné lékařství
Patofyziologie respiračního systému III
Obstrukční nemoci
Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics
Gastroenterology. 2013 August;145(2):293-308.
Současný pohled na patogenezi nemocí
Prof. Anna Vašků2
•Virulence některých parazitů
podmíněna přítomností některých
bakterií (E. histolytica a E. coli nebo
S. dysenteriae.
•Vnímavost hostitele k virové infekci
je podmíněna zvláštní konfigurací
mikroorganismů
•Infekce herpesvirem může
podmiňovat resistenci vůči
některým bakteriálním infekcím.
•Antibiotika mohou signifikantně
změnit složení mikroflóry.
•Jasná korelace zjištěna mezi
mnohými nemocemi a dysbiózou.
•Široké užívání antibiotik může být
významné ve vztahu k
dramatickému nárůstu
autoimunnich nemocí v posledních
letech.
•Parazitární infekce naopak
podporují resistenci vůči rozvoji
autoimunitních nemocí.
Efekt interakce bakterií, virů a eukaryot ve zdraví a nemoci
3 Cell 2012; 148: 1258–1270Prof. Anna Vašků
Rozvoj střevní mikroflóry
Prof. Anna Vašků4
Až do porodu je GIT plodu sterilní, po narození začíná kolonizace GIT novorozence. Podle typu porodu se tato iniciace
podobá kolonizaci kůže (cisařský řez) nebo kolonizaci vaginální (vaginální porod). Během prvních týdnů života je snížena
aktivita TLR, což zřejmě umožní stabilizaci střevní kolonizace. Po zavedení pevné výživy se zvyšuje diverzita střevní
mirkoflóry a střevní kolonizace se začíná podobat dospělému jedinci. V té době se imunitní systém „učí“ rozlišovat mezi
„hodnými“ a patogenními bakteriemi. V dospělém věku je dosaženo relativně stabilního (interindividuálně odlišného)
složení střevní mikroflóry, s dominantním zastoupením Bacteroidetes a Firmicutes. Různé nemoci se signifikantně liší
změnami ve střevní mikroflóře a produkci cytokinů v GIT.
Cell 2012; 148: 1258–1270
Prof. Anna Vašků5
Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 559841.
Prof. Anna Vašků6
Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 559841.
Prof. Anna Vašků7 Life Sci. 2020 Aug 1; 254: 117808.
Astma
̶ Časté chronické onemocnění dýchacích cest.
̶ Symptomy: kašel, pískoty, pocit tíže na
hrudníku a exspirační dyspnoe, často zhoršení
stavu v noci.
̶ Zánět v dýchacích cestách se ztluštěním stěny
a zvýšenou permeabilitou kapilár
̶ Hypersekrece hlenu
̶ Kontrakce hladkých svalů dýchacích cest,
zejména bronchiolů
Prof. Anna Vašků8
Patogeneze astmatu
̶ Bronchioly se zužují.
̶ Rozvíjí se atelektáza (mikroskopická, segmentální nebo lobární) v
důsledku kompletní obstrukce hlenovou zátkou nebo v důsledku edému
dýchacích cest.
̶ Pokles poměru ventilace/ perfúze vede ke snížené saturaci arteriální
krve kyslíkem.
̶ Hyperinflace plic a hyperexpanze hrudníku snižuje funkčnost a
účinnost dýchacího svalstva.
Prof. Anna Vašků9
Patogeneze astmatu
̶ Antigen-prezentující buňky (dendritické) aktivují Th2 T buňky a
způsobují uvolnění cytokinů z těchto buněk, které atrahují
mastocyty a eozinofily.
̶ IL-9 a IL-4 aktivují mastocyty k uvolnění LTC4, PGD2 a
histaminu, které působí na hladkou svalovinu a cévy.
̶ IL-3, IL-5 a GM-CSF přitahují eozinofily; ty jsou přitahovány také
chemokiny, které působí přes receptory typu 3 C-C (CCR-3, tj.
eotaxin, RANTES, MCP-1, -3 a -4).
̶ Aktivované eosinofily uvolňují LTC4, MBP (větší bazofilní
protein), ECP (eozinofilní kationtový protein) a peroxidázu
(EPX), které jsou pro epiteliální buňky toxické.
̶ IL-4 a IL-13 produkované aktivovanými T buňkami udržují
alergickou reakci a způsobují sekreci hlenu a kontrakci hladké
svaloviny.
Prof. Anna Vašků10
Th2 efektorové buňky a patogeneze astmatu. Th2 buňky koordinují alergenem
indukovanou zánětlivou odpověď. IL-4 a IL-13 produkované Th2 buňkami
stimulují B buňky k syntéze IgE, zatímco IL-5 atrahuje eozinofily. Th2 cytokiny
se účastní také při proliferaci mastocytů a alergické remodelaci dýchacích cest.
Key: Eϕ, eosinophil; EpC, epithelial cell; EMTU, epithelial to mesenchymal
tropic unit; ASM, airway smooth muscle; AHR, airway hyperreactivity.
Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39.
doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
Prof. Anna Vašků11
Interakce genů a prostředí v patogeneze astmatu
Key: EpC, epithelial cell.
Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39.
doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
Prof. Anna Vašků12
Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39.
doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
Atopické astma bronchiale
Alergen proniká přes epitel
dýchacích cest. Interakcí s
antigen prezentující buňkou
(APC) se dostává do spádové
lymfatické uzliny, kde je pomocí
CD4+ buněk antigen prezentován
Th2 lymfocytům.
Ty se aktivují a produkují
cytokiny (IL-13 – zvýšená
sekrece hlenu; IL-4 –tvorba IgE
B-buňkami; IL-5 eosinofilie).
IgE se vážou na mastocyty a
pokud se dostanou
perivaskulárně (senzitizace, zánět
v plicním řečišti-TLR4), čekají
na opakovaný střet s alergenem.
Pokud dojde k vazbě alergenu
na IgE na bazofilu, dochází k
jeho degranulaci a uvolňuje se
histamin aj. (= vazodilatace,
bronchiolokonstrikce)APC, antigen-presenting cell; EpC, epithelial cell; GM-CSF, granulocyte
monocyte colony stimulating factor; MHC, major histocompatibility; TCR, T cell
receptor; TSLP, thymic stromal lymphopoietin
Prof. Anna Vašků13
Prof. Anna Vašků14
Eiopatogeneze astmatu
Prof. Anna Vašků15
Vztahy mezi patofyziologickými mechanismy a klinickým stavemProf. Anna Vašků16
Klinické vztahy remodelace dýchacích cest uProf. Anna Vašků17
Remodelace dýchacích cest u astmatu
Key: ASM, airway smooth muscle; ECM, extracellular matrix; EMTU, epithelial
to mesenchymal trophic unit; Epc, EpC, epithelial cell; TGF-β, transforming
growth factor-β.
Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39.
doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
Prof. Anna Vašků18
Prof. Anna Vašků19
Antigeny způsobující alergickou rinitidu a astma
Prof. Anna Vašků20
Remodelace dýchacích cest
̶ U chronického astmatu dochází k alteraci struktury a funkce
formovaných elementů dýchacích cest.
̶ Depozice matrix proteinů, otok a celulární infiltrace vedou k expanzi
submukózy, což vede ke ztluštění hladké svaloviny a zúžení
dýchacích cest.
̶ Otok adventicie vede k retrakčním silám z okolních alveolů na velké
ploše, což vede k snazšímu uzávěru dýchacích cest.
̶ Společně se změněnou kontraktilitou hladké svaloviny se rozvíjí
bronchiální hyperresponzivita.
̶ Epitel. Ztráta ciliárního epitelu. Metaplazie.
̶ Epiteliální bazální membrána.
̶ Depozice kolagenů (typy I, III a V) v lamina reticularis.
̶ Depozice lamininu, tenascinu a fibronektinu + kolagenů vede ke
ztluštění bazální membrány
Prof. Anna Vašků21
Remodelace dýchacích cest
̶ Makrofágy a lymfocyty. Zmnožené ve slizničních membránách dýchacích
cest a v alveolech.
̶ Makrofágy mají roli ve vychytávání a prezentaci antigenů a alergenů
lymfocytům.
̶ Uvolňují prostaglandiny, thromboxan,leukotrieny C4 a B4 a faktor aktivující
destičky). CD4 lymfocyty (helpery) jsou aktivovány. Uvolňují cytokiny, které
ovlivňují migraci a aktivaci mastocytů (IL-3, IL-4, IL-9) a eosinofilů (IL-3, IL-5,
GM-CSF).
̶ Produkce Il-4 udržuje Th2 fenotyp, což podporuje produkci IgE B lymfocyty.
̶ Selektivní upregulation Th2 T buněk.
̶ To je zřejmě ovlivněno zejména dendritickými buňkami.
Prof. Anna Vašků22
Typy astmatu
➢Extrinsické – jasná externí příčina
➢Intrinsické nebo kryptogenní – není možno identifikovat
vyvolávající příčinu.
➢Extrinsické astma se objevuje u atopiků s pozitivními kožními
prick testy na inhalační alergeny (90% dětí s perzistentním
astmatem, pouze 50% dospělých). Dětské astma často s
ekzémem. U dospělých často souvislost s pracovním
zaměřením.
➢Intrinsické astma začíná ve středním věku (‚pozdní začátek').
Prof. Anna Vašků23
Alergie a atopie
Atopie:
̶ Familiární výskyt
̶ Charakteristické reakce na alergeny z prostředí
̶ Přítomnost cirkulujících protilátek.
̶ IgE protilátky přítomny u 30-40% populace
̶ Korelace mezi IgE hladinami v séru a hyperreaktivitou dýchacích cest.
̶ Genetické faktory a faktory prostředí ovlivňují hladiny IgE.
̶ Kandidátní geny pro IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 a GM-CSF –cluster na 5q31-
33.
̶ Hygienická teorie vzniku astmatu
Prof. Anna Vašků24
Klinické manifestace atopie
̶ Atopická rinitis
̶ Atopická dermatitis
̶ Atopické astma
̶ Kombinace (4)
Prof. Anna Vašků25
Atopická dermatitis (AD)
• Komplexní interakce mezi defekty v kožní bariéře, abnormalitami imunitního
systému a faktory prostředí (infekční i neinfekční).
• Poruchy kožní bariéry spojeny s mutacemi v genu pro filagrin, který kóduje
strukturální protein zásadní pro tvorbu kožní bariéry.
• Kůže osob s AD má deficit ceramidů a antimikrobiálních proteinů
(katelicidinů), které představují první linii obrany proti infekci. Tyto abnormality
vedou ke ztrátě vody (= transepidermální ztráta vody) z těla kůží do okolního
prostředí a zvyšují penetraci alergenů a mikrobů do kůže, nejčastěji
Staphylococcus aureus (S. aureus), který prokážeme v kůži až 90% pacientů
s AD.
Prof. Anna Vašků26
Chronická obstrukční bronchoplumonální nemoc (CHOPN)
Skládá se ze dvou stavů
̶ 1. Chronická bronchitis je symptomatická definice, u níž je
̶ Produkce zvýšeného množství hlenu v průběhu celého
roku. Symptomy jsou obvykle horší v zimě.
̶ Pro epidemiologické účely je definice: produkce sputa po
většinu dní přinejmenším 3 měsíce v roce alespoň ve dvou
po sobě jdoucích letech.
̶ Patologie: přítomnost hyperplazie hlenových žlázek v
dýchacích cestách.
̶ Patofyziologie: porucha mukociliárního eskalátoru s
následným chronickým zánětem
Prof. Anna Vašků27
Chronická obstrukční bronchoplumonální nemoc (CHOPN)
2. Emfyzém je definován jako dilatace a destrukce plicní tkáně distálně od
terminálního bronchiolu
➢Radiologický korelát při ztrátě více než 40% tkáně:
✓Zesvětlení plic
✓Rozšíření postižené tkáně (alveoly-buly- „air trapping“ )
➢Funkčně:
✓Ztráta elastických vlastností plic a kolaps malých dýchacích cest během
exspirace. Zadržování vzduchu, nárůst reziduálního objemu.
Prof. Anna Vašků28
Opakování z fyziologie: řasinkový epitel
Prof. Anna Vašků29
Remodelace dýchacích cest
̶ Fibroblasty byly transformovány na kontraktilní myofibroblasty.
̶ Aberantní signalizace mezi epitelem a myofibroblasty [produkce epidermálního
růstového faktoru(EGF), transformujícího růstového faktoru (TGF-β), z destiček
derivovaného růstového faktoru (PDGF), endotelinu (ET), insulin-like růstových
faktorů (IGF), nervových růstových faktorů a vaskulárního endoteliálního růstového
faktoru].
̶ Reaktivace fetálních interakcí mezi epitelem a mezenchymální tkání v průběhu
astmatu?
̶ Hladká svalovina.
➢Hyperplazie.
➢Snazší a prolongovaná kontrakce v důsledku změny aktin-myozinového cyklu.
̶ Nervy. Centrální a periferní reflexy se podílí na zvýšení dráždivosti dýchacích cest.
Prof. Anna Vašků30
Emfyzém
Typy
➢Centroacinární.
✓Distenze a poškození plicní tkáně kolem respiračních bronchiolů, distální
alveolární dukty a alveoly obvykle nepoškozeny.
✓Nejčastější typ emfyzému.
➢Panacinární emfyzém
✓Méně častý.
✓Distenze a destrukce postihuje celý acinus, plíce se v nejhorším případě
stanou bulózní
✓Závažná porucha ventilace-perfúze.
✓Příčinou často vrozený deficit α-1-antitrypsinu.
➢Netypický emfyzém
✓Jizvící, postihující plíce bez vztahu ke struktuře.
Prof. Anna Vašků31
Patologické rysy chronické bronchitidy a emfyzému
Prof. Anna Vašků32
Chronická obstrukční nemoc plic (COPD)
Symptomy
Dlouhodobě přítomný kašel
S hyperprodukcí hlenu
Zvýšený výskyt respiračních infekcí
Exspirační dyspnoe, zejména během námahy
Pocit tíhy na hrudníku
Prof. Anna Vašků33
FEV1- expiratory volume exhaled in the first second
of forsed expiration.
FVC - forced expiratory vital capacityProf. Anna Vašků34
Diagnostická kritéria pro CHOPNProf. Anna Vašků35
Hodnoty FEV1
̶ FEV1 více než 80% předpokládané= norma
̶ FEV1 60% až 79% předpokládané = mírný stupeň obstrukce
̶ FEV1 40% až 59% předpokládané = střední stupeň obstrukce
̶ FEV1 méně než 40% předpokládané = závažná obstrukce
Prof. Anna Vašků36
Epidemiologie COPDProf. Anna Vašků37
Patogeneze CHOPN
➢Kouření:
✓Zvyšuje počet neutrofilních granulocytů v dýchacích cestách. Granulocyty jako
zdroje elastáz a proteáz, které podporují rozvoj emfyzému
✓Inaktivuje α-1- antitrypsin
✓Podporuje rozvoj hypertrofie slizničních žlázek
✓Zhoršuje účinek surfaktantu.
➢Infekce
✓Častá přítomnost
➢Deficit α1-antitrypsinu
✓α1-antitrypsin inhibuje neutrofilovou elastázu, která je schopna destruovat plicní
tkáň.
✓Prokázáno cca 75 alel v genu pro α1-antitrypsin.
Prof. Anna Vašků38
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků39
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků40
Účinky kouření
̶ Každé vdechnutí cigaretového kouře obsahuje více než 2 000 xenobiotických složek a 1015
volných radikálů, což zvyšuje kyslíkovou zátěž plic. Ta spolu s poklesem endogenní
antioxidační aktivity související s věkem vede k redukci protekce proti oxidačnímu stresu a
narůstajícímu poškození epiteliálních buněk a proteinů pojivové tkáně. Produkty, které se v
průběhu tohoto procesu uvolní, mohou aktivovat imunitní systém. Poškození tkáně
způsobené infekcí bude spíše zodpovědné za aktivaci imunitního systému než samotné
mikrobiální antigeny. Postižení tkáně s následným buněčným stresem způsobí uvolnění
molekul „ endogenous damage-associated molecular pattern (DAMP), jako jsou alarminy,
které upozorňují organismus na nebezpečí akcelerací imunních odpovědí a reparačních
mechanismů prostřednictvím jejich interakce s rekogničními receptory. High-mobility group
box 1 (HMGB1) a receptor pro pozdní produkty glykace (RAGE) jsou upregulovány v plicích
kuřáků a jsou schopny aktivovat imunitní odpověď interakcí s Toll-like receptory.
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků41
Nárůst hmoty hladkého svalstva v dýchacích cestách
̶ Koreluje se stupněm limitace dýchacích cest: čím větší množství svalové
hmoty, tím nižší FEV1 a tím závažnější obstrukce dýchacích cest. Účast
hyperplazie, hypertrofie hladkých svalových buněk, spoluúčast prozánětlivých
mediátorů, cytokinů a růstových faktorů.
̶ Dýchací cesty kuřáků mohou reagovat konstrikcí na nespecifické stimuly, což
může vést ke zvýšenému odporu a sníženému FEV1.
̶ Důležitým funkčním následkem zvýšené masy svaloviny v dýchacích cestách
je, že při stejném stupni zkrácení svalových vláken mohou způsobit
podstatnější zúžení lumen oproti normálním dýchacím cestám.
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků42
Fibróza
̶ Kouření indukuje oxidativní stres v lidských plicních fibroblastech,
což může iniciovat proces reparace (v programu“hojení ran“) a
depozice kolagenu.
̶ Interakce mezi fibroblasty a prozánětlivými buňkami hraje roli ve
fibrotické remodelaci plic. Mastocyty mají vysokou proreparační a
profibrotickou schopnost a jejich počet je zvýšený v dýchacích
cestách kuřáků s CHOPN, zejména s centrilobulárním
emfyzémem.
̶ Fibróza společně se zvýšeným obsahem hladké svaloviny a s
dalšími prozánětlivými komponentami vede k zúžení lumen
postižených dýchacích cest.
̶ Celkové ztluštění stěny dýchacích cest koreluje s úrovní omezení
dýchacích cest u kuřáků.
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků43
Ztluštění dýchacích cest
̶ Zánět, fibróza a hypertrofie hladké svaloviny podporuje rozrušení
vztahů mezi dýchacími cestami a intersticiem, což zvyšuje riziko
obstrukce dýchacích cest.
̶ Zánět může přispívat k destrukci „zakotvení“ alveolů (fyziologicky
jsou alveoly v kontaktu se stěnami dýchacích cest), což může vést
k deformaci a dalšímu zúžení dýchacích cest. U kuřáků koreluje
tato destrukce se stupněm zánětu v bronchiolech.
Respiration. 2012;84(2):89-97. doi: 10.1159/000341382. Epub 2012 Aug 6.
Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease.
Baraldo S, Turato G, Saetta M.
Prof. Anna Vašků44
Potenciální patogenetické mechanismy pro COPD
Exogenní inhalované poškozující stimuly jako kouření, jedovaté plyny, „špatný vzduch“
ve vnitřních prostorách a genetické faktory asociovány s patogenezou COPD. Tyto
faktory mohou ovlivnit aktivitu proteáz a mohou vést k nerovnováze mezi pro a
antizánětlivými mediátory.
Groneberg and Chung Respiratory Research 2004 5:18 doi:10.1186/1465-9921-5-18
Prof. Anna Vašků45
Respirační insuficience : typy A a B
➢Typ A je „pink puffer“.
➢Příznaky:
✓Závažná exspirační dušnost
✓PaO2 a PaCO2 v krvi blízko normálním hodnotám
✓Není přítomna centrální hypoventilace- respirační insuficience parciální
✓Cor pulmonale nepřítomno.
✓Předpokládá se větší podíl emfyzému než bronchitidy.
➢Typ B je „blue bloater“.
➢Příznaky:
✓Malá nebo žádná exspirační dušnost
✓Arteriální hypoxémie a hyperkapnie v důsledku centrální hypoventilacerespirační
insuficience globální
✓Sekundární polycytémie
✓Cor pulmonale.
✓Předpokládá se převaha chronické bronchitidy.
Prof. Anna Vašků46
Interakce buněk a cytokinů při zánětu dýchacích cest u COPD
Prof. Anna Vašků47
Je důležitý faktor pro progresi plicního onemocnění a
riziko exacerbace. Rozšíření plicnice (CT) definované
jako poměr průměru plicnice k aortě (PA:A) ratio >1, je
markerem postižení plicních cév.
U zdravých pacientů je za abnormální považován
poměr PA:A ratio >0,9
Poměr PA:A je silněji korelován se středním tlakem v
plicnici u obstrukčních než u intersticiálních plicních
nemocí.
U pacientů bez srdeční nebo plicní nemoci je poměr
PA:A prediktorem mortality, u pacientů s COPD je
elevovaný poměr PA:A korelován s vyšším rizikem
exacerbace.
Postižení plicních cév
Prof. Anna Vašků48
Parakrinní faktory, které ovlivňují stav plicní cirkulace
Prof. Anna Vašků49
Obstrukční spánkové apnoe
➢Vyskytuje se u mužů středního věku s nadváhou,
případně u dětí s velkými tonzilami.
➢Objevuje se v důsledku relaxace měkkého patra během
spánku, zejména během REM fáze.
➢Pacient se probouzí v důsledku snahy zvýšit ventilaci
v důsledku hypoxické stimulace dýchacího centra.
➢To se může dít až 100 x za noc, což vede ke spánkové
deprivaci, především REM spánku.
➢Spolupůsobícími faktory je obezita, malý faryngeální
otvor a CHOPN.
Prof. Anna Vašků50
Prof. Anna Vašků51
Prof. Anna Vašků52
Děkuji vám za pozornost