Imunologická přecitlivělost Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU FN u sv. Anny v Brně Jiří Litzman Definice Přecitlivělost (hypersenzitivita) • Objektivně reprodukovatelné příznaky nebo projevy vyvolané expozicí definovanými podněty v dávce, která je u normálních jedinců tolerována. • Pokud je navozena specifickými alergickými mechanismy, mluvíme o alergii. Imunopatologické reakce jsou klasicky děleny do 4 základních typů podle Gella a Coombse: • Reakce I. typu = časná přecitlivělost, atopická přecitlivělost (zprostředkovaná IgE protilátkami) • Reakce II. typu = cytotoxická (zprostředkovaná protilátkami jiného typu než IgE, tvorba IgG a IgM schopnost aktivovat komplement, hemolytická choroba novorozenců, orgánově specifické autoimunity) • Reakce III. typu = imunokomplexová (zprostředkovaná nejčastěji IgG a komplementem, GF, vaskulitidy, artritidy) • Reakce IV. typu = pozdní, buněčná, také oddálený typ přecitlivělosti (zprostředkovaná T lymfocyty a makrofágy) Definice Atopie • Atopie je osobní a/nebo rodinná dispozice, stát se, většinou v dětství nebo dospívání přecitlivělým a tvořit IgE protilátky jako odpověď na běžnou expozici alergenům. Definice Alergen • Alergen exogenní antigen, který predisponovaných osob vyvolává abnormální (alergickou) reakci • Chemicky glykoproteiny a proteiny Epidemiologie Situace České republice • 35% atopiků (3,5 milionu) • 25% alergiků (2,5 milionu) • 8% astmatiků (800 tisíc) • 12% lidí s alerg. rýmou (1,2 milionu) • 10% ekzematiků (1 milion) PREVALENCE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ NEUSTÁLE STOUPÁ ! 1996 2001 2006 Alergie 16,9% 24,7% 31,8% Alergická rýma 5,7% 13,7% 16,1% Asthma bronchiale 3,3% 6,7% 8,2% N=7075, věk: 5-9-13-17; V. Špičák, J. Kratěnová, Alergie 2007,Suppl. 2 Epidemiologie VZESTUP PREVALENCE V ČESKÉ REPUBLICE Patofyziologie Alergická reakce I. typu Mastocyt (žírná buňka) Žírná buňka může aktivována nejen alergenem ale řadou jiných stimulů Antigen (alergen) Degranulation Neuropeptidy (např. substance P) Stem cell faktor Complement fragments (C3a, C5a) Cytokiny (např. , IL4, IL6) Chemokiny (RANTES) MIP 1α Bakteriální peptidy Lékové, potravinové histaminoliberátory Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 11:40 AM) © 2005 Elsevier Následky aktivace žírné buňky Následky aktivace žírné buňky Mediátory časné a pozdní reakce Release of granules Activated phospholipase A2 Release of histamine, proteolytic enzymes, heparin, chemotactic factors Preformed mediators Arachidonic acid Cyclo-oxygenase pathway Lypoxygenase pathway Prostaglandis Leukotrienes Newly-synthesized mediators Antigen (alergen) Phospholipase A2 Okamžitá a pozdní fáze alergické reakce Mediátory žírných buněk • Preformované: Histamin, heparin, tryptáza… • Nově syntetizované: leukotrieny, prostaglandiny, PAF • Cytokiny: TNF-a (aktivace fagocytů), TGFb (fibrotizace stěny bronchů), IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) , IL-6 (mj stimulace tvorby imunoglobulinů, včetně IgE). Biologické efekty histaminu • H1: zvýšení permeability postkapilárních venul, vasodilatace, zvýšení tvorby hlenu nosní sliznicí, kontrakce hladké svaloviny bronchů, zažívacího traktu a dělohy, • H2: zvýšení sekrece žaludeční šťávy, zvýšená produkce hlenu v dýchacích cestách Eosinofilní granulocyty • Hypersenzitivitu I. typu doprovází většinou eosinofilní zánět tkání. • Eosinofily produkují řadu toxických produktů: major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil-derived neurotoxin (EDNT), eosinophil peroxidase (EPO) - jedná se o proteiny toxické pro řadu buněk, včetně epitelií dýchacích cest. Genetika, senzibilizace, faktory prostředí Genetické aspekty atopických chorob • Pravděpodobnost atopie u dítěte : – jsou-li oba rodiče atopici je asi 80%, – je-li jeden atopikem: 50%, – není-li nikdo atopik: 15%. • Konkordance astmatu u monozygotních dvojčat je pouze 50-69% Alergeny • Inhalační: – Pyly – traviny, stromy, plevele – Roztoči domácího prachu – Zvířecí alergeny – Plísně • Potravinové – Mléko – vejce – Ořechy – Mořské plody • Léky – Penicilinová antibiotika, lokální anestetika • Injekční – Jed blanokřídlého hmyzu www.pylovasluzba.cz www.polleninfo.org Nejdůležitější zkřížené reakce alergenů: • Bříza(čeleď břízovité: bříza, olše lískovité: líska, habr bukovité: buk, dub)ořechy, "české stromové ovoce" jablko, slupka brambor, kiwi, broskev, kořenová zelenina-mrkev, celer, bodavý hmyz, • Platan: ořech, broskev, kukuřice • Trávy: rajče, slupka brambor, arašidy • Pelyněk: celer, koření: muškátový oříšek, pepř, bazalka, estragon, fenykl, kmín, kopr, slunečnicový olej • Ambrozie: banán, okurka, meloun • Jitrocel: meloun • Oliva: broskev, ořechy • Soja: arašidy, čočka • Latex:(latex fruit syndrom) mango, kiwi, papaja, banán, ananas, avokádo, meloun, plísně • Peří: bílek, drůbeží maso • Kravské mléko: kozí mléko, ovčí mléko, hovězí maso • Kočka: vepřové maso • Roztoči domácího prachu: "dary, plody moře" : korýši: humr, krab, kreveta langusta a měkkýši: chobotnice, mušle, sépie, škeble, ústřice a suchozemští hlemýždi Klinická manifestace I typu alergie Klinické projevy atopické přecitlivělosti • Alergická konjunktivitida • Alergická rýma • Astma bronchiale • Alergie GIT traktu • Kopřivka a angioedém • Atopický ekzém • Anafylaktický šok Alergická konjunktivitida http://www.healthcentral.com/allergy/h/toddler-and-conjunctivitis.html Alergická rýma • Alergická rýma (AR) je zánětlivé onemocnění nosní sliznice • Příznaky jsou: převážně svědivá iritace nosní sliznice, kýchání, vodnatá hypersekrece a obturace nosu • Chronická rýma je definována přítomností alespoň dvou uvedených příznaků minimálně l hodinu denně po většinu dní • Prevalence alergické rýmy podle různých zdrojů kolísá od 10 do 20% Astma bronchiale • Definice: Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se účastní mnoho buněčných populací a buněčných produktů. Většinou dominuje eosinofilní zánět. • Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. • Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je reverzibilní buď spontánně nebo po léčbě. Biopsie bronchiální sliznice Kopřivka ( a angiedém) • Kopřivka (urtikárie) je monomorfní exantém charakterizovaný prchavým výsevem pomfů (urtiky), angioedém otokem kůže nebo sliznice Atopický ekzém • Atopický ekzém (atopická dermatitida) je neinfekční kožní zánětlivé onemocnění http://www.dermanet.cz/cs/vzdelavani/mu j-zivot-s-ekzemem/ Alergie na potraviny Potravinová alergie je stav, který musí mít imunologický podklad a nejčastěji vzniká na podkladě imunopatologické reakce I. a IV., popřípadně III. typu. Potravinová alergie • Ořechy (lískové, burské, vlašské) • Ryby (ve světě treskovité, u nás „bílá“ ryba sladkovodní) • Měkkýši, korýši • Sója, mouka, sýry, mák, aditiva Neimunologické mechanismy reakcí na potraviny (farmakologický mechanismus) • Histaminoliberátory: jahody, čokoláda, alkohol… • Histamin: ryby, rajčata, ementálský sýr…. • Serotonin: banán, ananas, avokádo… • Tyramin: sýry, citrusové plody, pivo, makrela, sledi… • Tryptamin: salámy, šunka, feferonky… • Kapsaicin: papriky • Fenyletylamin: sýry, kakao, čokoláda.. • Jiné vazoaktivní peptidy: avokádo, citrusové plody, vše z kvašení… • Lektiny: luštěniny • Tartrazin (žluť): nápoje, výrobky z ovoce • Plísně: sója, kukuřice, obilí, víno, pivo, sýry, kakao • Éterické oleje: cibule Alergie na léky Alergie – imunopatologický mechanismus vzniku příznaků – mohou se uplatňovat všechny 4 základní reakce dle Gella a Coombse: časná (I typu), cytotoxická (II typu), imunokomplexová (III typu) , pozdní (IV typu) Mohou se ale uplatnit i jiné mechanismy histaminoliberace: myorelaxancia, jódové kontrastní látky, opiáty…. Diferenciální diagnostika lékové alergie • Toxicita • Intolerance • Idiosynkrazie – intolerance na podkladě jiného defektu • Jiné vedlejší účinky léků • Symptomy probíhajícího onemocnění Alergie na latex • 1 - 6,5% v populaci • Přírodní kaučuk obsahuje 150 polypeptidů, více než 35 z nich může působit jako alergen • Rizikové skupiny: zdravotníci, děti se spina bifida prevalence 32-100%, pacienti s opakovanými operacemi • Použití materiálu s latexem (např latexové rukavice) může vyvolat i závažné reakce • Latex-fruit syndrom (zkřížená reaktivita): avokádo, banán, kaštan, kiwi, ale i další ovoce nebo zelenina, ASA senzitivita • Intolerance acetylsalicylové kyseliny (ASA) a nesteroidních antiflogistik (NSA) • Aspirinové trias: ASA senzitivita, astma bronchiale, chronická rinosinusitida s nosní polypózou a eozinofilií • Samter a Beers 1968 • Prevalence 3-19% • Astma indukované aspirinem 10% dospělých s chronickým astmatem Lokální anestetika • estery kyseliny benzoové (prokain, benzokain, tetrakain aj.) • amidy ( trimekain, lidokain, bupivakain, dále např. artikain, mepivakain a prilokain). • V rámci skupiny existují časté zkřížené reakce, ne však mezi jednotlivými skupinami. • Častěji se nyní používají amidy, neboť mimo jiné vyvolávají méně často reakce než estery Alergie na lokální anesteika • Výskyt nežádoucích reakcí na lokální anestetika je častý. • Reakce, které jsou zprostředkovány imunologickými mechanismy, jsou ale vzácné. • Pacient může reagovat hned, aniž by byl předtím senzibilizován předchozí expozicí! Příčinou nežádoucí reakce mohou být i konzervační látky (např. parabeny). • V rámci diferenciální diagnostiky je potřeba odlišit panickou reakci a předávkování. • Uplatňuje se časný (první) typ přecitlivělosti, ale i další typy. Alergie na lokální anesteika - diagnostika • Je velmi obtížná. Laboratorní vyšetření (specifické IgE) odhalí jen IgE protilátky, senzitivita je nízká. • Kožní testy mají nízkou specificitu, tzn. jsou relativně často falešně pozitivní • Vysokou výpovědní hodnotu mají provokační testy, jsou však rizikové a poměrně obtížně proveditelné. Alergie na lokální anestetika • Prevence: vysadit betablokátory • Zpřísnění indikace použití lokálních anestetik u rizikových osob. • Premedikace (v odůvodněných případech): Prednison 40 mg a 1 tbl. antihistaminika v předvečer výkonu a opět ráno v den výkonu, alespoň 1–2 hodiny před výkonem. • Observace (nejméně 45 minut po aplikaci). • Technické a personální vybavení pracoviště pro případ urgentní resuscitace. Znalost nutné resuscitace. Anafylaxe Anafylaxe definice • Anafylaktická reakce (anafylaxe) je akutní alergická reakce, vznikající nejčastěji na podkladě imunopatologické reakce I.typu mediované protilátkami IgE. • Nejtěžší, život ohrožující formou anafylaktické reakce je anafylaktický šok. • Potraviny, léky , hmyzí jedy , diagnostické a léčebné alergenové extrakty (vakcíny), latex… Místní projevy anafylaxe • oběhový systém: bledost, studený pot, nitkovitý puls, tachykardie, hypotenze, arytmie • kůže: pruritus, erytém, exantém, urtikárie, edém • dýchací trakt: rýma, chrapot, kašel, dušnost, astmatický záchvat • zažívací trakt: nauzea, bolest břicha, zvracení, průjem • urogenitální systém: spazmy dělohy, močového měchýře, renální kolika • nervový systém: nervozita, strach, neklid, bolesti hlavy, porucha vědomí Celkové projevy anafylaxe Vystupňování a kombinace projevů místních, dochází k rozvoji šokového stavu (bezvědomí, křeče, povolení svěračů) a k selhání respiračního a kardiovaskulárního systému. Anafylaktický šok - spouštěče Potravinové alergeny (až 30% smrtelných příp.) Hmyzí jed (žihadlo, u 3% dosp., a 1% dětí) Léky (antibiotika, nesteroidní antiflogistika, lokální anestetika) Latex Námaha Idiopatická anafylaxe Anafylaktický šok - projevy Tachykardie, hypotenze, arytmie, srdeční zástava Závratě, bolesti hlavy, mdloby, ztráta vědomí Dušnost, sípání, otok dýchacích cest,zástava dechu, cyanóza Kopřivka, svědění, otok rtů a jazyka Nosní kongesce, kýchání, chrapot, laryngeální edém, kašel Nausea, zvracení, průjem, křečovité bolesti břicha, průjem Děložní křeče Nutno odlišit od vasovagální reakce (např způsobené strachem)- nacházíme spíše bradykardii než tachykardii, nejsou přítomny příznaky mimo oběhovou soustavu. Anafylaktický šok – první pomoc Uložit pacienta do protišokové polohy! K zabránění zástavy dýchání a činnosti srdce při těžkých anafylaktických reakcích je nutné podat co nejrychleji intramuskulárně adrenalin Autoinjektory – u dětí 0,15 mg u dospělých 0,3 mg v případě potřeby za 5-15 min. opakovat Terapie anafylaxe • Lékem první volby je adrenalin – intramuskulárně, při možnosti monitorace po naředění i intravenózně. Možno podávat opakovaně po cca 5-10 minutách. • Injekční antihistaminikum, např. Dithiaden • Kortikosteroid • Inhalační beta-2 mimetikum • Plasmaexpandéry, volumexpandéry • Vždy je nutné pacienta co nejdříve předat do péče ARO, RZP Anafylaktoidní reakce Pokud podstatou obtíží není imunologická reakce zprostředkovaná protilátkami IgE, ale jiným typem protilátek (např.IgG), imunokomplexy či anafylatoxiny, nebo se vůbec nejedná o imunitní mechanismus, mluvíme o reakci anafylaktoidní. Anafylaktoidní reakce mechanismy vzniku • přímé uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilů • - léky, fyzická zátěž, fyzikální faktory (chlad, sluneční záření), neznámá příčina • poruchy metabolismu kyseliny arachidonové • - aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky • imunní agregáty • - séra, imunoglobulíny (i.v., i.m.), transfúze krve ( IgG-antiIgA), dextran, albumin • ostatní mechanismy • - radiokontrastní látky, polysacharidy, opiáty, Terapie alergie Farmakoterapie • Antihistaminika (blokátory H1 receptorů) • Kortikosteroidy – lokálně nebo celkově (největší protizánětlivý účinek), jsou základem současné terapie alergií • Anticholinergika (inhibice působení acetylcholinu na muskarinové receptory, tlumí takto vyvolanou bronchokonstrikci a snižují vagový tonus) • Antileukotrieny (inhibitory 5-lipooxygenazy, antagonisté cysteinylových leukotrienových receptorů) • Kromony (stabilizace membrány ŽB) • Metylxantiny (inhibice fosfodiesterázy →zvýšení koncentrace cyklického adenozinmonofosfátu→bronchodilatace, stimulace bráníce i dechového centra, snížení cévní plicní rezistence, zvýšení perfuze myokardu) • Monoklonální protilátka anti-IgE – zejména u těžkých forem astmatu • Sympatomimetika ( zejména, ß2mimetika ) při terapii atmatu • Alfamimetika – při alergické rýmě Imunopatologické reakce II. typu (cytotoxický typ přecitlivělosti) • IgG nebo IgM protilátky • Cytotoxicita je způsobena aktivací komplementového systému, mechanismem ADCC nebo opsonizací. • Uplatňuje se u autoimunitních chorob (cytotoxický efekt autoprotilátek), u hemolytických reakcí způsobených protilátkami proti krevním skupinám • Do této skupiny bývá řazen i patogenetický účinek antireceptorových protilátek, např. u myasthenia gravis) Imunokomplexová onemocnění (III. typ imunopatologické reakce) • Jsou způsobena ukládáním imunokomplexů mimo místa jejich normálního metabolismu. • V případě, že imunitní komplexy cirkulují v krvi (malé, rozpustné imunokomplexy někdy při nadbytku antigenu), dochází k jejich ukládání hlavně do stěny cév nebo glomerulů. • Méně často se setkáváme s onemocněními způsobenými imunokomplexy deponovanými v místě svého vzniku (obrovské imunokomplexy při nadbytku precipitujících protilátek). • Aktivací komplementového systému a fagocytujících buněk vyvolávají imunokomplexy lokální zánětlivou reakci. Imunokomplexová onemocnění způsobená ukládáním cirkulujících imunitních komplexů • Jsou způsobena poruchou fyziologického transportu a vychytávání imunitních komplexů. • Obvykle dochází k ukládání imunokomplexů do stěny cév (vznik imunokomplexových vaskulitid) a/nebo glomerulů (imunokomplexové glomerulonefritidy) • Nejdůležitějším laboratorním vyšetřením je průkaz imunokomplexů v postižené tkáni přímou imunofluorescencí. Reakce pozdní přecitlivělosti Příklady chorob, v jejichž patogenezi se uplatňuje buněčný typ přecitlivělosti • Kontaktní ekzém (např. IV. typ přecitlivělosti na nikl) • Často přecitlivělost na kovy a různé dentální materiály • Kavitace při tuberkulóze • Sarkoidóza • Některé typy vaskulitid • Autoimunitní choroby v jejichž patogenezi hrají důležitou roli T-lymfocyty (RS) Přecitlivělost IV. typu na nikl Alergie na dentální materiály • Příznaky mohou být: – Lokální – stomatitis, gingivitis, lichenoidní enantém, garnulomatózní gingivitis, „burning mouth“. – Vzdálené - urtika, otoky, různé exantémy – Generalizované – únava, nechutenství • Příčinou může být reakce na různé kovy, pryskyřice, formaldehyd… • Nejčastěji se uplatňuje přecitlivělost pozdního ( čtvrtého) typu • Exaktní diagnostika je většinou obtížná - epikutánní testy, laboratorní test MELISA Diagnostika alergie I typu • Anamnéza pacienta • Kožní testy • Detekce specifického IgE (laboratorní serologické vyšetření) • Expoziční testy Diagnostika alergie Alergie diagnostika in vivo Zdroj www.allergyclinic.co.uk Diagnostika alergie Alergie diagnostika in vivo Zdroj www.allergyclinic.co.uk Prick Hodnocení: za 15 min, mm pupen/erytém, + vnik intradermálního pupenu >3mm u dospělých, u dětí je často výraznější erytém než pupen Zdroj: www.allergyclinic.co.uk Diagnostika alergie časného typu Alergie diagnostika in vivo Princip : zavedení malého množství dobře charakterizovaného alergenového extraktu do epidermis. + reakce : Alergenové přemostění alergen-specifických molekul IgE na povrchu kožních žírných buněk → indukce signálu → degranulace, uvolnění histaminu + novotvorba dalších mediátorů (vazodilatace, ↑cévní permiability) → tkáňový otok, pupen • Prick test (inhalační alergeny, potravinové alergeny) Diagnostika alergie pozdního (IV) typu – patch testy • Na kůže se nanese mast obsahující podezřelý alergen, překryje se leukoplastí. • Druhý sen se mast odstraní, kůže omyje. • Odečítá se třetí den • Pozitivní reakce: zarudnutí, vznik puchýřků až rozsáhlé puchýře.