MASARYKOVA UNIVERZITA
Lékařská fakulta
FARMAKOLOGIE
pro studenty bakalářských oborů na LF MU
Kolektiv autorů
Editor: MUDr. Alena Máchalová, Ph.D.
Brno 2015
1
Editor:
MUDr. Alena Máchalová, Ph.D.
Kolektiv autorů:
MVDr. Zuzana Babinská
Mgr. Gabriela Dovrtělová
doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.
Mgr. Hana Kostková
Mgr. MVDr. Leoš Landa, Ph.D.
Mgr. Jana Merhautová
Mgr. Kristýna Nosková
MUDr. Jana Pistovčáková, Ph.D.
Mgr. Tibor Štark
Mgr. Kateřina Tabiová
PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D.
2
Obsah
1 Obecná farmakologie ......................................................................................................................... 1
1.1 Základní pojmy ve farmakologii, informace o léčivech, legislativní normy, lékařský předpis .... 2
1.1.1 Základní pojmy....................................................................................................................... 2
1.1.2 Informace o léčivech .............................................................................................................. 4
1.1.3 Základní legislativní normy pro zacházení s léčivy ............................................................. 10
1.1.4 Lékařský předpis a jeho náležitosti ...................................................................................... 14
1.2 Přehled lékových forem a aplikačních způsobů .......................................................................... 19
1.2.1 Přehled lékových forem........................................................................................................ 19
1.2.2 Přehled aplikačních způsobů ................................................................................................ 24
1.3 Základy farmakokinetiky, terapeutické monitorování léčiv........................................................ 26
1.3.1 Farmakokinetické děje.......................................................................................................... 26
1.3.2 Průběh plazmatických koncentrací léčiva v závislosti na čase............................................. 31
1.3.3 Terapeutické monitorování léčiv.......................................................................................... 34
1.4 Specifické a nespecifické mechanismy účinku léčiv, receptorová teorie.................................... 38
1.4.1 Specifické mechanismy účinku ............................................................................................ 39
1.4.2 Nespecifické mechanismy účinku ........................................................................................ 47
1.5 Faktory ovlivňující účinek léčiv, nežádoucí účinky a interakce, vzájemný vliv léčiv a výživy . 48
1.5.1 Faktory ovlivňující účinek léčiv........................................................................................... 48
1.5.2 Nežádoucí účinky léčiv ........................................................................................................ 59
1.5.3 Lékové interakce .................................................................................................................. 61
1.5.4 Vzájemný vliv léčiv a výživy............................................................................................... 64
1.6 Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení, registrace, farmakovigilance, propagace
léčiv.................................................................................................................................................. 71
1.6.1 Základní výzkum v oblasti léčiv........................................................................................... 72
1.6.2 Preklinické testování ............................................................................................................ 72
1.6.3 Klinické hodnocení léčiv...................................................................................................... 73
1.6.4 Registrace léčivých přípravků .............................................................................................. 74
1.6.5 Farmakovigilance ................................................................................................................. 75
1.6.6 Propagace a marketing léčiv................................................................................................. 75
2 Léčiva ovlivňující funkce vegetativního nervového systému........................................................ 76
2.1 Farmakologie sympatického nervového systému........................................................................ 77
2.1.1 Sympatomimetika................................................................................................................. 79
2.1.2 Sympatolytika....................................................................................................................... 83
2.2 Farmakologie parasympatického nervového systému................................................................. 86
2.2.1 Cholinomimetika.................................................................................................................. 87
3
2.2.2 Parasympatomimetika .......................................................................................................... 88
2.2.3 Parasympatolytika ................................................................................................................ 88
3 Psychofarmaka, látky vyvolávající závislost.................................................................................. 90
3.1 Psychofarmaka ............................................................................................................................ 91
3.1.1 Léčiva afektivních poruch (antidepresiva) ........................................................................... 91
3.1.2 Léčiva úzkostných poruch (anxiolytika) .............................................................................. 94
3.1.3 Léčiva poruch spánku (hypnotika-sedativa)......................................................................... 95
3.1.4 Léčiva poruch psychických integrací (antipsychotika) ........................................................ 96
3.1.5 Léčiva ovlivňující paměť a kognitivní funkce...................................................................... 97
3.2 Látky vyvolávající závislost........................................................................................................ 98
4 Léčiva onemocnění dýchací soustavy............................................................................................ 101
4.1 Antiastmatika............................................................................................................................. 102
4.1.1 Glukokortikoidy ................................................................................................................. 104
4.1.2 β2-sympatomimetika.......................................................................................................... 105
4.1.3 Parasympatolytika .............................................................................................................. 106
4.1.4 Methylxantiny .................................................................................................................... 106
4.1.5 Stabilizátory žírných buněk (imunoprofylaktika)............................................................... 107
4.1.6 Antileukotrieny................................................................................................................... 107
4.1.7 Cílená terapie...................................................................................................................... 108
4.2 Terapie kašle.............................................................................................................................. 109
4.2.1 Antitusika ........................................................................................................................... 109
4.2.2 Léčiva produktivního kašle ................................................................................................ 111
4.2.3 Další látky........................................................................................................................... 113
5 Léčiva používaná v kardiologii a hematologii.............................................................................. 114
5.1 Antihypertenziva, diuretika....................................................................................................... 115
5.1.1 Látky působící na renin–angiotenzin–aldosteronový systém............................................. 115
5.1.2 Blokátory Ca2+
kanálů ........................................................................................................ 117
5.1.3 Diuretika............................................................................................................................. 118
5.1.4 Beta-blokátory.................................................................................................................... 120
5.1.5 Látky působící centrálně..................................................................................................... 120
5.1.6 Alfa-blokátory .................................................................................................................... 121
5.2 Léčiva ovlivňující hemostázu.................................................................................................... 122
5.2.1 Antikoagulancia.................................................................................................................. 122
5.2.2 Antiagregancia (protidestičkové látky) .............................................................................. 124
5.2.3 Fibrinolytika ....................................................................................................................... 125
5.2.4 Antifibrinolytika................................................................................................................. 126
5.2.5 Hemostatika........................................................................................................................ 126
4
5.3 Antiarytmika.............................................................................................................................. 127
5.4 Kardiotonika (pozitivně inotropní látky)................................................................................... 131
5.5 Přímá vasodialatancia................................................................................................................ 132
5.6 Léčiva ischemické choroby srdeční........................................................................................... 134
5.7 Léčiva srdečního selhání ........................................................................................................... 136
5.8 Terapie anémií a poruch krvetvorby.......................................................................................... 138
5.8.1 Anémie z nedostatku stavebních substancí ........................................................................ 139
5.8.2 Poruchy tvorby erytrocytů bez karence nutrientů............................................................... 142
6 Léčiva onemocnění gastrointestinálního traktu .......................................................................... 143
6.1 Léčiva používaná k terapii gastroduodenálního peptického vředu (antiulceróza) .................... 144
6.2 Prokinetika................................................................................................................................. 149
6.3 Spasmolytika GIT...................................................................................................................... 150
6.4 Antiemetika ............................................................................................................................... 152
6.5 Laxativa..................................................................................................................................... 156
6.6 Antidiaroika (obstipancia)......................................................................................................... 158
7 Léčiva metabolických onemocnění a farmakologie endokrinního systému .............................. 161
7.1 Terapie diabetu mellitu.............................................................................................................. 162
7.1.1 Inzulinoterapie.................................................................................................................... 162
7.1.2 Perorální antidiabetika a nová antidiabetika....................................................................... 166
7.1.3 Terapie akutních komatózních stavů spojených s diabetem............................................... 171
7.2 Terapie dyslipidemií.................................................................................................................. 172
7.2.1 Léčiva používaná v terapii dyslipidemií............................................................................. 174
7.2.2 Indikace hypolipidemik...................................................................................................... 175
7.3 Farmakoterapie obezity............................................................................................................. 177
7.3.1 Centrálně působící antiobezitika (anorektika).................................................................... 177
7.3.2 Periferně působící antiobezitika ......................................................................................... 180
7.3.3 Farmakoterapie poruch příjmu potravy .............................................................................. 180
7.4 Farmakologie hormonů hypotalamu a hypofýzy....................................................................... 182
7.4.1 Hypothalamické hormony .................................................................................................. 182
7.4.2 Hormony adenohypofýzy ................................................................................................... 184
7.4.3 Hormony neurohypofýzy.................................................................................................... 185
7.5 Farmakologie hormonů kůry nadledvin .................................................................................... 187
7.6 Farmakoterapie onemocnění štítné žlázy .................................................................................. 188
7.6.1 Terapie hypothyreózy......................................................................................................... 188
7.6.2 Terapie hyperthyreózy........................................................................................................ 189
7.6.3 Terapie thyreotoxické krize................................................................................................ 190
7.7 Farmakologické ovlivnění kostního metabolismu..................................................................... 191
5
7.7.1 Fyziologická regulace kostního metabolismu .................................................................... 191
7.7.2 Poruchy kostního metabolismu .......................................................................................... 192
7.8 Pohlavní hormony ..................................................................................................................... 194
7.8.1 Pohlavní hormony a jejich deriváty.................................................................................... 194
7.8.2 Hormonální kontracepce .................................................................................................... 200
7.8.3 Hormonální substituční terapie (HST, HRT) ..................................................................... 203
8 Léčiva ovlivňující bolest, zánět a funkce imunitního systému.................................................... 206
8.1 Lokální anestetika...................................................................................................................... 207
8.2 Celková anestetika..................................................................................................................... 210
8.3 Opioidní analgetika (anodyna) .................................................................................................. 213
8.3.1 Účinky opioidních analgetik............................................................................................... 213
8.3.2 Rozdělení opioidních analgetik .......................................................................................... 214
8.4 Neopioidní analgetika................................................................................................................ 217
8.4.1 Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSPZL) ........................................................................ 217
8.4.2 Analgetika-antipyretika ...................................................................................................... 222
8.4.3 Analgetický žebříček.......................................................................................................... 223
8.5 Glukokortikoidy ........................................................................................................................ 224
8.5.1 Účinky glukokortikoidů...................................................................................................... 224
8.5.2 Nežádoucí účinky............................................................................................................... 226
8.5.3 Indikace a dávkovací schémata .......................................................................................... 227
8.6 Terapie alergií............................................................................................................................ 228
8.6.1 Farmakoterapie alergií........................................................................................................ 228
8.6.2 H1 antihistaminika .............................................................................................................. 229
8.7 Imunomodulancia...................................................................................................................... 233
8.7.1 Imunosupresiva .................................................................................................................. 233
8.7.2 Imunostimulancia ............................................................................................................... 235
9 Antiinfekční látky........................................................................................................................... 237
9.1 Dezinficiencia a antiseptika....................................................................................................... 238
9.2 Základy racionální terapie infekčních onemocnění................................................................... 244
9.3 Antibiotika................................................................................................................................. 247
9.3.1 β-laktamová antibiotika...................................................................................................... 247
9.3.2 Další antibiotika narušující buněčné obaly......................................................................... 250
9.3.3 Antibiotika inhibující proteosyntézu .................................................................................. 251
9.3.4 Nová antibiotika podobná makrolidům a tetracyklinům .................................................... 253
9.3.5 Linkosamidy....................................................................................................................... 254
9.3.6 Aminoglykosidy ................................................................................................................. 255
9.3.7 Antibiotika pro lokální použití ........................................................................................... 256
6
9.4. Protiinfekční chemoterapeutika................................................................................................ 257
9.4.1 Sulfonamidy ....................................................................................................................... 257
9.4.2 Pyrimidiny.......................................................................................................................... 257
9.4.3 Chinolony........................................................................................................................... 258
9.4.4 Nitrofurany......................................................................................................................... 259
9.4.5 Nitroimidazoly.................................................................................................................... 259
9.5 Antimykotika............................................................................................................................. 260
9.5.1 Polyenová antimykotika ..................................................................................................... 260
9.5.2 Azolová antimykotika ........................................................................................................ 261
9.5.3 Echinokandiny.................................................................................................................... 262
9.5.3 Ostatní antimykotika .......................................................................................................... 262
9.6 Antivirotika ............................................................................................................................... 264
9.6.1 Antiherpetika...................................................................................................................... 265
9.6.2 Léčiva chřipky.................................................................................................................... 267
9.6.3 Antiretrovirotika................................................................................................................. 268
9.6.4 Léčiva chronických hepatitid a další antivirotika............................................................... 271
10 Protinádorová terapie, principy cílené terapie.......................................................................... 272
10.1 Principy protinádorové terapie ................................................................................................ 273
10.2 Obecná charakteristika léčby cytostatiky ................................................................................ 274
10.2.1 Mechanismy účinku cytostatik......................................................................................... 274
10.2.2 Toxicita, nežádoucí účinky cytostatik a jejich řešení....................................................... 276
10.3 Cytostatika............................................................................................................................... 281
10.3.1 Léčiva poškozující strukturu DNA................................................................................... 281
10.3.2 Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA ..................................................... 285
10.3.3 Léčiva alterující mikrotubuly ........................................................................................... 288
10.3.4 Ostatní cytostatika ............................................................................................................ 289
10.4 Imunomodulancia v terapii nádorových onemocnění ............................................................. 290
10.5 Hormonální léčba nádorových onemocnění............................................................................ 292
10.6 Principy cílené terapie............................................................................................................. 293
11 Gynekologika, specifika farmakoterapie v graviditě ................................................................ 298
11.1 Uterotonika.............................................................................................................................. 299
11.2 Tokolytika ............................................................................................................................... 302
11.3 Terapie vulvovaginálních infekcí a dysmikrobií..................................................................... 304
11.4 Speciální farmakoterapie v těhotenství a při kojení ................................................................ 308
12 Léčiva ovlivňující funkci pohybové soustavy............................................................................. 312
12.1 Myorelaxancia......................................................................................................................... 313
12.2 Farmakoterapie Parkinsonovy choroby................................................................................... 316
7
12.3 Polékové extrapyramidové syndromy a iatrogenní parkinsonismus ....................................... 319
12.4 Farmakoterapie choreatických dyskinezí ................................................................................ 321
12.5 Farmakoterapie spastických stavů a dětské mozkové obrny................................................... 322
12.6 Farmakoterapie myasthenia gravis.......................................................................................... 325
12.7 Farmakoterapie Ménièrovy choroby ....................................................................................... 327
12.8 Farmakoterapie revmatoidních onemocnění a dny.................................................................. 329
13 Terapie urgentních stavů............................................................................................................. 333
13.1 Obecné zásady terapie otrav.................................................................................................... 334
13.2 Terapie šokových stavů........................................................................................................... 340
13.2.1 Objemové náhrady............................................................................................................ 341
13.2.2 Krevní náhrady................................................................................................................. 343
13.2.3 Inotropika a vazodilatancia............................................................................................... 343
13.3 Farmakoterapie v přednemocniční péči u pacientů s polytraumatem ..................................... 346
14 Radiofarmaka, RTG kontrastní látky........................................................................................ 348
14.1 Radiofarmaka .......................................................................................................................... 349
14.2 RTG kontrastní látky (KL)...................................................................................................... 352
15 Fytofarmakologie.......................................................................................................................... 354
15.1 Úvod do fytofarmakologie ...................................................................................................... 355
15.2 Obsahové látky........................................................................................................................ 357
15.2.1 Sacharidy.......................................................................................................................... 357
15.2.2 Polyketidy......................................................................................................................... 358
15.2.3 Alkaloidy.......................................................................................................................... 358
15.2.4 Šikimáty............................................................................................................................ 360
15.2.5 Mevalonáty....................................................................................................................... 362
15.3 Samoléčba vybraných nezávažných onemocnění pomocí fytofarmak.................................... 365
15.4 Interakce fytofarmak s ostatními léčivy .................................................................................. 368
16 Léčiva používaná ve stomatologii................................................................................................ 370
16.1 Léčiva používaná k prevenci a terapii onemocnění tvrdých zubních tkání............................. 371
16.1.1 Zvyšování odolnosti skloviny a zuboviny........................................................................ 371
16.1.2 Desenzibilizace zuboviny................................................................................................. 372
16.1.3 Ošetření zubní dřeně a kořenových kanálků..................................................................... 373
16.2 Léčiva používaná k terapii onemocnění sliznice dutiny ústní a parodontu............................. 374
16.3 Léčiva používaná u poruch salivace........................................................................................ 376
16.4 Fytoterapie v stomatologii....................................................................................................... 377
17 Léčiva používaná v oftalmologii.................................................................................................. 379
17.1 Antimikrobiální látky .............................................................................................................. 380
17.2 Protizánětlivá, antialergická a imunosupresivní léčiva ........................................................... 382
8
17.3 Látky k terapii očních vaskulárních poruch ............................................................................ 383
17.4 Antiglaukomatika a miotika .................................................................................................... 385
17.5 Mydriatika a cykloplegika....................................................................................................... 387
17.6 Ostatní látky používané v oftalmologii ................................................................................... 388
18 Použitá literatura.......................................................................................................................... 390
1
1 Obecná farmakologie
2
1.1 Základní pojmy ve farmakologii, informace o
léčivech, legislativní normy, lékařský předpis
1.1.1 Základní pojmy
Farmakologie je věda, která se zabývá studiem interakcí (tj. vzájemným působením) mezi
léčivem a biologickým systémem (od molekulární úrovně až po celoorganismovou), jejichž
důsledkem je ovlivnění tělesných pochodů. Rozdělujeme ji na farmakologii obecnou, která
zkoumá obecně platné zákonitosti interakcí látek a organismu a farmakologii speciální, která
se zabývá jednotlivými skupinami léčiv.
Toxikologie je jedním z podoborů farmakologie a studuje nepříznivé účinky xenobiotik (tj.
cizorodých látek, včetně léčiv) na organismus.
Farmakoterapie znamená použití léčiv pro prevenci, terapii (léčení) nebo diagnostiku nemocí.
Farmakokinetika se zabývá matematickým popisem osudu léčiva po jeho podání do
organismu. Zjednodušeně můžeme říct, že popisuje to, co organismus dělá s léčivem.
Farmakodynamika studuje mechanismy účinků léčiv, jejich biochemické a fyziologické
působení na organismus. Cílem je objasnění jejich terapeutického a toxického účinku.
Zjednodušeně můžeme říci, že studuje to, co léčivo dělá s organismem.
1.1.1.1 Klasifikace léčiv
Farmaka (= léčiva, léčivé látky) jsou jakékoliv látky, které svými účinky (fyzikálními či
chemickými) vyvolají v organismu příznivé změny biologických funkcí. Mohou být původu
lidského (př. krevní přípravky), živočišného (př. zvířecí jedy, rybí tuk), rostlinného (př. atropin,
opium) nebo chemického (paracetamol). Pro formulaci léčivého přípravku jsou zapotřebí
pomocné látky, které ulehčí výrobu, přípravu a uchovávání léčivého přípravku, ale které
samotné nemají léčebný účinek. Léčivý přípravek tedy můžeme definovat jako léčivé a
pomocné látky, které jsou upravené do určité lékové formy. Lékovou formou se rozumí
konečná podoba léčivého přípravku (tablety, čípky, sirup, injekce atd.).
Léčivé přípravky jsou většinou vyráběny hromadně (hromadně vyráběné léčivé přípravky =
HVLP) ve farmaceutických firmách. HVLP jsou vyráběny v šaržích, které zajišťují jejich
stejnorodost, mají svůj vlastní obchodní název a také se vyznačují delší dobou použitelnosti
(exspirace). Menší množství léčivých přípravků je připravováno individuálně v lékárnách
(individuálně připravované léčivé přípravky = IPLP, též magistraliter přípravky). Jejich
výhodou je individualizace dle potřeb konkrétního pacienta, doplnění spektra HVLP o
3
kombinace, které nelze vyrábět průmyslově a též se může uplatňovat příznivý psychologický
dopad na pacienta.
Proléčivo (= prodrug) je farmakologicky neaktivní látka, ze které až v organismu vzniká
farmakologicky aktivní metabolit (valaciklovir  aciklovir, levodopa  dopamin).
Droga je pojem, který ve farmakologii znamená jednak konzervované celé léčivé rostliny,
jejich části nebo produkty jejich metabolismu (případně i živočišné produkty). Dále je tento
termín používán (hlavně u laické veřejnosti) pro označení psychotropní nebo návykové látky a
proto je nutno tyto dva termíny odlišovat. V anglické terminologii pojem „drug“ znamená jak
léčivou látku, tak látku návykovou a rovněž léčivou rostlinu.
1.1.1.2 Názvosloví léčiv
Název léčiva musí splňovat několik požadavků - musí být jednoznačný, jedinečný a pokud
možno jednoduchý.
Rozlišujeme několik druhů názvů léčiv:
 Zaprvé to je chemický název (kyselina 2-acetyloxybenzoová) vytvořený dle pravidel
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), který je sice jednoznačný,
ovšem často také velmi složitý a proto v běžné praxi nepoužitelný.
 Dále léčivo dostává mezinárodní nechráněný název, tzv. INN název (acidum
acetylsalicylicum), který přiděluje Světová zdravotnická organizace (WHO, World
Health Organisation). Tento název není součástí patentové ochrany a nalezneme ho i na
obalech léčivých přípravků. Navrhuje se většinou jednotně a účelně, abychom byli
schopni dané léčivo zařadit do určité farmakodynamické skupiny (-pril, -sartan, -statin,
-azepam).
 Generický název (kyselina acetylsalicylová) je shodný jako INN název, ale
přizpůsoben oblastním zvyklostem.
 Název lékopisný (acidum acetylsalicylicum) je též prakticky shodný s INN názvem, ale
je v latině a je uveden v lékopise.
 Obchodní neboli firemní název (Aspirin®, Acylpyrin®, Godasal®, Anopyrin®) je
registrovaný obchodní název konkrétního léčivého přípravku a je majetkem výrobce.
4
1.1.2 Informace o léčivech
Vzhledem k soustavnému pokroku v oblasti medicíny, který mimo jiné vede i k neustále se
zvyšujícímu počtu léčivých přípravků používaných v klinické praxi, je velice důležité nejenom
potřebné znalosti mít, ale také je umět vyhledat, protože není v lidských možnostech držet
tempo s narůstajícím objemem informací.
Díky současnému rozmachu informačních technologií (jako je zejména možnost využití
internetu) nepředstavuje problém potřebné informace najít, ale spíše z nepřeberného množství
vybrat ty, které jsou spolehlivé a aktuální.
1.1.2.1 Informace poskytované výrobcem léčivého přípravku
Příbalový informační leták
Příbalový informační leták (PIL - patient information leaflet) je povinnou součástí každého
balení registrovaného léčivého přípravku (LP). Obsahuje informace důležité pro pacienty, tedy
pro „uživatele léku“. Vzhledem k tomu, že jeho úkolem je informovat laiky, je kladen velký
důraz na jeho srozumitelnost, přehlednost a také čitelnost.
Součástí PIL by vždy měly být následující informace:
 Co léčivý přípravek obsahuje a k čemu se přípravek používá – se stručnou informací
o účinné látce a mechanismu jejího účinku, a také o tom k léčbě jakého onemocnění se
přípravek používá
 Čemu má pacient věnovat pozornost před tím, než začnete přípravek užívat –
například možným interakcím s jinými léčivými přípravky nebo určitými potravinami,
zda může užití přípravku ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel nebo jsou
omezení týkající se užití přípravku v období těhotenství a kojení
 Jakým způsobem se přípravek užívá – popis způsobu podávání přípravku, může
obsahovat i informaci o tom, jak je třeba poustupovat v případě vynechání dávky nebo
náhodném předávkování
 Možné nežádoucí účinky
 Jak se má přípravek správně uchovávat – důležité jsou zejména informace o teplotě,
při níž má být přípravek uchováván
 Případně další důležité informace
Pro lepší pochopení předkládané informace je důležité i grafické uspořádání letáku, členění
jednotlivých částí, ale i například velikost použitého písma.
5
Souhrn údajů o přípravku
Souhrn údajů o přípravku (SPC - Summary of Product Characteristics) slouží k informování
odborníků ve zdravotnictví, kterým poskytuje zásadní informace týkající se daného léčivého
přípravku, které jsou nezbytně nutné pro jeho bezpečné a efektivní použití.
SPC je součástí registrační dokumentace daného přípravku, což znamená, že každý
registrovaný léčivý přípravek musí mít k dispozici svoje SPC (týká se to obvykle i jednotlivých
sil daného léčivého přípravku nebo i jednotlivých lékových forem).
SPC má ustálenou strukturu. Obsahuje základní informace:
 o složení přípravku – informace o léčivé látce/léčivých látkách a lékové formě
přípravku
 klinické údaje –- doporučené dávkování, v jakých indikacích, je schváleno použití
přípravku, informace o možných interakcích a očekávaných nežádoucích účincích
 farmakologické vlastnosti – zahrnuje jak farmakodynamické vlastnosti (mechanismus
účinku), tak farmakokinetické vlastnosti (osud léčiva v organismu)
 farmaceutické údaje – informace o použitých pomocných látkách, podmínky
uchovávání, likvidace, doba použitelnosti
 o registraci – registrační číslo, držitel registrace
1.1.2.2 Informace poskytované regulačními úřady
Užitečným a maximálně spolehlivým zdrojem důležitých údajů jsou informace, které uveřejňují
jednotlivé regulační neboli kompetentní úřady (Competent authorities, CA) regulující oblast
léčiv – ať už je to na národní úrovni Státní ústav pro kontrolu léčiv nebo v rámci Evropské
unie Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA).
Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL)
Na stránkách http://www.sukl.cz/leciva se mohou odborníci ve zdravotnictví, ale také zástupci
z řad průmyslu (například farmaceutických firem, distributorů léčiv) dozvědět aktuální
informace týkající se mimo jiné výroby, registrace a distribuce léčiv, stanovování jejich cen a
úhrad, ale také klinického hodnocení léčiv či farmakovigilance.
Pro účely poskytování informací ke konkrétním léčivým přípravkům provozuje SÚKL veřejnou
on-line databázi léčivých přípravků. Zde je možné na základě zvolených parametrů dohledat
konkrétní LP a u něj zjistit:
 stav jeho registrace
 zda byla stanovena cena a úhrada z veřejného zdravotního pojištění
6
 stáhnout PIL a SPC
 případně získat informace o ukončení výroby, závadách v jakosti a stahování LP
SÚKL také provozuje web pro laickou veřejnost O lécích (www.olecich.cz) určený pro širokou
laickou veřejnost, který má za úkol poskytovat náhled do lékové problematiky a vzdělávat
veřejnost v této oblasti.
Měsíčně též SÚKL také vydává v elektronické podobě Věstník SÚKL, který poskytuje
odborné veřejnosti důležité aktuální informace o léčivech a zdravotnických prostředcích.
Součástí Věstníku SÚKL jsou důležitá sdělení, jako jsou informace o závadách kvality a
nežádoucích účincích léčiv, o padělcích, nelegálních přípravcích a přijatých opatřeních. Dále
je zde možné najít novinky k distribuci, výdeji léčiv a registraci (například nové registrace,
změny v registracích).
1.1.2.3 AISLP (Automatizovaný Informační Systém Léčivých
Přípravků)
Z elektronických informačních zdrojů má na českém trhu již dlouhodobě významné postavení
placená databáze AISLP. Dnes k dispozici ve formě na CD-ROM, internetové on-line databáze
a také ve formě aplikace pro mobilní telefony. Databáze je nejobsáhlejší ve verzi CD-ROM, ve
které je možné využít všechny funkce a moduly.
AISLP obsahuje:
 komplexní evidenci humánních, veterinárních i homeopatických léčiv
 PIL a SPC jednotlivých léčivých přípravků
 články – nabízí zpřehlednění podstatných informací
 informace o složení léčivých přípravků – spolu s možností vyhledávání podle účinných
a pomocných látek, velmi užitečná funkce léky s látkou (napomáhá k vyhledávání
generik)
 informace o cenách, úhradách, doplatcích, preskripčních či indikačních omezeních
 kompendium Infopharm – modul popisující významné účinné látky a jejich použití
 modul interakcí Infopharm
Díky spolupráci s institucemi jako jsou SÚKL Praha, ÚSKVBL (Ústav pro státní kontrolu
veterinárních biopreparátů a léčiv) Brno a VZP ČR (Všeobecná zdravotní pojišťovna České
republiky) je možné z databáze AISLP čerpat aktuální data.
7
1.1.2.4 Brevíř
Za vydáváním Brevíře stojí vydavatelství Medical Tribune. V podstatě se jedná se o zkrácený
výtah z AISLP. K dispozici je i on-line verze, ale pouze pro registrované zájemce, kteří si
pořídili tištěnou verzi.
Existují dvě formy Brevíře:
Brevíř všeobecný – obsahuje informace o všech léčivých přípravcích dostupných v České
republice a je aktualizovaný jedenkrát ročně
Jednotlivé články Brevíře jsou řazeny abecedně podle názvu léčivého přípravku.
U každého léku jsou v článku uvedeny informace o:
 držiteli rozhodnutí o registraci
 složení (zaměřené na účinné látky), doplňující informace ke složení a balení
 indikační skupině, indikacích, kontraindikacích, speciální upozornění a nežádoucí
účinky
 dávkování, způsobu použití a způsobu skladování
Dále publikace obsahuje:
 Rejstřík přípravků podle ATC skupin
 Rejstřík přípravků podle účinných látek
 Informace firem o nových přípravcích
 Adresář všech farmaceutických firem a obchodních zastoupení působících v ČR
Brevíře oborově specializované – existuje deset řad brevířů pro různé lékařské obory,
aktualizace je prováděna jednou za 2 roky. Díky specializovanému zaměření publikace je
možný výběr léčivých přípravků pouze z ATC skupin příslušného oboru, ale zato jsou obsaženy
rozsáhlejší informace o jednotlivých léčivých přípravcích.
1.1.2.5 Remedia compendium
Publikaci vydávaná vydavatelstvím Panax a je rozdělena na kapitoly, které se zabývají
farmakoterapií určité skupiny onemocnění. Toto členění prakticky odpovídá ATC klasifikaci,
tedy členění dle anatomicko-terapeuticko-chemických skupin.
V každé kapitole je obsažena obecná informace o léčbě dané skupiny nemocí a následující
jednotlivé články dělené podle léčivých látek. Všechny články mají jednotnou strukturu.
8
Součástí článku o léčivé látce je také přehled LP obsahujících danou léčivou látku,
registrovaných v ČR.
1.1.2.6 Český lékopis 2009 (ČL 2009)
Český lékopis v poslední verzi je základní farmaceutické dílo normativního charakteru, jehož
hlavním účelem je zajištění bezpečných, účinných a jakostních léčiv. Obsahuje informace o
jednotlivých léčivých a pomocných látkách (rozpustnost, zkoušky totožnosti, povolené
množství nečistot) a o lékových formách. Součástí lékopisu jsou i pokyny, jak zacházet
s látkami a léčivy při jejich výrobě, přípravě, kontrole, skladování, předepisování a distribuci.
Tyto informace jsou určeny zejména pro farmaceuty, lékaře a veterinární lékaře, ale také pro
farmaceutické asistenty, biochemiky, chemiky a další osoby, podílející se na přípravě, výrobě,
kontrole, hodnocení a skladování léčiv.
Za správnost textů lékopisu odpovídá Lékopisná komise Ministerstva zdravotnictví České
republiky, která spolupracuje s Evropskou lékopisnou komisí.
Lékopis se skládá z tzv. Evropské části a Národní části, které jsou rozděleny do 3. dílů a
obsahují:
Evropská část
Součástí 1. dílu lékopisu jsou kromě úvodní části i obecné statě a obecné články obsahující
například:
 tzv. všeobecné zásady – s informacemi o struktuře lékopisné monografie, značkách,
symbolech a jednotkách používaných v lékopise
 zkušební metody, přístroje a pomůcky ke zkoušení
 obaly a obalový materiál
 zkoumadla
 obecné texty (například texty ke sterilitě, k technologii vakcín)
 obecné články lékových forem
 a dále také články o specifických lékových formách a léčivých přípravcích (jako jsou
vakcíny, radiofarmaka, homeopatika, šicí materiály)
Nejrozsáhlejší část ČL 2009 pokrývají tzv. lékopisné monografie (2. díl a podstatná část 3.
dílu), články zabývající se jednotlivými léčivými látkami. Lékopisné monografie mají
ustálenou strukturu, zahrnující:
 název léčivé látky, její definici, vlastnosti a výrobu
9
 zkoušky totožnosti, zkoušky na čistotu
 stanovení obsahu
 skladování a nečistoty
Národní část
V Národní části (ve 3. díle), nalezneme obecné statě (například informace o zkoumadlech a
referenčních látkách použitých v národních článcích), tabulky (celkem 12) a speciální část,
která obsahuje články o léčivých a pomocných látkách a léčivých přípravcích, které jsou
národně specifické.
Tabulky Národní části
 Tabulka I: Omamné a psychotropní látky, které podléhají ustanovením zákona č.
167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů, ve znění
pozdějších předpisů.
 Tababulka II: Venena = léčiva velmi silně účinná, označovaná †† (jako je například
digoxin, digitoxin, nikotin, atropin, scopolamin)
 Tabulka III: Separanda = léčiva silně účinná, označení: † (například kodein, papaverin,
antibiotika, silné kyseliny, kortikosteroidy)
 Tabulka IV: Doporučené terapeutické dávky léčiv pro dospělé, jednotlivé i denní
terapeutické dávky, u velmi silně účinných léčiv i dávka maximální
 Tabulka V: Doporučené terapeutické dávky léčiv pro děti podle věku (0-1 rok, 1-6 let,
6-15 let)
 Tabulka VI: Doporučené dávky některých léčiv používaných u zvířat
 Tabulka VII: Závislost relativní hustoty na obsahu ethanolu (lihová tabulka II)
 Tabulka VIII: Izotonizace vodných roztoků léčiv připravovaných v lékárnách
 Tabulka IX: Latinské, anglické a české názvy obecných statí a článků ČL 2009
 Tabulka X: Standardní názvy lékových forem, způsobů podání a obalů
 Tabulka XI: Relativní atomové hmotnosti prvků
 Tabulka XII: Česko-anglické názvy referenčních standardů použitých v Českém
lékopisu
10
1.1.3 Základní legislativní normy pro zacházení s léčivy
Regulace v oblasti léčiv probíhá v rámci Evropské unie na dvou úrovních – na evropské a
národní.
Evropská legislativa – zahrnuje zejména nařízení (regulations), směrnice (directives) a
rozhodnutí (resolutions). Zatímco nařízení je tzv. akt s přímým účinkem, což v praxi
znamená, že ihned po svém přijetí a vstupu v platnost se automaticky stává součástí právního
řádu jednotlivých členských států; směrnice je nutné zaimplementovat (transponovat) do
právního řádu a to ve lhůtě, která je obvykle stanovená samotnou směrnicí.
Cílem je dosažení harmonizace požadavků týkajících se oblasti léčiv v rámci EU. To je důležité
jak pro zajištění vysokých standardů kvality a bezpečnosti léčiv, tak pro zabezpečení
jednotného evropského trhu s léčivy.
Národní (česká) legislativa – mezi nejdůležitější právní předpisy ČR, které regulují zacházení
s léčivými přípravky, patří zejména „základní“ právní dokumenty (zákony) a na ně
navazující prováděcí předpisy (vyhlášky).
Zákon o léčivech
Pro oblast léčiv je v ČR základním právním předpisem a regulačním nástrojem Zákon č.
378/2007 Sb. o léčivech a změnách některých souvisejících zákonů (dále jen Zákon o
léčivech) ve znění pozdějších předpisů, který do českého práva transponuje směrnici
2001/83/ES (o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků).
Na Zákon o léčivech dále navazují příslušné vyhlášky.
Zákon o léčivech, který je rozsáhlým dokumentem, stanovuje základní podmínky a požadavky,
které je třeba dodržovat v jednotlivých fázích životního cyklu léčiva jako je:
 výzkum, výroba, příprava, distribuce, kontrola a zneškodňování léčiv
 registrace, poregistrační sledování, zajišťování farmakovigilance
 předepisování a výdej léčivých přípravků a prodej vyhrazených léčiv
 včetně požadavků na dokumentování těchto jednotlivých činností
Zákon také upravuje oblast mezinárodní spolupráce při zajišťování ochrany veřejného zdraví a
vytváření jednotného trhu léčivých přípravků v rámci EU a kontrolu jednotlivých činností a
případné sankce (spolu s rolí Státního ústavu pro kontrolu léčiv coby hlavního dozorového
orgánu).
11
Zákon o léčivech byl několikrát novelizován (naposledy v roce 2013). Tato poslední novela
zákona byla poměrně rozsáhlá, odstraňuje některé nedostatky zjištěné v průběhu aplikování
zákona v praxi a zároveň transponuje některé nové směrnice vydané Evropským parlamentem.
Upravuje například oblast farmakovigilance, možnost využít tzv. nemocniční výjimku (použití
neregistrovaného léčivého přípravku pro moderní terapii).
Díky širokému „záběru“ nemůže Zákon o léčivech zabíhat do potřebných detailů. Detailněji
jsou tedy jednotlivé požadavky rozpracovány v příslušných vyhláškách:
 Vyhláška č. 54/2008 Sb., o způsobu předepisování léčivých přípravků, údajích
uváděných na lékařském předpisu a způsobu používání lékařských předpisů. V této
vyhlášce jsou mimo jiné definovány druhy lékařských předpisů (recepty, elektronické
recepty, žádanky a elektronické žádanky), doba platnosti lékařských předpisů, možnosti
pořizování výpisu, nakládání s elektronickými recepty a úloha centrálního úložiště dat.
 Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, dále rozpracovává bližší
podmínky zacházení s léčivými přípravky v lékárnách, zdravotnických zařízeních a
jiných pracovištích. Podle této vyhlášky se postupuje při přípravě, úpravě, uchovávání,
příjmu a výdeji léčivých přípravků.
 Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického
hodnocení léčivých přípravků – která upravuje oblast provádění klinických hodnocení
léčivých přípravků na lidských subjektech, které jsou nezbytné k získání údajů
potřebných pro zajištění registrace léčiva.
 Vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv, která se (jak napovídá její název)
detailněji zabývá oblastí výroby a distribuce léčiv. Upravuje zejména pravidla správné
výrobní praxe a správné distribuční praxe a také povolování výroby a distribuce
léčivých přípravků.
 Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, která řeší nejenom
problematiku registrací LP (včetně jejich změn, prodloužení, převodů a převzetí), ale
také například i specifické léčebné programy, coby jednu z možností využití
neregistrovaných léčivých přípravků.
 Vyhláška č. 106/2008 Sb., o správné praxi prodejců vyhrazených léčiv, která
upravuje problematiku tzv. vyhrazených léčivých přípravků.
 Vyhláška č. 221/2013 Sb., kterou se stanovují podmínky pro předepisování,
přípravu, výdej a používání individuálně připravovaných léčivých přípravků s
obsahem konopí pro léčebné použití.
Dalším velice důležitým právním předpisem, který reguluje oblast léčiv, je Zákon č. 167/1998
Sb., o návykových látkách a změně některých dalších zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
12
Tento zákon upravuje zacházení s návykovými látkami, léčivými přípravky obsahujícími
návykové látky a tzv. prekurzory drog, tj. látkami používanými při výrobě návykových látek.
Zákon řeší oblast jejich výzkumu, výroby, skladování, používání, koupi, prodej) a také řeší
jejich dovoz a vývoz.
Za návykové látky jsou považovány omamné a psychotropní látky definované v přílohách
nařízení vlády č. 463/2013 Sb., o seznamech návykových látek.
Zákon o návykových látkách se na tyto přílohy nařízení vlády odkazuje. V příloze 1 až 3 jsou
uvedené seznamy omamných látek a přílohy 4 až 7 obsahují seznamy látek psychotropních,
například:
Omamné látky
 Seznam I – opioidy a další látky s vysokým rizikem vzniku závislosti (např. methadon,
morfin, fentanyl)
 Seznam II – opiody a další látky s nižším rizikem vzniku závislosti (např. kodein,
ethylmorfin, folkodin)
 Seznam III – látky sloužící především pro výzkumné účely (např. heroin)
Psychotropní látky
 Seznam I – lysergid, mezkalin, MDMA…
 Seznam II – psychostimulancia s rizikem vzniku psychické závislosti
 Seznam III – barbituráty s možným vývojem závislosti (např. amobarbital,
pentobarbital…)
 Skupina IV – benzodiazepiny, některé barbituráty a další látky s možným vývojem
závislosti při delším podávání (např. diazepam, oxazepam, fenobarbital…)
K zacházení s návykovými látkami a přípravky je vyžadováno speciální povolení, které vydává
Ministerstvo zdravotnictví ČR. Zákon mimo jiné definuje za jakých podmínek a kdo může
zacházet s návykovými látkami i bez potřeby povolení.
Zákon se také zabývá problematikou předepisování návykových látek, která podléhá přísným
požadavkům. V zákoně jsou podrobně popsány požadavky na použití tiskopisů receptů a
žádanek s modrým pruhem, které tvoří vždy jeden originál a dva průpisy (v případě receptů)
případně jeden originál a tři průpisy (u žádanek). Touto oblastí se dále také zabývá vyhláška č.
54/2008 Sb., o způsobu předepisování léčivých přípravků.
Na zákon navazují i další příslušné prováděcí vyhlášky, zejména pak vyhláška č. 123/2006 Sb.,
o evidenci a dokumentaci návykových látek, která upravuje možnosti evidence návykových
látek prostřednictvím evidenčních knih, případně elektronickou evidenci. Dále definuje
požadavky na evidenci při výrobě, skladování u výrobce a distributora, v lékárně, u
13
poskytovatelů zdravotní péče a provádění inventury. Součástí vyhlášky jsou též požadavky na
uchovávání dokumentace (po dobu 5 let od pořízení posledního záznamu).
Odkazy na platné legislativní normy upravující oblast zacházení s léčivy naleznete například
na stránkách Ministerstva zdravotnictví České republiky či Státního ústavu pro kontrolu léčiv.
14
1.1.4 Lékařský předpis a jeho náležitosti
Lékařský předpis je dokument sloužící pro komunikaci mezi lékařem určujícím jaké léčivo a
jakým způsobem má pacient užívat a lékárníkem, který dané léčivo pacientovi vydává. Zároveň
lékárníkovi slouží lékařský předpis jako doklad pro fakturaci zdravotní pojišťovně v případě,
že je předepsán léčivý přípravek s úhradou z veřejného zdravotního pojištění. Legislativně je
předepisování léčiv a používání lékařských předpisů zakotveno v zákoně o léčivech 378/2007
Sb. Formální náležitosti lékařských předpisů a bližší podmínky jejich používání řeší vyhláška
MZd č. 54/2008 Sb. Vyhláška stanovuje jen náležitosti nezbytné pro to, aby byl recept platný.
Samotná struktura lékařského předpisu vychází z historicky ustálených pravidel, proto se dnes
stále používá při preskripci latinská terminologie, i když současná legislativa ji nevyžaduje.
Lékařské předpisy mohou být vystaveny lékaři podle své odbornosti (včetně zubních lékařů)
nebo veterinárními lékaři v listinné nebo elektronické podobě.
1.1.4.1 Způsob výdeje léčivých přípravků
S otázkou předepisování léčivých přípravků je úzce spojeno i rozdělení léčivých přípravků
podle způsobu jejich výdeje. Ne všechny typy léčivých přípravků jsou vázány na lékařský
předpis a ne všechny léčivé přípravky lze bez omezení předepsat. Způsob výdeje léčivého
přípravku stanoví Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) v rámci registračního řízení (Zák.
378/2007 Sb. §39).
Léčivé přípravky vázané na lékařský předpis
Na lékařský předpis se předepisují léčivé přípravky, jejichž použití je bez lékařského dohledu
nebezpečné, jsou často používány nesprávně, obsahují látky, jejichž účinnost či nežádoucí
účinky vyžadují další sledování nebo jsou aplikovány parenterálně.
Léčivé přípravky volně prodejné s omezeným výdejem
Jsou definovány jako přípravky, které jsou často používány nesprávně, nebo jejich správné
použití vyžaduje nezbytně odbornou poradu s farmaceutem. V současnosti jsou takto vydávány
v lékárnách přípravky proti chřipce a nachlazení obsahující pseudoefedrin (může být zneužit
pro nelegální výrobu pervitinu). Farmaceut je povinen vést o výdeji takovýchto přípravků
dokumentaci - identifikovat zákazníka na základě občanského průkazu a hlásit výdej takového
prostředku na SÚKL.
Léčivé přípravky volně prodejné
Jsou léčivé přípravky, které nesplňují kritéria přípravků vázaných na lékařský předpis a
s omezeným výdejem.
15
1.1.4.2 Formální náležitosti lékařského předpisu
V současnosti není v legislativě zakotven vzor lékařského předpisu kromě předpisu na omamné
a psychotropní látky, proto je možné se setkat s různými typy lékařských tiskopisů. Všechny
lékařské předpisy lze rozdělit na několik částí (Obr. 1).
Obr. 1 Struktura recepturního tiskopisu a příklad vyplněného lékařského předpisu s IPLP a
HVLP přípravkem
V části Inscriptio – záhlaví předpisu, jsou informace o zdravotní pojišťovně pacienta a
evidenční číslo předpisu.
V části Personalia aegroti – údaje o nemocném, jako povinné údaje stanovuje vyhláška jméno
a příjmení pacienta, adresu trvalého pobytu, číslo pojištěnce, případně i telefonní číslo, které
však smí být uvedeno jen se souhlasem pacienta.
Část Invocatio – představuje oslovení farmaceuta a je reprezentována zkratkou Rp. = recipe –
vezmi.
Následuje část Ordinatio, která představuje samotnou preskripci léčivého přípravku. Tato část
je odlišná u hromadně vyráběných léčivých přípravků (HVLP) a individuálně připravovaných
léčivých přípravků (IPLP). U HVLP musí být uveden název, pod nímž je přípravek registrován,
léková forma, síla a velikost balení. U IPLP lékař uvede lékopisný název jednotlivých léčiv
nebo pomocných látek a množství, ve kterém mají být v přípravku obsaženy.
16
V části Subscriptio jsou obsaženy informace o tom, kolik balení HVLP má být vydáno, u IPLP
potom instrukce pro farmaceuta jakou lékovou formu má z uvedených surovin připravit.
Následuje část Signatura s návodem na použití léčivého přípravku zpravidla obsahující
instrukce jak často, jak dlouho a kolik přípravku má pacient užít. Nezbytnými údaji na
recepturním tiskopise jsou dále datum vystavení, razítko a podpis lékaře. Příklady vyplněných
lékařských předpisů s HVLP a IPLP přípravky (Obr. 1).
Na jeden lékařský předpis lze předepsat maximálně dva různé léčivé přípravky.
Lékařský předpis vystavený ve výjimečném případě
V některých specifických situacích, kdy pacientovi hrozí smrt nebo vážná porucha zdraví lze
předepsat léčivý přípravek na jakýkoliv vhodný nosič informace. Předpis musí být opatřen
textem „NEBEZPEČÍ Z PRODLENÍ“, další informace na předpisu jsou shodné s klasickou
preskripcí až na údaje o pacientovi, které, nejsou-li dostupné, mohou být vynechány.
1.1.4.3 Typy lékařských předpisů
Žádanka
Jako žádanka se označuje objednávka léčivých přípravků vyhotovená fyzickými nebo
právnickými osobami oprávněnými poskytovat zdravotní péči. Může jít například o žádanku
vystavenou lékárně stomatologickou ambulancí nebo nemocničním oddělením.
Elektronický recept a žádanka
V současnosti je možné předepisovat léčivé přípravky a vystavovat žádanky na ně i
v elektronické podobě. Předepisující lékař nebo zařízení vystavující žádanku zasílá
elektronickou preskripci centrálnímu úložišti a pacientovi předává identifikátor preskripce
většinou ve formě čárového kódu. V lékárně je na základě identifikátoru recept dohledán
v centrálním úložišti a přípravek vydán. Více viz Obr. 2 nebo na http://www.sukl.cz/erecept.
17
Obr. 2 Schematické znázornění principu elektronické preskripce. Zdroj: www.sukl.cz
Výpis z lékařského předpisu
Není-li v lékárně k dispozici předepsaný počet balení, nebo jestliže jsou na receptu předepsány
2 druhy přípravků, z nichž některý není k dispozici a nemůže být urychleně obstarán, vystaví
lékárník na chybějící léčivý přípravek výpis z receptu. Výpis obsahuje údaje původního
receptu. Doba platnosti výpisu z receptu je stejná jako u původního receptu a počítá se ode dne
jeho vystavení.
Recept/žádanka na omamné a psychotropní látky
Zákon o návykových látkách 167/1998 Sb. stanoví, že látky uvedené v přílohách 1 a 5 tohoto
zákona je možné předepisovat pouze na specifické typy lékařských předpisů a žádanek, které
jsou opatřené modrým pruhem. Je to dáno vysokým rizikem zneužití těchto látek (patří mezi ně
především silná analgetika morfinového typu a psychotropní látky s vysokou mírou rizika
vzniku závislosti). Vzor recepturního tiskopisu a žádanky s modrým pruhem je přílohou
vyhlášky č. 54/2008 Sb. U předpisů s modrým pruhem se na rozdíl od běžných recepturních
tiskopisů vede přísná kusová evidence a kromě originálu vystavuje lékař ještě dvě jeho kopie.
Na jeden recepturní tiskopis s modrým pruhem lze předepsat pouze jeden druh léčivého
přípravku a na žádanku nejvýše pět druhů přípravků.
Opakovací recept
Opakovací recept slouží k předepisování léčiv užívaných chronicky, kdy není nutnost
kontrolních návštěv u lékaře. Pacient může s takovýmto předpisem opakovaně vyzvedávat
léčivý přípravek v lékárně. Opakovací recept obsahuje stejné údaje jako klasický recept pro
18
jednorázový výdej. Na rozdíl od něj je však navíc opatřen textem Repetatur a číslicí a slovy
vyjadřujícími počet výdejů (např. Repetatur 2x (bis), pacientovi bude tedy předepsaný
přípravek vydán celkem dvakrát).
1.1.4.4 Platnost lékařských předpisů
Délku platnosti lékařských předpisů stanovuje vyhláška 54/2008 Sb. takto:
 léčiva včetně lokálně účinkujících ATB a omamných a psychotropních látek – 14 dní
 systémově aplikovaná ATB – 5 dní
 lékařský předpis vystavený pohotovostní službou - den následující po dni vystavení (=
max. 48 h)
 „opakovací“ recept – 6 měsíců
U lékařských předpisů může lékař jejich platnost dle uvážení prodloužit (např. pylové vakcíny),
u opakovacího receptu až na 1 rok. Vyhláška také stanoví, že maximální množství
předepisovaných léčivých přípravků na lékařském předpisu by mělo být postačující pro léčbu
maximálně po dobu 3 měsíců, což neplatí pro opakovací recept.
19
1.2 Přehled lékových forem a aplikačních způsobů
1.2.1 Přehled lékových forem
Léková forma (LF) je konečná podoba, v níž je lék podáván nemocnému. Jedná se tedy o směs
účinných látek (tzn. léčiv) a pomocných látek zpracovaných do konkrétní podoby, v níž je pak
lék podán pacientovi.
Pomocné látky ulehčí výrobu a přípravu lékové formy, určují její vlastnosti, ovlivňují
biologickou dostupnost léčiva, udržují tvar, konzistenci a stabilitu lékové formy, upravují
smyslové vjemy při podání léku. Pomocné látky nemají svůj vlastní léčebný účinek. Správně
zvolená léková forma předurčuje chování účinných látek v organismu a je na ní do značné míry
závislá biologická dostupnost léčiva, rychlost nástupu účinku, intenzita a někdy i charakter
farmakologického účinku léku.
LF můžeme rozdělovat z několika hledisek:
1) podle konzistence:
 Tekuté LF (např. roztoky, kapky, tinktury, sirupy)
 Tuhé LF (např. tablety, tobolky, zásypy, čípky, vaginální globule)
 Polotuhé LF (např. masti, krémy, gely)
 Plynné LF (např. léčivé plyny, plyny k inhalaci, aerodisperze)
2) podle způsobu užití
 LF pro vnější užití (např. masti, krémy, pasty, oční kapky, nosní kapky)
 LF pro vnitřní užití (injekce, injekční roztoky, infuze, tobolky, tablety)
3) podle tvarového uspořádání
 Tvarově specifické LF (např. čípky, tobolky, vaginální globule)
 Tvarově nespecifické LF (např. masti, krémy, zásypy, zrněné prášky, čaje)
Praktické a v souladu s platným Lékopisem je dělení lékových forem na základě konzistence.
1.2.1.1 Tekuté lékové formy
Tekuté lékové formy jsou jedno- nebo vícefázové disperzní systémy (roztoky) léčiv a
pomocných látek v kapalném rozpouštědle. Nejčastěji používaná hydrofilní rozpouštědla jsou
20
voda, líh, glycerol, propylenglykol. Z lipofilních rozpouštědel se používají rostlinné oleje, např.
slunečnicový (Helianthi oleum raffinatum) nebo tekutý parafin.
Perorální kapky bývají vyráběny (farmaceutickými firmami) nebo připravovány (v lékárně)
v malých objemech do 25 ml (obvykle 10 ml). Výhodné je u nich přesné odměření roztoku,
proto v kapkách můžeme podávat i silně a velmi silně účinná léčiva. 1 kapka vodného roztoku
odpovídá 0,05 g, 1 kapka lihového roztoku pak 0,03 g.
Perorální roztoky jsou roztoky o objemech 50 - 250 g, které nejsou určeny pro silně účinná
léčiva, a to z důvodu nepřesného odměření dávky na rozdíl od kapek. Dávkují se po lžičkách
nebo po lžících (1 čajová lžička odpovídá 5 ml, 1 polévková lžíce 15 ml).
Kloktadla jsou určena na kloktání a proplachování dutiny ústní a přední části hltanu. Většinou
obsahují dezinficiencia pro použití při zánětlivých a infekčních onemocněních.
Sirupy se používají buď jako korigencia chuti nebo mohou mít léčebný účinek (např.
jitrocelový sirup jako expektorans). Jedná se o koncentrované roztoky cukrů (sacharóza,
glukóza) nebo vícesytných alkoholů (mannitol, sorbitol) ve vodě, výluzích z rostlinných drog
nebo ovocných šťávách.
Aromatické vody jsou vodné nasycené roztoky rostlinných silic. Používají se především jako
korigencia chuti a vůně, některé mohou mít i léčebný účinek (např. Aqua carminativa
rubra neboli větrová voda pro použití jako karminativum, což jsou látky uvolňující bolestivé
napětí v dutině břišní a usnadňující odchod střevních plynů).
Aromatické lihy jsou roztoky silic (např. anýzový líh jako expektorans) nebo těkavých látek
v lihu (např. kafrový líh jako derivans, látka zvyšující prokrvení kůže). Časté je jejich použití
jako korigencia chuti a vůně.
Tinktury jsou lihové extrakty z drog, které se dávkují po kapkách (např. Tinctura amara neboli
hořká tinktura pro podporu vylučování pankreatických trávících šťáv).
Nálevy a odvary jsou za tepla získané vodné výluhy z drog. Pacienti si je připravují sami, vždy
čerstvé a v čas potřeby. Nálevy se připravují z listů, květů a natí, kdy se droga přelije vroucí
vodou, nechá se 5-15 min luhovat a poté se scedí. Odvary se pak připravují z částí rostlin, které
jsou obtížněji vyluhovatelné (kořen, kůra, plody). Droga se při přípravě odvaru 10-15 min vaří
a poté se nechá 15 min stát a scedí se.
Ušní kapky jsou roztoky malých objemů, které slouží k podání do zevního zvukovodu.
Adjustovány jsou zpravidla v lahvičce opatřené kapátkem.
21
Nosní kapky jsou vodné nebo olejové roztoky o malých objemech (10 ml) pro dosažení
místního, nebo vzácněji systémového účinku. Aby nedošlo k porušení nosního epitelu, musí
být vždy izotonické (tzn. stejný osmotický tlak jako plazma). Hypotonické se do izotonicity
upravují vždy, hypertonické se neupravují, protože nejsou tolik škodlivé jako hypotonické a
navíc by došlo k jejich naředění a tím pádem k pozměnění koncentrace účinné látky.
Oční kapky jsou sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze léčivých látek, které jsou
určeny pro vkapávání do oka. Hypotonické se vždy upravují na izotonické, hypertonické se
neupravují (došlo by k naředění účinné látky) a připravují se v malých objemech (10 ml).
Oční vody jsou sterilní vodné roztoky větších objemů (max. 200 ml), určené pro mytí nebo
vyplachování očí, případně se používají pro napouštění očních obkladů. Platí pro ně stejné
požadavky jako pro oční kapky.
Injekce jsou LF pro parenterální podání. Charakterizuje je rychlý nástup účinku a omezení
presystémové eliminace (především first-pass efektu). Rozpouštědlem může být voda nebo olej
(dle místa podání). Může se jednat o roztoky, emulze či suspenze. Musejí splňovat požadavky
na a sterilitu (nepřítomnost životaschopných mikroorganismů), apyrogenitu (nepřítomnost
bakteriálních endotoxinů) a většina též požadavek na izotonicitu (stené množství osmoticky
aktivních látek jako má krevní plazma) a izoaciditu (stejné pH jako má krevní plazma).
Infuze jsou vodné roztoky, které se podávají ve větších objemech než injekce. Požadavky na
jejich jakost jsou taktéž stejné, jako tomu je u injekcí. Ve formě infuzí podáváme náhrady krve,
krevních derivátů a parenterální výživu (i.v.) nebo též peritoneální dialýzu (aplikace do
peritoneální dutiny). Jako tzv. složená infundibilia označujeme intravenózní infuze, které
kromě základních součástí (ionty, aminokyseliny, soli, sacharidy) obsahují i jiná léčiva.
1.2.1.2 Tuhé lékové formy
Zásypy se aplikují v suché sypké formě a jsou primárně určeny pro vnější použití k lokální
aplikaci na kůži, sliznice či do ran (při aplikaci do ran je požadavek na sterilitu).
Tablety jsou pevné, tvarově specifické, většinou kulaté nebo oválné LF. Dle technologie
výroby rozlišujeme různé druhy tablet - neobalené, obalené, šumivé, dispergovatelné v ústech
(tableta se rozpustí v ústech a poté se polyká, pro spolknutí není potřeba zapíjet, léčivo se
vstřebává v GIT), sublingvální (např. s nitroglycerinem, který se ze sublingvální sliznice rychle
vstřebává a účinek nastupuje do 2 min, obchází se first-pass efekt (viz 1.3.1.2 Invaze léčiva),
enterosolventní (opatřeny speciálním acidorezistentním obalem, díky kterému je léčivo
chráněno před kyselým prostředím v žaludku), s řízeným uvolňováním (pro modifikaci délky
účinku).
22
Tobolky obsahují léčivou látku v poživatelném obalu, který je v GIT porušen a léčivo se
uvolňuje. Dělíme je na tobolky tvrdé, které se skládají ze dvou do sebe zapadajících částí a dále
tobolky měkké, jejichž obal je tvořen z jedné části. Tobolky mohou být opatřeny jak
enterosolventním obalem, tak mohou být formulovány technologií s řízeným uvolňováním.
Čípky jsou jednostranně zašpičatělé nebo válcovité LF, určeny pro podání per rectum. Jejich
účinek je lokální nebo systémový. Za normální teploty jsou tuhé a při teplotě těla tají nebo se
rozpouštějí v rektální tekutině (záleží na volbě čípkového základu - lipofilní taje, hydrofilní se
rozpouští).
Vaginální globule jsou určeny pro vaginální aplikaci. Jejich tvary jsou kulovité, v pediatrii pak
čípkovité. Podáváme v nich především léčiva pro lokální působení (např. antimykotika,
antibiotika). Při teplotě těla tají nebo se rozpouštějí.
Implantáty jsou určeny pro parenterální podání, např. pod kůži, do oka. Jedná se o lékové
formy depotní, což znamená, že vytváří vysokou koncentraci léčivé látky v jejich
bezprostředním okolí. Aplikují se do místa zamýšleného účinku (např. oko) nebo jsou
využívány na dosažení prodlouženého účinku léčiva pro systémovou aplikaci (např. aplikace
implantátu s obsahem levonorgestrelu pod kůži pro využití jako kontracepce (viz 7.8.2
Hormonální kontracepce).
Transdermální náplasti jsou lékové formy, které se aplikují přilepením na kůži. Obsahují
v sobě léčivé látky, které procházejí kůží do podkoží a odtud jsou absorbovány do krevních
kapilár. Náplast obsahuje speciální pomocné látky (tzv. enhancery), které zajišťují, že se léčivá
látka dostane až ke krevním kapilárám, absorbuje se do systémového řečiště a působí
systémově. Výhodou je, že uvolňování léčiva je řízené a léčivo je přiváděno do organismu
konstantní rychlostí po delší dobu (obvykle 2 - 7 dní) a z většiny obchází first-pass efekt.
1.2.1.3 Polotuhé lékové formy
Masti se skládají z masťového základu a léčivé látky, která v něm může být buď rozpuštěná
(tzv. roztoková mast), suspendovaná (tzv. suspenzní mast, léčivá látka je v pevné formě
rovnoměrně rozptýlena v masťovém základu) nebo emulgovaná (tzv. emulzní mast, menší
množství vodné fáze, ve kterém může být rozpuštěno léčivo, je zapracováno do olejové fázemasťového
základu). Masti obsahují menší množství vodné fáze než krémy.
Krémy se vždy skládají z vodné (více než 15% hmotnosti) a lipofilní fáze a navíc obsahují
emulgátory pro lepší zapracování fází. Rozdělujeme je na oleokrémy (obsahují větší množství
fáze lipofilní) a hydrokrémy (obsahují více fáze hydrofilní). Konzistence je řidší než u mastí a
jsou lépe roztíratelné.
23
Gely jsou tvořeny kapalinamy a gelotvornými látkami (např. celulózové derivátymethylcelulosa;
karbomery).
Pasty jsou lékové formy s vysokým obsahem tuhé fáze (obvykle 25-50 %), která je rozptýlena
ve vhodném masťovém základu.
1.2.1.4 Plynné lékové formy
Vyrábějí se jako kapalné nebo tuhé systémy, které se při aplikaci mění na aerosol. Jedná se o
léčivé pěny, které jsou určeny pro aplikaci na kůži, do rekta nebo per vaginam, dále také
sublingvální, orální, nosní a ušní spreje. Nejčastěji jsou to však léky, které jsou určeny pro
podání do dolní části dýchacích cest. Nazýváme je také inhalanda (léky na inhalaci). Rovněž je
rozdělujeme na kapalné a tuhé. Kapalné aplikujeme ve formě páry, tuhé pak jako velmi jemné
disperze pevných částic ve vzduchu.
24
1.2.2 Přehled aplikačních způsobů
Cesty podání léčiv rozdělujeme na lokální a celkové podání.
V případě lokálního podání požadujeme, aby se léčivo se neabsorbovalo do systémového
řečiště, ale působilo pouze v místě aplikace. Lokální aplikaci rozdělujeme na zevní, kdy léčivo
aplikujeme na kůži, sliznice a do tělních dutin (oční, nosní, orální – kloktadla, vaginální podání)
a vnitřní, kdy jde zpravidla o podání perorální, při kterém látka projde celým střevním
systémem, aniž by se vstřebala (např. adsorpční uhlí, simetikon, pryskyřice atd.).
Při celkovém podání je léčivo absorbováno do systémového řečiště. Dále celkové podání
rozdělujeme dle místa aplikace na enterální a parenterální.
1.2.2.1 Enterální podání
Při enterálním podání (enteron = střevo) jsou léčiva do systémového řečiště absorbována z
gastrointestinálního traktu (GIT).
Existují dva způsoby enterálního podání. Zaprvé je to perorální podání (per os, p.o.), které je
nejpřirozenějším přívodem léčiva do organismu. Z LF se léčivo uvolňuje do žaludku a dále do
střeva odkud se vstřebává do krevního oběhu. Nástup účinku bývá pozvolný, pro tuto aplikaci
je typický dlouhý interval latence (tj. doba od podání do nástupu účinku - asi 20-30 min).
Rychleji se vstřebávají tekuté LF. Látka se po absorpci v GIT dostává přes vrátnicovou žílu (v.
portae) do jater, v nichž dochází u většiny léčiv k biotransformaci a detoxikaci (tzv. first-pass
efekt, efekt prvního průchodu játry, viz 1.3.1.2 Invaze léčiva).
Zadruhé se v případě enterálního podání jedná o perrektální aplikaci (rectum = konečník),
které má oproti p.o. podání má několik výhod. Látky nemohou navodit nauzeu, která může
vzniknout při podráždění žaludeční sliznice léčivem. Dále je při tomto způsobu aplikace
rychlejší nástup účinku (ampule rekta je prokrvena hemoroidálními cévami, které ústí přímo do
dolní duté žíly, takže část takto vstřebaného léčiva obchází játra). Na druhou stranu je oproti
perorálnímu podání nevýhodou, že plocha pro absorpci v rektu je poměrně malá, takže je menší
i biologická dostupnost léčiv (viz 1.3.1.2 Invaze léčiva).
1.2.2.2 Parenterální podání
Parenterální podání zahrnuje všechna podání, která jdou mimo gastrointestinální trakt, to
znamená, že tímto způsobem aplikace obcházíme prvý průchod játry. Parenterální podání
rozdělujeme na invazivní a neinvazivní.
V případě invazivní aplikace se jedná o nefyziologický přívod léčiva do organismu, protože
dochází k porušení integrity organismu. Z toho důvodu jsou pro tyto LF přísná kritéria pro
25
jejich přípravu (musí být zajištěna sterilita, apyrogenita, isoacidita a izotonicita). Dle způsobu
podání může jít o injekční podání ve formě bolusu (tzn. jednorázově) nebo ve formě infuze (tzn.
pomalý přívod kapkovou infuzí). Dle místa aplikace rozlišujeme podání intravenózní (do žíly),
intramuslukární (do svalu), subkutánní (pod kůži), intralumbální (do míšního moku v bederní
části páteře), intratekální (subarachnoideální prostor). U intravenózního podání je látka
vpravena přímo do systémového oběhu, takže se obchází absorpční děje, nástup účinku je
prakticky okamžitý (do 2 min).
U i.m. a s.c. podání je situace jiná. V extracelulárním prostoru se může vytvořit depo, ze kterého
se léčivá látka postupně uvolňuje do krevního oběhu. Nástup účinku je pomalejší než u
injekčního podání, ale díky postupnému vstřebávání bývá účinek delší. V případě olejových
depotních injekcí může trvat až několik týdnů.
Neinvazivní aplikace jsou sublingvální, inhalační, transdermální, transnazální a vaginální.
Při sublingválním podání se léčivo vkládá pod jazyk a je absorbováno sublingvální sliznicí.
Nástup účinku je velmi rychlý (do 2 min). Typickým léčivem takto podávaným je nitroglycerin
při záchvatu ischemické choroby srdeční.
Inhalačně se podávají páry nebo aerodisperze (léčivo ve formě pevných, ale velmi malých
částeček). Účinek je též velmi rychlý.
Transdermální podání je podání ve formě náplasti na kůži (viz výše).
Transnazální aplikace využívá dobré absorpční schopnosti nosní sliznice. Absorpce je zde
rychlá, opět se obchází prvý průchod játry a stálost léčiva není ohrožena vlivem pH prostředí
jako je tomu v GIT.
Při vaginálním podání jsou krevní hladiny léčiva v porovnáním s p.o. nebo i.m. aplikací
zpočátku nižší. Výhodou je prodloužené udržení účinné plazmatické koncentrace nebo vyšší
hladina látky v endometriu.
26
1.3 Základy farmakokinetiky, terapeutické
monitorování léčiv
1.3.1 Farmakokinetické děje
Farmakokinetika je podobor základní farmakologie, který se zabývá osudem léčiva
v organismu po jeho podání. Synonymem termínu farmakokinetika jsou procesy ADME, což
je zkratka tvořená počátečními písmeny 4 základních farmakokinetických dějů (Absorpce,
Distribuce, Metabolismus a Exkrece). Děje absorpce a distribuce se někdy označují souhrnným
názvem invaze, metabolismus a exkrece jsou označovány eliminace. Znalost farmakokinetiky
jednotlivých léčiv je zásadní pro správnou klinickou praxi. Na farmakokinetických vlastnostech
závisí způsob podání a frekvence dávkování, míra rizika interakcí s jinými léčivy nebo projevů
toxicity samotného léčiva.
Pro pohyb léčiva v živých organismech platí obecné principy, takže farmakokinetické
vlastnosti léčiva můžeme poměrně dobře predikovat s ohledem na jeho fyzikálně-chemické
vlastnosti. Látky lipofilní a s malou molekulou lépe přestupují biologickými membránami než
látky hydrofilní nebo s nábojem. U orgánů s dobrým prokrvením (srdce, plíce, ledviny)
můžeme očekávat, že se zde bude léčivo objevovat rychleji a ve vyšších koncentracích než u
tkání špatně perfundovaných (tuková tkáň, kůže).
Pro matematický popis jednotlivých farmakokinetických dějů se používají tzv.
farmakokinetické parametry.
1.3.1.2 Invaze léčiva
Absorpce
Je průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do systémové cirkulace. Absorpce je pro dosažení
systémového účinku léčiva nezbytně nutná vždy kromě intravaskulárního způsobu podání,
protože tam se celá dávka léčiva dostane do systémové cirkulace přímo. Naopak u léčiv
s místním (lokálním) účinkem je nežádoucí a snižuje koncentraci léčiva v místě aplikace a tím
i účinnost a délku působení léčiva.
U procesu absorpce je důležité znát, jakou rychlostí probíhá a kolik z podaného léčiva je vůbec
absorbováno. Rychlost absorpce popisují farmakokinetické parametry tmax a cmax. Hodnota tmax
vyjadřuje čas potřebný pro dosažení maximální plazmatické koncentrace (cmax) látky po
jednorázovém podání. Čím je hodnota tmax nižší, tím rychleji k absorpci dochází.
27
Rozsah absorpce je popisován pomocí parametru biologické dostupnosti (F). Biologická
dostupnost vyjadřuje poměr mezi léčivem, které dosáhne systémové cirkulace a celkovou
podanou dávkou. Může nabývat hodnot od 0 do 100 % a po intravaskulárním podání má vždy
velikost 100 %. U jiných typů podání závisí biologická dostupnost na řadě různých faktorů a
pohybuje se v již zmíněném rozmezí 0-100 %.
Jedním z nejčastějších způsobů aplikace léčiv je perorální podání, u kterého se uplatňuje
mnoho vlivů, které mohou biologickou dostupnost snižovat. Léčivo může interagovat se
současně podanou potravou za vzniku nevstřebatelných komplexů (např. tetracykliny +
vícemocné kationty), může být substrátem pro efluxní pumpy přítomné v enterocytech
(P-glykoproteiny) nebo u nich může být významný efekt prvního průchodu játry. Dochází
k němu jen u perorálně a částečně i u rektálně aplikovaných léčiv. Veškeré látky absorbované
ze střeva se dostávají nejdříve do portálního oběhu, který vede krev do jater a z nich se potom
dostává do dalších tkání a orgánů, ve kterých většinou léčivo působí. V játrech, která jsou
hlavním metabolickým orgánem, může dojít ještě před tím, než se léčivo dostane do cílového
orgánu, k biotransformaci na neúčinný metabolit. Biologická dostupnost je tedy v takovém
případě snížena.
Dalšími faktory, které mohou ovlivnit absorpci léčiv, jsou například věk (změny v aktivitách
jaterních enzymů, v motilitě GIT), hmotnost (síla vrstvy adipocytů u transdermálního nebo
subkutánního podání léčiva) nebo patofyziologický stav (atonie GIT, onemocnění jater,
poruchy prokrvení).
Distribuce
Po absorpci dochází k průniku léčiva z krve do různých tělesných tkání a orgánů. Distribuce je
dynamický děj, při kterém se neustále ustanovuje rovnováha mezi množstvím léčiva v krvi a
v ostatních tkáních. Zajímá nás většinou, jak rychle k ustavení rovnováhy dochází a v jakém
poměru je koncentrace látky v krvi ke koncentraci ve sledované tkáni.
Parametr popisující fázi distribuce je distribuční objem (Vd). Je to hypotetický objem
prostoru, v němž by muselo být léčivo rozptýleno, aby dosáhlo stejné koncentrace jako
v plazmě. Vd může dosahovat nízkých hodnot u látek, které se prakticky nedistribuují a
zůstávají především v krvi (5-7 litrů). Naopak může být velmi vysoký (stovky až tisíce litrů),
většinou u lipofilních látek, které se kumulují intracelulárně nebo v tkáních a orgánech (tuková
tkáň, štítná zláza, kosterních svaly, aj.) a jejich plazmatická koncentrace je vzhledem
k aplikované dávce velmi nízká.
Hodnota Vd nás informuje nejen o míře distribuce látky, ale může být zajímavá i z praktického
hlediska. U známých intoxikací můžeme například posoudit úspěšnost hemodialýzy či
hemoperfuze při odstraňování látky (bude efektivní u látek s nízkým Vd).
28
Mezi faktory ovlivňující distribuci léčiv patří mimo fyzikálně-chemických vlastností
samotného léčiva také například prokrvení jednotlivých tkání nebo vazba léčiva na plazmatické
bílkoviny. Ta může být zásadní i pro samotnou účinnost léčiva, protože léčivo vázané na
bílkoviny není schopné vyvolat účinek ani procházet přes biologické bariéry. Vazba na
proteiny je důležitá i z hlediska interakcí léčiv, kdy dochází k vzájemnému vytěsňování z této
vazby (např. warfarin + nesteroidní antiflogistika) a tím pádem i výraznému nárůstu účinnosti
léčiva až k toxickým projevům.
1.3.1.3 Eliminace léčiva
Léčivo může být z organismu eliminováno buď biotransformací na neúčinný metabolit, nebo
exkrecí v nezměněné formě. Oba dva procesy mají za důsledek snížení množství látky
v organismu.
Podle závislosti rychlosti eliminace na plazmatické koncentraci popisujeme eliminaci látek
podle nultého a prvního řádu. Většina léčiv je z organismu eliminována kinetikou podle 1.
řádu, kdy je rychlost eliminace přímo úměrná plazmatické koncentraci léčiva. To znamená, že
čím je vyšší plazmatická hladina léčiva, tím rychleji se eliminuje.
U kinetiky eliminace podle 0. řádu je rychlost konstantní a je dána většinou saturabilním
enzymatickým systémem. Eliminační dráha se při určité plazmatické koncentraci látky nasytí a
organismus nemůže reagovat na další zvyšování plazmatických hladin rychlejší eliminací. U
takových látek je vyšší riziko intoxikace a nežádoucích účinků. Příkladem látek, které se
eliminují tímto způsobem, jsou ethanol nebo fenytoin.
Rychlost eliminace je popsána eliminační konstantou (ke), která slouží i pro výpočet
biologického poločasu (t1/2), tj. času potřebného pro eliminaci poloviny léčiva z organismu.
Posledním parametrem popisujícím eliminaci je clearence (Cl). Vyjadřuje schopnost
organismu zbavovat se léčiva, respektive udává objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva
za jednotku času. Celková clearence organismu se skládá z jednotlivých orgánových clearence,
podle toho jakými cestami je léčivo z organismu eliminováno.
Metabolismus
Biotransformace probíhá u většiny léčiv enzymatickou cestou. Na základě charakteru
produkovaných metabolitů lze metabolické reakce rozdělit na bioaktivační a biodegradační.
Bioaktivační reakce jsou důležité pro látky ze skupiny proléčiv (prodrugs). Jsou to většinou
farmakologicky neaktivní nebo málo aktivní molekuly, které jsou přeměněny v organismu na
aktivní formu. Proléčiva mohou být využita pro zvýšení biologické dostupnosti po perorálním
podání (např. penamecilin).
29
Častější typ reakce vede k produkci méně účinného metabolitu. Bioeliminace probíhá většinou
ve dvou fázích. První fáze se účastní zejména oxidoreduktázový systém cytochromu P450
(CYP), ale i další enzymy a dochází ke změně ve struktuře léčiva a tím většinou i k poklesu
biologické aktivity. Ve druhé fázi biotransformace se uplatňují především konjugační enzymy.
Vzniklé konjugáty mají větší molekulovou hmotnost a jsou hydrofilnější než původní substráty,
a proto jsou snáze vyloučitelné z organismu.
Pro klinickou praxi jsou významné interindividuální rozdíly v metabolické aktivitě a interakce
léčiv na úrovni CYP. Některá léčiva jsou schopna zvyšovat (indukovat) aktivitu enzymů CYP
(rifampicin, třezalka), čímž dochází k rychlejší eliminaci a nutnosti zvyšovat dávky nebo
zkracovat dávkovací intervaly. Inhibitory CYP (fluoxetin, grapefruit) naopak aktivitu enzymů
snižují a hrozí intoxikace běžnými dávkami léčiv. Faktorů ovlivňujících aktivitu CYP je mimo
samotných léčiv celá řada. Kouření tabáku například indukuje aktivitu CYP1A2, genetické
polymorfismy mohou zase hrát významnou roli u substrátů CYP2D6.
Exkrece
Cesta léčiva organismem končí jeho vyloučením vhodným exkrečním orgánem. Mimo hlavních
exkrečních cest, které představují ledviny, žluč/stolice a plíce, probíhá exkrece léčiv i dalšími
méně obvyklými způsoby, například potem, slinami, slzami, mateřským mlékem aj.
V ledvinách se uplatňují tři základní mechanismy, které ovlivňují exkreci látek, a to
glomerulární filtrace, tubulární sekrece a reabsorpce. Do primární moči se filtrací mohou
dostávat pouze látky volné, nenavázané na plazmatické proteiny, s molekulou menší než je
velikost albuminu. Ostatní léčiva se do moče dostávají mechanismem tubulární sekrece pomocí
specifických transportérů. Kompetice dvou látek o stejný transportér může vést ke zpomalení
eliminace a prodloužení biologického poločasu (peniciliny + probenecid). Stejný efekt může
mít i zvýšení reabsorpce léčiva v ledvinných tubulech.
Pro ovlivnění reabsorpce, nebo zvýšení rozpustnosti a snížení rizika vzniku precipitátů
v močových cestách u špatně rozpustných látek lze použít alkalizaci (NaHCO3) nebo
acidifikaci moči (NH4Cl). Zvýšení pH moči vede k ionizaci molekul charakteru slabé kyseliny
v moči, což omezí jejich reabsorpci a tím se zvýší jejich vylučování. Slabé zásady se naopak
budou exkretovat méně, protože ve vyšším pH budou mít neionizovanou formu a snáze
přestoupí z filtrátu zpět do organismu. U acidifikace nastane samozřejmě situace obrácená.
Žluč hraje důležitou roli v trávení respektive při vstřebávání tuků. Látky do ní vyloučené mohou
podobně jako žlučové kyseliny podléhat enterohepatální recirkulaci, čímž dochází
k prodloužení jejich biologického poločasu. V některých případech (estrogeny) jsou látky
vyloučené do žluče ve formě konjugátů a mohou být reabsorbovány až po rozštěpení konjugátů
30
mikroflórou tlustého střeva. Intestinální mikroflóra tak může významně ovlivňovat
farmakokinetiku léčiva a její změny, například při užívání širokospektrých antibiotik mohou
snížit účinnost podávaných léčiv (kombinovaná perorální kontraceptiva).
U kojících žen je nutno zvažovat případný přestup léčiv i cizorodých látek do mateřského
mléka. Protože mléko je mírně kyselejší než plazma, slabě zásadité látky (např. nikotin, kofein
a theofylin) mohou dosahovat v mléce vyšších koncentrací než v plazmě matky.
31
1.3.2 Průběh plazmatických koncentrací léčiva v závislosti
na čase
Pro výpočet farmakokinetických parametrů je nezbytné změřit u pacientů výchozí hodnoty,
které budou k výpočtům použity. V praxi není běžné stanovovat tkáňpvé koncentrace látek.
Nejběžnějším typem farmakokinetického měření zůstává stanovení plazmatických koncentrací
látek v různých časových intervalech od aplikace léčiva. V závislosti na způsobu podávání
léčiva dostáváme po vynesení získaných hodnot do grafu tři různé průběhy plazmatických
koncentrací v závislosti na čase, které nám umožňují stanovit další farmakokinetické
parametry. V následujících případech popisujeme léčivo, které je eliminováno dle kinetiky 1.
řádu.
1.3.2.1 Jednorázová aplikace léčiva
U jednorázové aplikace léčiva se výrazně liší křivky získané po extra- a intravaskulárním
podání. U intravaskulárního podání, kde odpadá fáze absorpce, je přítomná pouze eliminační
část křivky. Jinak řečeno, cmax je dosaženo bezprostředně po aplikaci a hladiny léčiva se nadále
pouze snižují. Po extravaskulární aplikaci dochází nejdříve k nárůstu plazmatických
koncentrací (absorpce léčiva) až do tmax a dosažení cmax a následuje eliminace látky podobně
jako u intravaskulárního podání.
Obr. 3 Průběh plazmatických koncentrací látky v závislosti na čase po jednorázovém
intravaskulárním (červená linka), extravaskulárním (zelená linka) podání.
Výpočtem můžeme získat parametr nazývaný plocha pod křivkou (AUC - Area Under the
Curve), který charakterizuje celkovou expozici organismu léčivu (Obr. 2). Porovnáním ploch
pod křivkou mezi extravaskulárním a intravaskulárním podáním (kde je biologická dostupnost
100 %, veškeré podané léčivo se dostane do systémové cirkulace), lze vypočítat reálnou
biologickou dostupnost i pro extravaskulární typ podání.
32
Obr. 4 Grafické znázornění biologické dostupnosti – plocha pod křivkou (AUC).
1.3.2.2 Kontinuální aplikace léčiva
Kontinuální podávání léčiv formou intravenózní infúze, transdermálního podání nebo
uvolňováním léčiva z implantátu je charakterizované konstantní rychlostí přívodu léčiva do
organismu. Po počátečním nárůstu plazmatických koncentrací dojde k nárůstu rychlosti
eliminace až do stavu rovnováhy mezi přívodem léčiva a jeho eliminací. Tento stav nazýváme
ustáleným stavem a je charakterizovaný konstantní plazmatickou koncentrací léčiva (css,
steady state concentration). Rychlost dosažení css je závislá na rychlosti eliminace, pro
dosažení plné css se předpokládá kontinuální přívod léčiva v trvání minimálně 4-5 t1/2. Po
ukončení aplikace léčiva trvá opět 4-5 t1/2 než je léčivo prakticky úplně eliminováno.
Obr. 5 Průběh plazmatických koncentrací látky v závislosti na čase u kontinuálního podání.
33
1.3.2.3 Opakované podání léčiva
Pokud se podání léčiva opakuje předtím, než je celá předchozí dávka léčiva z organismu
vyloučena, dochází ke kumulaci léčiva. Minimální a maximální plazmatické koncentrace
postupně narůstají, až je dosaženo setrvalého stavu, kdy se plazmatické koncentrace pohybují
mezi stejnými minimálními a maximálními koncentracemi. Tento stav může být popsán pomocí
koncentrace setrvalého stavu, která se opět označuje css. Na rozdíl od ustáleného stavu při
kontinuální aplikaci léčiva, kdy může být hodnota css přímo naměřena v odebraných vzorcích,
představuje css u setrvalého stavu aritmetický průměr všech plazmatických koncentrací
dosažených v průběhu jednoho dávkového intervalu.
Obr. 6 Průběh plazmatických koncentrací látky v závislosti na čase po opakovaném
extravaskulárním podání léčiva.
34
1.3.3 Terapeutické monitorování léčiv
Terapeutické monitorování léčiv je oblast klinické farmakokinetiky. Jedná se o klinickou
disciplínu směřující k větší účinnosti a bezpečnosti používaných léčiv. Ve své podstatě jde o
stanovování koncentrací léčiva v krvi (plazmě, séru) nebo výjimečně v jiných biologických
tekutinách (sliny, liquor, mateřské mléko), následnou farmakokinetickou analýzu a konziliární
doporučení k případné změně dávkování či dalším opatřením v kontextu dalších klinických
okolností. To by mělo vést k dosažení cílových koncentrací známých z doporučení odborných
společností nebo z odborné literatury.
Základním předpokladem pro terapeutické monitorování léčiv je, že účinek léčiva závisí na
koncentraci léčiva v plazmě, resp. krevním séru. Tato závislost by navíc měla být
v terapeutickém rozmezí lineární. Příliš vysoké nízké hladiny léčiva zapřičiní neúčinnost
terapie, při příliš vysokých koncetrcích se naopak zvyšuje riziko toxicity léčiva. Snahou je proto
dosáhnout co nejstabilnějších koncentrací léčiva v plazmě v mezích tzv. terapeutického
rozmezí (viz následující schéma).
Protože zpravidla není možné měřit koncentraci léčiva přímo v místě účinku (např. v mozku),
měříme koncentrace v plazmě, přičemž předpokládáme, že tyto koncentrace odrážejí
koncentrace v místě účinku.
V případech, kdy nemůžeme jednoduše sledovat samotný účinek léčiva, jako např. snížení
krevního tlaku u hypertenze nebo nemáme k dispozici jiný vhodný a snadno měřitelný parametr
ukazující na dostatečnou nebo naopak nedostatečnou dávku léčiva (např. glykemie u diabetu,
úleva od bolesti u analgetik), je vhodné přistoupit k TDM (za splnění dalších podmínek
uvedených níže).
Důvodů, proč se interindividuální plazmatické koncentrace velmi liší a v terapii tedy nestačí
pouze následovat schválené doporučené dávkování uvedené v souhrnné informaci o přípravku
(SPC), ale proč podstupovat TDM je několik:
35
 individuálně odlišné biologické parametry pacientů (věk, pohlaví, výška, váha, BMI).
Tyto faktory pak mohou ovlivnit i následující parametry.
 individuálně odlišné eliminační funkce jednotlivých pacientů (ledvinné funkce,
metabolická aktivita jaterních enzymů, clearance).
 individuálně odlišná biologická dostupnost v závislosti na příjmu potravy, ostatních
současně užívaných léčivech, příjmu tekutin, peristaltice apod.
 ovlivnění eliminace (metabolizace + exkrece) potravou, doplňky stravy, a především
ostatními užívanými léčivy.
 genetické faktory ovlivňující farmakokinetiku - genové polymorfismy
biotransformačních enzymů (cytochrom P450, N-acetyltransferáza,
glukuronyltransferáza apod.) a transportních systémů (především P-glykoprotein- PgP).
 návyky a modality, které mohou ovlivnit rychlost biotransformace daného léčiva (např.
kouření, závislosti, neobvyklá skladba jídelníčku).
Přestože se zdá, že faktorů, které ovlivňují plazmatickou koncentraci léčiva je mnoho a že by
bylo vhodné sledovat koncentrace všech léčiv, není tomu tak. U většiny používaných léčiv není
TDM nutné z toho důvodu, že lze sledovat velmi jednoduše požadovaný účinek přímo
(antihypertenziva, antidiabetika), popř. jsou velmi bezpečná a ani několikanásobné zvýšení
nebo snížení plazmatické koncentrace nemusí znamenat toxicitu, vysoký výskyt nežádoucích
účinků nebo v případě snížení naopak neúčinnost terapie. Léčiv, u kterých se celosvětově
rutinně provádí TDM je řádově několik desítek (celkový počet registrovaných a
obchodovaných léčivých přípravků byl v r. 2014 v ČR cca 7800).
Podmínky, za kterých je vhodné uvažovat o terapeutickém monitorování lze shrnout do
následujících bodů:
 není možné pružně upravovat dávkování přímo na základě pozorovaného účinku
 velká interindividuální (mezi různými jedinci) a spíše nízká intraindividuální (v rámci
2 měření u jednoho pacienta) variabilita
 přímá úměra mezi plazmatickou koncentrací a účinkem nebo toxicitou léčiva
 nelineární vztah mezi podanou dávkou a plazmatickou koncentrací
 úzké terapeutické rozmezí hladin léčiva se strmou závislostí mezi dávkou a účinkem
(terapeutické rozmezí, vztah dávka-účinek, viz 1.5.1.3 Faktory se vztahem
k vlastnostem léčiva i k vlastnostem organismu příjemce)
 je známé referenční rozmezí účinných koncentrací léčiva
 je dostupná spolehlivá, citlivá, přesná a ekonomicky přijatelná analytická metoda
36
Dalšími důvody proč se pro TDM rozhodnout jsou také přítomnost aktivního metabolitu nebo
nelineární farmakokinetika (saturační kinetika, viz 1.3.1.3 Eliminace léčiva). Pokud se jedná
skutečně o TDM, musí být hladiny interpretovány klinickým farmakologem nebo farmaceutem
s ohledem na stav pacienta (věk, pohlaví, ostatní onemocnění), současně podávaná léčiva,
diagnózu (jedno léčivo může mít různé terapeutické rozmezí u různých indikací) a další
okolnosti, které mohou ovlivnit účinek léčiva.
Při opakovaném podání léčiv (např. 2x denně, tj. po 12 hodinách) kolísají plazmatické
koncentrace mezi maximální (cca 30-90 minut po podání dávky) a minimální (těsně před
podáním další dávky). Pro rozhodování o úpravě dávky je nutné znát nejen konkrétní hodnotu
plazmatické koncentrace, ale i čas, kdy byl odebrán vzorek pro stanovení a následně i průběh
koncentrace v čase. Je nezbytné vědět, zda již hladiny léčiva dosáhly tzv. ustáleného stavu
(steady state) – tedy, zda hladiny při daném dávkování již nemají tendenci stoupat či klesat než
navrhneme jakoukoli změnu v dávkování.
Pro predikci průběhu koncentrací v čase lze využít farmakokinetický software. Tyto
aplikace/programy dokážou (s určitou pravděpodobností) na základě zadaných dat konkrétního
pacienta (výška, váha, ledvinné funkce, věk, dávkovací režim) a souboru populačních dat od
velkého vzorku dříve naměřených parametrů „vykreslit“ tzv. populační křivku – graf průběhu
koncentrací v čase. Po dosazení námi naměřených plazmatických koncentrací do populační
křivky provádí software tzv. „curve fitting“ (zjednodušeně, software opakovaně přepočítává
parametry tak, aby populační křivku co nejlépe „napasoval“ na námi naměřené hodnoty). Tímto
se predikce výrazně zpřesňuje a lépe predikuje další průběh koncentrací v čase u tohoto
konkrétního pacienta.
Jeden z jednodušších principů výpočtu optimalizované dávky může být i alternativa:
Optimalizovaná dávka = dávka před odběrem x
𝒄í𝒍𝒐𝒗á 𝒌𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒄𝒆
𝒏𝒂𝒎ěř𝒆𝒏á 𝒌𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒄𝒆
Terapeutické monitorování by mělo pomoci řešit následující situace:
 optimalizace dávky na podkladě dosažení referenčního terapeutického rozmezí vodítka
pro změnu dávky, dávkovacího intervalu nebo způsobu podání pro dosažení
efektivní koncentrace a pro zábranu toxicity
 potvrzení efektivních koncentrací u pacienta právě odpovídajícího na léčbu (např. pro
další průběh léčby tohoto pacienta – stanovení individuálních efektivních koncentrací)
 potvrzení suspektní toxicity podávaného léčiva u pacienta s nejasnými symptomy
toxicity
37
 změna dávky při změně skladby současně užívaných léčiv, změně návyků (zanechání
kouření)
 odlišení non-compliance (nespolupráce pacienta) od genetického polymorfismu
biotransformujících enzymů (např. při neobvykle nízké koncentraci lze posoudit ještě
poměr koncentrací léčiva a jeho metabolitu)
Mezi nejčastější skupiny monitorovaných léčiv patří
 antiepileptika (fenytoin, kyselina valproová, karbamazepin, topiramát, levetiracetam,
lamotrigin)
 aminoglykosidová antibiotika, vankomycin
 protinádorová léčiva (metotrexát při použití vysokodávkového režimu -"HDMTX",
inhibitory tyrosinkináz - imatinib, sunitinib, lapatinib, dále např. everolimus, 5fluorouracil,
6-merkaptopurin)
 imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolát a další)
 kardiovaskulární léčiva (digoxin, amiodaron, teofylin)
 psychofarmaka (lithium, antidepresiva – trazodon, fluoxetin, sertralin a paroxetin, méně
tricyklická antidepresiva – amitriptylin, nortriptylin, imipramin, desipramin a
klomipramin, antipsychotika – především olanzapin, klozapin, quetiapin, risperidon).
 azolová antimykotika (itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol)
 antiretrovirová léčiva
38
1.4 Specifické a nespecifické mechanismy účinku
léčiv, receptorová teorie
K vyvolání farmakologického účinku je nutná interakce mezi podanou látkou a organismem.
Mechanismy těchto interakcí, v užším smyslu slova mechanismy účinku léčiv, se zabývá
farmakologický podobor farmakodynamika. Léčiva mohou vyvolat svůj účinek dvěma
různými způsoby. Nespecifické mechanismy účinku jsou založeny na fyzikálně-chemických
vlastnostech léčiv a léčivo stejným způsobem působí prakticky ve všech částech organismu,
kam je aplikováno. Naproti tomu specifický mechanismus účinku je založen na interakci
léčiva s konkrétní strukturou organismu a účinek látky tak bývá často cílen na konkrétní enzym,
tkáň nebo orgán.
Podstatné pro vyvolání účinku léčiva je nejen jestli je molekula farmakologicky aktivní, ale
také to, v jaké koncentraci se v místě účinku nachází, což závisí nejen na dávce aplikovaného
léčiva, ale také na farmakokinetice látky (1.3.2 Průběh plazmatických koncentrací léčiva
v závislosti na čase). Podle toho se může stupňovat účinnost látky od nepřítomnosti efektu, přes
terapeutický účinek až po projevy toxicity nebo letální účinky. V některých případech dochází
se změnou koncentrace léčiva ke změně charakteru účinku. Příkladem takového léčiva je
kyselina salicylová, které má na kůži v závislosti na koncentraci účinky keratoplastické,
keratolytické až nekrotické. Pro popis vztahu dávky a účinku se používá grafické znázornění
závislosti dávka-účinek (dose-response curve) (Obr. 7).
Obr. 7 Vztah dávky a účinku. Typický esovitý tvar křivky závislosti účinku na dávce aplikované
látky při semilogaritmickém znázornění (osa x v logaritmickém a osa y v lineárním měřítku).
EC50 a ED50 vyjadřují koncentraci respektive dávku potřebnou k dosažení 50% maximálního
možného efektu.
39
1.4.1 Specifické mechanismy účinku
Specifické mechanismy účinku můžeme dále dělit podle charakteru cílové struktury, se kterou
léčivo interaguje na receptorové a nereceptorové účinky. Za receptor je v tomto případě
považován membránově nebo intracelulárně umístěný protein, který se podílí na transdukci
signálu z extracelulárního prostředí intracelulárně.
1.4.1.1 Receptorové mechanismy, receptorová teorie
Typy receptorů
Receptory jsou bílkoviny, jejichž fyziologická role spočívá v přenosu signálu do buňky po
jejich aktivaci endogenní molekulou (neurotransmiter, hormon). Stimulace receptoru vede ke
změně ve funkci buňky. Jako ligandy označujeme látky schopné vázat se na receptor. Vazba
probíhá většinou na vazebné místo receptoru, na které se za normálních okolností vážou i
endogenní ligandy. V některých případech dochází ke změně aktivity receptoru i při vazbě na
odlišné místo receptoru. Takovému typu interakce ligandu s receptorem říkáme allosterická
modulace a příkladem může být vazba benzodiazepinů na GABAA receptor (3.1.3 Léčiva
poruch spánku (hypnotika-sedativa)).
Podle lokalizace v buňkách dělíme receptory na transmembránové nebo intracelulární, ty
mohou být cytoplazmatické nebo jaderné. Transmembránové receptory jsou součástí
cytoplazmatické membrány a vážou se na ně většinou molekuly neschopné procházet dovnitř
buňky. Receptory můžeme dělit podle způsobu přenosu signálu do buňky na:
1. Ligandem řízené iontové kanály – po navázání ligandu dojde k otevření iontového kanálu,
kterým proudí ionty z extracelulárního prostředí do buňky. Intracelulární změny
v koncentracích iontů vedou ke změně membránového potenciálu buňky nebo ke změně
aktivity některých proteinů. Příkladem tohoto typu receptoru jsou nikotinové NM receptory
nervosvalové ploténky, které mohou být blokovány látkami ze skupiny myorelaxancií
(podrobněji v kapitole 12.1 Myorelaxancia). Interakce fyziologických ligandů s tímto typem
receptorů je většinou velmi rychlá (v řádu milisekund) a stejně rychlý je i přenos signálu.
2. Receptory spřažené s G proteiny (metabotropní) – jedná se o nejběžnější typ receptorů
s reakční odpovědí v řádu sekund. Na intracelulární části membrány jsou tyto receptory spojeny
s GTPázovou aktivitou (G protein). Po vazbě agonisty (typ ligandu, který receptor aktivuje)
dojde k aktivaci tohoto enzymu a stimulaci dalších signálních procesů uvnitř buňky, jejichž
výsledkem je změna funkce buňky. Signální dráhy navazující bezprostředně na G proteiny
využívají k přenosu informace nitrobuněčné signální molekuly, které se nazývají druzí poslové.
Podle typu druhého posla rozlišujeme různé podtypy metabotropních receptorů, významné jsou
například:
40
 Gs: systém je založen na aktivaci enzymu adenylylcyklázy (syn. adenylátcykláza), která z ATP tvoří
druhého posla cAMP, např. beta-adrenergní či histaminové H2 receptory
 Gq/1l: systém založený na aktivaci fosfolipázy C, která štěpí membránový fosfolipid fosfatidylinositol-
4,5-bifosfát (PIP2) na druhé posly inositoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG), např. adrenergní α1 či
histaminové H1 receptory
 Gi/o: systém zahrnující inhibici adenylylcyklázy a tím snížení hladiny cAMP v buňce, např. muskarinové
M2 receptory, μ opioidní receptory
3. Receptory spojené s tyrosinkinázou – jejich endogenní ligandy jsou většinou hormony,
cytokiny nebo růstové faktory bílkovinné povahy. Mechanismus transdukce signálu je podobný
jako u metabotropních receptorů. K aktivaci intracelulární signální kaskády však dochází po
fosforylaci tyrosinu na intracelulární části receptoru. Právě za tento krok je zodpovědný enzym
tyrosinkináza. Typickým příkladem tohoto typu receptorů je inzulínový receptor nebo receptor
pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF).
4. Cytoplazmatické a jaderné receptory se na rozdíl od skupiny membránových receptorů
nacházejí intracelulárně. Jsou dostupné pro ligandy schopné penetrovat přes membránu buňky,
jako jsou steroidní nebo thyreoidální hormony. Cytoplazmatické receptory jsou v komplexu
s těmito ligandy přemístěny do jádra. Na jaderné receptory se ligand váže přímo v jádře.
Výsledkem aktivace obou typů receptorů je ovlivnění exprese specifických úseků DNA, což
vede ke změnám v syntéze konkrétních proteinů. Biologická odpověď na tento typ stimulace
se projevuje většinou s latencí hodin až dní. Příkladem látek, které se vážou na intracelulární
receptory, jsou steroidní hormony.
Typy ligandů receptorů
Základními vlastnostmi ligandů jsou afinita a vnitřní aktivita (efficacy – E). Afinita vyjadřuje
ochotu látky vázat se na daný typ receptoru. U látek s vysokou afinitou je tedy pravděpodobnost
jejich vazby na receptor vysoká a naopak (Obr. 8). Vnitřní aktivita popisuje schopnost ligandu
receptor aktivovat = vyvolat přenos signálu receptorem.
41
Obr. 8 Graficky vyjádřený rozdíl v afinitě látek. Křivky A a C znázorňují účinek plných agonistů
s rozdílnou afinitou k danému receptoru, křivka B účinek parciálního agonisty. Rozdíly v afinitě
lze stanovit porovnáním jednotlivých koncentrací nutných pro dosažení poloviny maximálního
efektu (EC50). Čím je EC50 nižší, tím je afinita látky k danému receptoru vyšší, afinita látek tedy
roste v tomto pořadí C<B<A.
Na základě vnitřní aktivity popisujeme následující typy receptorových ligandů (Obr. 9 a Obr.
10):
Agonista (plný agonista): po vazbě na receptor vyvolává maximální přenos signálu. Vnitřní
aktivita je rovna 1 (100%). Plnými agonisty je většina endogenních ligandů receptorů, z léčiv
například morfin na opioidních receptorech nebo salbutamol na adrenergních β2 receptorech.
Parciální agonista (dualista): vazba na receptor vede k přenosu signálu, ale síla transdukce je
nižší než v případě plného agonisty a tím pádem i změna ve funkci buňky není tak výrazná.
Vnitřní aktivita těchto ligandů je tedy v rozmezí mezi 0 a 1 (0 % až 100 %). Příkladem mohou
být beta-blokátory s VSA (2.1.2.1 Sympatolytika – β blokátory).
Antagonista: Vnitřní aktivita antagonistů je rovna 0 (0 %). Vazbou na receptor však tento typ
ligandu brání vazbě endogenních ligandů a tím i aktivaci receptorů a plnému přenosu signálu.
I bez vazby agonistů na receptor může docházet k přenosu určité části signálu (například
pootevřený iontový kanál umožňuje prostup malému množství iontů). V takovém případě
mluvíme o klidové aktivitě receptoru a ta se vazbou antagonisty nemění. Příkladem látky
působící antagonisticky je atropin účinkující na M receptorech (2.2.3.1 Látky s terciárním
dusíkem).
42
Inverzní agonista: interakce receptoru s tímto typem ligandu vede ke snížení klidové aktivity
receptoru a tedy přechodu receptoru z klidového do inaktivního stavu. Vnitřní aktivita těchto
ligandů je rovna -1. V poslední době se ukazuje, že celá řada látek popisovaných jako
antagonisté jsou ve skutečnosti inverzní agonisté. Mezi taková léčiva patří například H1 a H2
antihistaminika.
Obr. 9 Rozdělení ligandů na základě vnitřní aktivity (E) na příkladu ligandem řízeného
iontového kanálu.
Obr. 10 Popis ligandů receptorů na základě schopnosti aktivovat receptor a vyvolat buněčnou
odpověď. Plný agonista v dostatečné koncentraci vyvolává maximální dosažitelnou odpověď
organismu, kterou již dalším zvyšováním jeho koncentrace nelze navýšit (receptor je aktivován
na 100%). Parciální agonista dosahuje při určité koncentraci svého maximálního účinku, který
je však nižší ve srovnání s maximem plného agonisty. Antagonista vyvolává nulový účinek,
43
respektive brání agonistům ve vyvolání jejich efektu (receptor zůstává aktivní na své klidové
úrovni). Inverzní agonista tlumí fyziologickou aktivitu receptoru.
Typy interakcí receptorových ligandů
Pokud se v blízkosti nachází několik různých ligandů odlišných svou vnitřní aktivitou, dochází
k ovlivnění přenosu signálu receptorem. V organismu se prakticky vždy vyskytují endogenní
plní agonisté. Léčiva, která používáme, mohou mít také charakter agonistů, potom se účinek
léčiva a endogenních agonistů sčítá a mluvíme o aditivním účinku. Pokud však použijeme
léčivo typu parciálního agonisty nebo antagonisty, dochází k antagonistické interakci, protože
vnitřní aktivita těchto ligandů je vzhledem k plnému agonistovi nižší, a proto i stimulace
receptorů bude snížena.
Charakter antagonistické interakce závisí na několika faktorech. Pokud se oba ligandy
reverzibilně vážou na stejné vazebné místo receptoru, mluvíme o kompetitivním antagonismu
(Obr. 11), protože látky „soutěží“ o toto vazebné místo a mohou se z něj vytěsňovat. Výsledný
efekt je potom určen především afinitou a koncentrací ligandů v blízkosti receptorů. Čím je
vyšší afinita a koncentrace látky, tím je i vyšší pravděpodobnost, že ligand obsadí vazebné místo
na receptoru. Z toho vyplývá, že pokud zvýšíme koncentraci agonisty, můžeme účinek
antagonisty významně nebo úplně eliminovat, protože ho agonista z vazby na receptor vytěsní.
Obr. 11 Kompetitivní antagonismus. Obrázek vyjadřuje interakci mezi plným agonistou a
kompetitivním antagonistou. Křivka A znázorňuje účinek plného agonisty bez přítomnosti
antagonisty. Křivka B a C potom interakci mezi agonistou a kompetitivním antagonistou
při jeho nižší (B) a vyšší (C) koncentraci. Se vzrůstající koncentrací kompetitivního antagonisty
je potřeba vyšší koncentrace agonisty pro dosažení stejného účinku. Křivka účinku se v grafu
posouvá doprava.
44
Pokud se antagonista na receptor váže ireverzibilně nebo allostericky, mluvíme o
nekompetitivním antagonismu a ani vysoká koncentrace agonisty nepovede ke stimulaci
receptoru, protože takovou látku z její vazby vytěsnit nelze (Obr. 12). Zajímavé z hlediska
interakcí jsou látky povahy parciálních agonistů. V rámci kompetice o vazebné místo receptoru
mohou vystupovat jako antagonisté (při interakci s plným agonistou) nebo agonisté (při
interakci s antagonistou), což vysvětluje jejich další označení „dualisté“.
Obr. 12 Nekompetitivní antagonismus. Obrázek vyjadřuje interakci mezi plným agonistou a
nekompetitivním antagonistou. Se vzrůstající koncentrací antagonisty klesá účinek agonisty bez
ohledu na jeho koncentraci.
Změny počtů a citlivosti receptorů v průběhu terapie
Počty receptorů a jejich citlivost k ligandům nejsou konstantní, ale mění se v závislosti na
aktuálním stavu efektorových buněk. Důvodem těchto změn je snaha organismu dosáhnout
homeostázy. Organismus je schopný nefyziologické aktivaci nebo inhibici receptorů čelit
dvěma mechanismy s odlišným časovým průběhem. Proti akutním účinkům se brání
desenzitizací receptorů, při dlouhodobém působení agonistů nebo antagonistů potom dochází
ke změnám v počtu receptorů. Pokud je tedy receptor nadměrně stimulován, efektorové buňky
se snaží ochránit buď snížením počtu receptorů, nebo snížením jejich citlivosti k ligandům a
naopak.
45
Změny v počtu receptorů
V případě nadměrné stimulace receptorů dochází ke snižování jejich počtu tzv. down-regulací.
Ke snížení počtu receptorů exprimovaných v membránách může docházet jejich internalizací
do buňky, kde nejsou dostupné pro svoje ligandy, nebo snížením jejich genové exprese a tvorby
de novo, popřípadě kombinací obou mechanismů. V klinické praxi tento stav vzniká při
dlouhodobé aplikace léčiv s charakterem agonistů. Typickým případem může být rhinitis
medicamentosa (sanorinismus) po aplikaci dekongescenčních látek ze skupiny α1
sympatomimetik (2.1.1.5 Selektivní sympatomimetika – α1) nebo chronické podávání
opiodních analgetik. Obecně můžeme říci, že v důsledku down-regulace dochází ke snížení
účinku podávaných léčiv.
Opačným případem je zvyšování počtu receptorů na membránách po podávání antagonistů, tzv.
up-regulace. V tomto případě si buňka snaží nedostatečnou stimulaci endogenními ligandy
nahradit zvyšováním počtů receptorů. Stejně jako u předchozího stavu, i zde hrozí riziko ve
změně účinnosti terapie. Vlivem zvyšujícího se počtu receptorů je nutné i zvyšovat dávku léčiva
pro jejich efektivní blokování a rozvíjí se stav označovaný jako tolerance.
Dalším problémem může být náhlé přerušení přívodu léčiva do organismu. V takovém případě
se v organismu nachází nepřirozeně vysoký počet receptorů dostupných pro endogenní ligandy,
což většinou vede k přehnané reakci dané tkáně nebo typu buněk na endogenní stimuly, tuto
reakci označujeme jako rebound fenomén. Příkladem může být hypertenze a tachykardie po
náhlém vysazení beta-blokátorů bez vnitřní sympatomimetické aktivity (viz 2.1.2.1
Sympatolytika – β blokátory).
Desenzitizace receptorů
K desenzitizaci receptorů dochází, pokud po aplikaci stejné dávky léčiva nedosahujeme stejné
receptorové odpovědi jako po podání dávky předchozí. Mechanismy desenzitizace jsou různé
v závislosti na typu desenzitizace. U chronicky podávaných látek typu agonistů dochází
například vlivem dlouhodobé stimulace k disociaci G proteinů z metabotropních receptorů, a
tím pádem k neschopnosti aktivovaného receptoru přenést signál. Stejně jako down-regulace se
i tento mechanismus pravděpodobně uplatňuje u tolerance na opioidní analgetika (8.3 Opioidní
analgetika (anodyna)). Tento jev byl dále popsán například u nikotinových nebo glutamátových
NMDA receptorů.
Pokud dochází k desenzitizaci v řádech minut nebo několika málo hodin po podání léčiva,
mluvíme o tachyfylaxi. V tomto případě může jít o vyčerpání substrátů signální kaskády, která
za fyziologických podmínek není stimulována kontinuálně. Příkladem může být aplikace
amfetaminů, které zvyšují uvolňování katecholaminů z presynaptických zakončení (2.1.1.1
Neselektivní sympatomimetika). Rychlost tohoto uvolňování převyšuje schopnost neuronů
tvořit nová synaptická vezikula a syntetizovat katecholaminy, takže dojde k vyčerpání zásob
46
neurotransmiteru. Proto aplikace amfetaminů v krátkém časovém odstupu od předchozí dávky
nevede k žádnému nebo jen slabému psychostimulačnímu efektu.
V klinické praxi je nejčastější příčinou vzniku desenzitizace pravidelné, dlouhodobé dávkování
agonistů daného receptoru, např. β2 sympatomimetik při astmatu či α1-sympatomimetik
v dekongesčních nosních kapkách. Této situaci lze předejít (pokud to stav pacienta umožňuje)
přerušovaným dávkováním léčiva, např. podáváním β2 mimetik pouze při astmatickém
záchvatu.
1.4.1.2 Specifické nereceptorové mechanismy
Mnoho léčiv se váže na specifické buněčné struktury, které se však nepodílejí na přenosu
signálu, a proto je nelze označit podle receptorové teorie za receptory. Může se jednat o
interakce s napěťově řízenými iontovými kanály, interakce s enzymy, ovlivnění aktivity
různých transportních systémů nebo ovlivnění funkce mikrotubulů. Příklady léčiv působících
nereceptorovým specifickým mechanismem účinku jsou uvedeny v Tab. 1.
Tab. 1 Příklady léčiv se specifickým nereceptorovým mechanismem účinku
Léčivo Cílová struktura Typ interakce Indikace
lidokain napěťově řízený Na+
kanál blok lokální anestetikum
neostigmin acetylcholinesteráza reverzibilní inhibice miotikum,
myasthenia gravis
fluoxetin serotoninový transporter blok antidepresivum
paklitaxel dělící vřeténko blok depolymerace cytostatikum
klaritromycin bakteriální ribozom změna konformace antibiotikum
heparin antitrombin III změna konformace antikoagulans
47
1.4.2 Nespecifické mechanismy účinku
Léčiva mohou působit také pouze na základě svých fyzikálně-chemických vlastností. U těchto
látek není účinek omezen pouze na konkrétní tkáň nebo orgán exprimující určitou cílovou
strukturu jako je tomu u léčiv se specifickými mechanismy. Neselektivita takových látek se
může po systémovém podání projevovat řadou nežádoucích účinků, a proto se používají
především lokálně. Příklady nespecifických mechanismů účinku a konkrétních léčiv uvádí Tab.
2.
Tab. 2: Příklady léčiv s nespecifickým mechanismem účinku
Léčivo Mechanismus účinku Indikace
mannitol osmoticky aktivní látka diuretikum, edém mozku
diosmektit velký adsorpční povrch antidiarhoikum
sukralfát mechanické krytí povrchu antiulcerózum/mukoprotektivum
peroxid vodíku oxidační činidlo antiseptikum
131
I radionuklid, zdroj β záření antithyreoidální látka
EDTA chelatotvorná látka intoxikace těžkými kovy
MgO zásaditá reakce v roztoku antacidum
48
1.5 Faktory ovlivňující účinek léčiv, nežádoucí účinky
a interakce, vzájemný vliv léčiv a výživy
1.5.1 Faktory ovlivňující účinek léčiv
V odpovědi na podané léčivo mohou existovat významné interindividuální rozdíly, tj. rozdíly
mezi jedinci (rasové odlišnosti, pohlaví, tělesná konstituce, genetické vlivy).
Druhou skupinou rozdílů ovlivňujících farmakologickou reaktivitu jsou intraindividuální
rozdíly, tj. změny které mohou nastat u téhož jedince v různých situacích nebo časových
cyklech (chronobiologické rytmy, dieta, patologické stavy).
Faktory, které mohou zasáhnout do výsledného účinku podaného léčiva, je možno rozdělit na:
1) Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva
 fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
 léková forma
2) Faktory se vztahem k vlastnostem organismu příjemce
 věk
 pohlaví, těhotenství
 etnikum
 tělesná konstituce, hmotnost
 patologické stavy
 genetické faktory
3) Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva i k vlastnostem organismu příjemce
 způsob podání
 dávka
 opakované podávání
 kombinace léčiv
49
1.5.1.1 Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva
A. Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
 rozpustnost léčiva
 chemická konfigurace
 velikost částic
Poměr rozpustnosti léčiva ve vodném a tukovém prostředí má velký význam pro
farmakokinetiku léčiva. S rozpustností souvisí jeho schopnost pronikat biologickými
membránami, neboť lipofilní molekula je schopna prosté difuze buněčnou membránou, která
má také lipofilní charakter. Rozpustnost léčiva tedy ovlivní schopnost jeho absorpce z GIT po
perorálním podání, schopnost léčiva pronikat HEB (hematoencefalickou bariérou) a působit na
CNS. Jeho lipofilita/hydrofilita určuje také rychlost jeho eliminace organismem a jeho
rozdělení mezi vodní prostředí organismu a tukové tkáně. Konkrétním příkladem posledního
zmíněného by mohla být anticholinergika atropin a ipratropium, molekuly s podobnou
chemickou strukturou. Kvartérní dusík ipratropia má trvalý kladný náboj a je tedy hydrofilní,
proto ipratropium na rozdíl od atropinu neproniká HEB a působí pouze periferně.
Chemická konfigurace a stereospecifita molekuly ovlivňují farmakodynamiku, konkrétně sílu
a charakter účinku léčiva. Předpokladem účinku některých léčiv je jejich specifická vazba k
receptoru, a tedy že léčivo a receptor do sebe prostorově dobře "zapadají". Proto stereoizomery,
jejichž atomy se sice vážou za sebou ve stejném pořadí, ale jsou různé uspořádány v prostoru,
mají rozdílnou afinitu k cílovým receptorům a proto rozdílné farmakologické vlastnosti.
Příkladem může být chinin s účinkem proti malárii a jeho stereoizomer chinidin působící na
srdeční dysrytmie.
Velikost a tvar částic má vliv na uvolňování léčivé látky z tuhých a polotuhých lékových forem
(např. z mastí, čípků a tablet). To má za důsledek ovlivnění rychlosti a míry vstřebávání léčiva.
Platí vztah: čím menší jsou částice léčiva, tím je větší jejich povrch a tím je rychlejší vstřebávání
léčiva z GIT.
B. Léková forma
Léková forma a složení pomocných látek udržují jednak konzistenci a stabilitu léčiva a jednak
regulují uvolňování účinných látek do biologických tekutin a tak jejich vstřebání do
systémového oběhu. Ovlivňují teda, jak velký podíl podaného léčiva se stane dostupným pro
absorpci, tj. farmaceutickou dostupnost. Ta je dále určující pro biologickou dostupnost a další
farmakokinetické parametry jako cmax a tmax. Podrobněji jsou lékové formy popsány v kapitole
1.2.1 Přehled lékových forem.
50
1.5.1.2 Faktory se vztahem k vlastnostem organismu příjemce
A. Věk
Specifikace farmakoterapie v dětství
V souvislosti s odpovědí na podané léčivo, děti nelze považovat za dospělé s nižší tělesnou
hmotností. Důvodem jsou především rozdíly ve stavbě těla, absorpci a eliminaci léčiva a
citlivosti na nežádoucí účinky léčiv. Dávky léčiv pro děti se často určují výpočtem z dávek pro
dospělé. Pro přepočet se ale nepoužívá tělesná hmotnost dítěte, nýbrž jeho tělesný povrch, který
daleko lépe koreluje s intenzitou eliminačních procesů.
Farmakokinetika
V dětském věku jsou farmakokinetické procesy většinou ve srovnání s dospělým člověkem
odlišné v tom smyslu, že léčiva snáze překonávají biologické bariéry a pomaleji se eliminují.
Absorpce - Při použití topických lékových forem je třeba brát v úvahu, že dětská kůže je tenčí
a proto je u dětí zvýšená transdermální absorpce. Příkladem může být zvýšená systémová
absorpce lokálních kortikosteroidů, která může způsobovat toxicitu při dlouhodobém užívání.
Snížená kyselost žaludku u novorozenců může vést ke zvýšené absorpci některých antibiotik
(amoxicilin) z gastrointestinálního traktu.
Z praktických důvodů je u dětí častější používání tekutých lékových forem (lepší compliance u
dětských pacientů), s čímž souvisí nižší přesnost v dávkování a zrychlená absorpce. To je třeba
brát v úvahu u léků s úzkým terapeutickým oknem.
Distribuce - Hematoencefalická bariéra novorozenců a menších dětí je více propustná. Z toho
důvodu je zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém. Distribuční objem
léčiv rozpustných v tucích je u dětí nižší z důvodu relativně nízkého podílu tělesného tuku u
malých dětí. Příkladem léčiva, jehož kinetika bude tímto výrazně ovlivněna, je diazepam.
Metabolismus - V době porodu jsou jaterní mikrosomální enzymy podílející se na eliminaci
léčiv ještě relativně nezralé, zvláště u předčasně narozených dětí, ale v prvních čtyřech týdnech
dochází k jejich rychlému dozrávání. Příkladem konkrétního metabolického procesu, jehož plná
funkce nastupuje později, je glukuronidace (konjugační systém v játrech). Syndrom šedého
dítěte („Gray baby syndrom“) po podání chloramfenikolu novorozencům je důsledkem
akumulace tohoto léčiva v plazmě z důvodu nízké efektivity této metabolické dráhy. Projevuje
se šedavým zabarvením kůže a může vyústit do vazomotorického kolapsu až smrti.
Exkrece – U novorozenců je významně snížena glomerulární filtrace (20% hodnoty u
dospělých, vzhledem k povrchu těla), ale i jiné renální funkce. V prvním týdnu života je
51
plasmatický t1/2 prodloužen, na konci 1. měsíce jsou hodnoty t1/2 srovnatelné s dospělými
jedinci, a později v dětství jsou renální funkce vyšší než u dospělých.
Například u předčasně narozených dětí je plasmatický t1/2 aminoglykosidového antibiotika
gentamicinu až pětinásobně navýšen. K prevenci vzniku toxicity je u aminoglykosidů
prováděno terapeutické monitorování léčiv (terapeutic drug monitoring, TDM). V případě
nedostatečných renálních funkcích se snižují dávky nebo prodlužuje dávkovací interval.
Farmakodynamika
Odlišná farmakodynamika ve srovnání s dospělým pacientem znamená jiný typ, mechanismus
nebo sílu účinku (žádoucího i nežádoucího) při stejné plazmatické koncentraci léčiva.
Kyselina acetylsalicylová se nepodává dětem do 12 let života, kvůli riziku rozvoje Reyova
syndromu. Jedná se o raritní, ale fatální onemocnění zahrnující nekrózu jater a encefalopatie.
Ze skupiny antibiotik jsou u dětí nevhodné tetracykliny, které mají tendenci ukládat se do
rostoucích kostí a zubů. Způsobují zabarvení zubů a výjimečně i neúplný vývin chrupu.
Podobně jsou kontraindikovány chinolony pro možné poškození vyvíjejících se chrupavek.
Specifikace farmakoterapie ve stáří
Pacienti ve věku nad 75 let často trpí současně výskytem několika chorob (multimorbidita) a je
pro ně běžné užívání více druhů léčiv (polypragmazie) ve srovnání s mladší populací. Tato fakta
spolu s farmakokinetickými změnami ve stárnoucím organismu a zvýšenou citlivostí na
vybrané léčiva mají za následek, že výskyt nežádoucích účinků se s věkem zvyšuje.
Farmakokinetika
Se zvyšujícím se věkem nastávají farmakokinetické změny, které mohou vést k vyšším
plazmatickým koncentracím léčiv a zvýšené náchylnosti k nežádoucím účinkům.
Absorpce léčiv je změněna z důvodu sníženého prokrvení střev a snížené žaludeční sekrece.
To má za důsledek sníženou absorpci železa, kalcia a léčiv povahy slabých kyselin, jako
například kyseliny acetylsalicylové.
Stárnutí je spojeno se zvýšeným zastoupením tuků ve srovnání s obsahem vody a svalů v těle.
To má za následek zvýšený distribuční objem léčiv rozpustných v tucích (diazepam) a naopak
snížený objem distribuce léčiv rozpustných ve vodě (digoxin).
U starších pacientů velmi často dochází k akumulaci léčiv. Zpomalená eliminace je částečně
způsobena zhoršeným jaterním metabolismem, avšak větší měrou se na ní podílí snížená
exkrece ledvinami (především je méně efektivní glomerulární filtrace).
52
Farmakodynamika
Mezi farmakodynamické změny typické pro starší populaci patří zvýšená citlivost centrální
nervové soustavy na účinky sedativ, konkrétně léčiv ze skupiny benzodiazepinů. Po podání
dalších vybraných skupin léčiv (betablokátory, tricyklická antidepresiva, diuretika) je zvýšené
riziko posturální hypotenze. S narůstajícím věkem dochází i ke změnám v imunitních
odpovědích organismu, což má za následek zvýšenou náchylnost k alergickým reakcím.
Příklady farmakoterapeutických komplikací ve stáří:
 Antidepresiva - tricyklická antidepresiva mohou způsobit zácpu, retenci moče,
glaukom, ospalost a zmatenost, proto je vhodnější použití jiných antidepresiv u starších
pacientů.
 Benzodiazepiny - pro vyšší senzitivitu starších pacientů jsou nižší dávky krátkodobě
působících benzodiazepinů stejně efektivní a bezpečnější než vysoké. Dlouhodobě
působící benzodiazepiny je vhodné nahradit středně a krátkodobě působícími.
 Digoxin - toxicita po podání digoxinu ve stáří je velmi častá z důvodu snížené eliminace,
nižšího distribučního objemu a zvýšené citlivosti myokardu na účinky digoxinu. Je
vhodné přizpůsobení dávek staršímu pacientovi. Digoxin má vysoký potenciál interakcí
s jinými léčivy.
 Antibiotika - nezpůsobují významnější problémy u starších, ale je vhodné mít na paměti
pokles renálních funkcí při užívání aminoglykosidů a tetracyklinů.
 Antidiabetika užívaná k léčbě diabetu mellitu II. typu - léčiva s dlouhým biologickým
poločasem (glibenclamid) mohou způsobovat hypoglykémii, preferované jsou krátce
působící léčiva (gliclazid).
 Nesteroidní protizánětlivé látky - starší pacienti jsou obzvláště citliví k rozvoji
peptických vředů a poruch GIT při užívání této skupiny léčiv.
Seznam léčiv, při kterých je nutná zvýšená opatrnost při podávání ve stáří uvádí Beersova
kritéria (Beers Criteria, Beers List).
B. Pohlaví, těhotenství
U žen se všeobecně uvádí vyšší citlivost na působení farmak a jejich toxické účinky, např. vyšší
výskyt poruch krvetvorby po chloramfenikolu, toxické projevy kardiotonika digoxinu. Příčinou
je pravděpodobně nižší intenzita biotransformačních procesů u žen. V obdobích menstruace a
klimakteria, kdy dochází k bouřlivým změnám v hladinách hormonů, je CNS žen citlivější na
působení stimulačně působících farmak.
53
Zvláštní pozornost je potřeba věnovat farmakoterapii v období těhotenství a laktace. Jde
především o předcházení účinků ohrožujících zárodek nebo plod:
 mutagenních = navození nezvratných odchylek v genetické výbavě nového jedince
 teratogenních = navození morfologických a funkčních odchylek v období od oplodnění
vajíčka po období postnatální (chybné založení a vývin stavby nebo funkce orgánů nebo
částí těla)
 embryotoxických = navození degenerativních odchylek i v období, kdy je vývoj plodu
ukončen (poškození správně založených a vyvinutých orgánů nebo částí těla)
Dopady teratogenního působení závisí na aplikačním období, v čase blastogeneze dochází buď
k zániku oplodněného vajíčka, nebo se poškozené buňky nahradí zcela zdravými buňkami
(„všechno nebo nic“). Během organogeneze (15. - 55. den) se dopady teratogenního působení
projevují abnormalitami v anatomické stavbě těla. Po 90. dnu gravidity nedochází k viditelným
malformacím, ale k funkčním odchylkám (poškození CNS, poruchy chování).
Příklady léčiv s teratogenním působením:
 antibiotika – aminoglykosidy, tetracykliny, sulfonamidy
 antihypertenziva – ACE inhibitory, betablokátory, sartany
 antiepileptika – fenytoin, karbamazepin, valproát
 retinoidy a vitamin A (dávky od 25 000 IU) - deformace CNS, srdce, končetin
 warfarin – poruchy růstu kostí, CNS defekty
 thyreostatika – kretenismus
 lithium – defekty srdce
 glukokortikoidy – omezení růstu
C. Etnikum
Rozdíly v reakci na podané léčivo a případné nežádoucí účinky mezi jednotlivými rasami jsou
minoritního charakteru ale ne zanedbatelné. Popsány jsou významné odchylky v metabolizaci
farmak především na úrovni jaterních cytochromů, ale rozdílné jsou také další farmakokinetické
procesy.
Příklady mezietnických rozdílů byly dobře dokumentovány. Jednotlivé populace se liší
například ve způsobu metabolizace ethanolu, Asiati jsou k ethanolu citlivější a produkují při
jeho metabolizaci vyšší plazmatické koncentrace acetaldehydu než bílá rasa. Černoši potřebují
k dosažení účinné koncentrace vyšší dávky tacrolimu (léčiva používaného k prevenci rejekce
54
transplantovaných orgánů) než běloši. Podobně se chová warfarin, k dobrému
antikoagulačnímu účinku ho černé etnikum potřebuje vyšší dávky ve srovnání s bílým a naopak
Asiatům postačují dávky nejnižší.
D. Tělesná konstituce, hmotnost
Doporučené dávky léčiv pro dospělé se většinou vztahují k modelovému pacientovi o
hmotnosti 70 kg. U léčiv s malou terapeutickou šíří se proto provádí alespoň přepočet dávky na
hmotnost pacienta. Ale daleko vhodnější je přepočet dávky podle velikosti tělesného povrchu.
Tento výpočet je často nezbytný pro určení dávek léčiv pro malé děti. Úprava dávky dle tělesné
konstituce má význam hlavně u těch léčiv, které se hodně distribuují do zásobního tuku a
svalové hmoty. Například lipofilní léčiva jako barbituráty nebo benzodiazepiny je nutné u
obézního jedince podat ve vyšších dávkách a naopak u hubeného v nižších. U výrazně
svalnatých osob je nutno zvyšovat dávky léčiv typu myorelaxancí (ovlivňují přenos vzruchu na
nervosvalové ploténce).
E. Patologické stavy
Farmakodynamika léčiva
Patologický stav může být podmínkou účinku. Vliv kardiotonik (digoxin) na práci srdečního
svalu se projeví jen u selhávajícího srdce. Při některých patologických stavech nemusí mít
naopak léčivo žádaný účinek, například deriváty sulfonylurey podané diabetikovi I. typu. Tato
léčiva působí vyplavení inzulinu z beta buněk pankreatu, lidé s diabetem I. typu inzulin netvoří
vůbec nebo jen zanedbatelně a proto tato léčiva nebudou mít farmakologický účinek.
Farmakokinetika léčiva
Absorpce léčiv může být snížena například při patologických stavech ústících k malabsorpci.
Distribuce je ovlivněna při rozsáhlých otocích, kdy dochází k zmenšení objemu cirkulující
tekutiny krve a léčiva, která se hodně vážou na plazmatické proteiny, mají sníženou volnou
frakci v plazmě. Jaterní nedostatečnost může zapříčinit snížení hladin transportních proteinů
v plazmě.
Největší vliv mají ty patologické stavy, které postihují eliminační orgány, zejména játra a
ledviny. Poškození ledvin může vést k intoxikaci těmi léčivy, která jsou intenzivně vylučovány
ledvinami bez předchozí biotransformace. Příkladem takových léčiv jsou aminoglykosidová
antibiotika. U léčiv intenzivně eliminovaných játry je vhodné u pacientů s jaterní
nedostatečností snížit dávku i frekvenci dávkování (morfinová analgetika, betablokátory) nebo
je vůbec nepodávat (tetracykliny, ibuprofen).
55
F. Genetické faktory
Změny ve struktuře DNA jako příčinu farmakokinetické a farmakodynamické variability
zkoumá vědní obor farmakogenetika.
Jestliže je výskyt dané změny v populaci nižší než 1%, mluvíme o náhodném výskytu - mutaci.
Jestliže ale existují pro určitý monogenní znak v populaci minimálně 2 genetické varianty
(alely) a frekvence jeho výskytu v populaci je vyšší než 1%, označujeme tento stav jako
genetický polymorfismus. Ve farmakologii se genetický polymorfismus může týkat aktivity
různých enzymů, transportérů a receptorů.
Jako příklad je možno uvést aktivitu izoenzymů cytochromu P450. Rozdílné zastoupení alel
v genotypu (= souboru genetické informace) pacientů podmiňuje v populaci přítomnost
4 fenotypů (pozorovatelných znaků – v tomto případě pozorujeme rozdílnou rychlost
metabolizace některých látek): pomalého, intermediárního, rychlého a ultrarychlého
metabolizátora.
Alely Fenotyp
◌ ◌ pomalý metabolizátor
● ◌ intermediární metabolizátor
●● rychlý metabolizátor
●●●● (duplikace) ultrarychlý metabolizátor
● normální alela
◌ zmutovaná alela
1.5.1.3 Faktory se vztahem k vlastnostem léčiva i k vlastnostem
organismu příjemce
A. Způsob podání
Způsob podání léčiva do organismu ovlivňuje charakter vzestupné části farmakokinetické
křivky léčiva.
Pro perorální podání je typický pozvolný nástup účinku a relativně dlouhá doba od momentu
podání do momentu nástupu účinku (v průměru 20 minut). Rychleji se vstřebávají tekuté lékové
formy. U perorálního podání je potřeba taktéž počítat s biotransformační eliminací při prvním
průchodu játry (first-pass efekt), která snižuje výslednou plazmatickou koncentraci léčiva
v porovnání s injekčním podáním.
Při podání „per rectum“ je doba od momentu podání do momentu nástupu účinku kratší než u
perorálního podání.
56
Sublinguální podání obchází první průchod játry a nástup účinku je hodně rychlý (asi 2 minuty).
Vzhledem k faktu, že léčivo se vstřebává přímo skrz sliznici v dutině ústní, jenom vysoce
lipofilní látky jsou vhodné pro tento typ podání. Typickým příkladem je nitroglycerin,
vazodilatans vkládané pod jazyk při záchvatu anginy pectoris.
B. Dávka
U většiny léčiv účinek a působení závisejí na velikosti dávky. Tento vztah je nejdříve hodnocen
v rámci preklinického hodnocení (na experimentálních zvířatech), později také v rámci klinické
fáze hodnocení léčiv a v průběhu farmakoterapie.
K vyjádření závislosti účinku na dávce slouží křivka dávka-účinek (Obr. 13).
Obr. 13. V případě křivky zobrazující procenta reagujících jedinců je hodnocen počet
experimentálních zvířat vykazujících hodnocený účinek při podání určité dávky (neboli na ose
x je podaná dávka, na ose y procento jedinců vykazujících určitý typ odpovědi). Se stoupající
dávkou léčiva na modelovém grafu nejprve nastupuje efektivita terapeutické odpovědi, vyšší
dávky mají toxické účinky a ještě vyšší dávky mohou usmrcovat.
Z tohoto grafu je možné vyčíst velikost dávek efektivních (potenciálně terapeutických),
toxických a letálních:
ED50 - dávka, která vyvolá efektivní účinek u 50 % jedinců
TD50 - dávka vedoucí k toxickému účinku u 50 % jedinců
LD50 - dávka vedoucí k úhynu 50 % jedinců.
57
Porovnáváním tyhle dávek získáváme důležité parametry charakterizující bezpečnost a
účinnost léčiva. Rozdíl mezi TD50 a ED50 se nazývá terapeutická šíře.
Terapeutický index (TI) je poměr LD50/ED50. Čím vyšší je hodnota šíře nebo TI, tím
bezpečnější dané léčivo je. Relativně bezpečná léčiva nabývají hodnoty TI nad 10. Dá se také
říci, že bezpečnější léčiva budou mít větší rozestupy mezi křivkou efektivity a toxicity na tomto
grafu (k dosažení toxického účinku musíme dávku zvýšit více).
terapeutická šíře = TD50 - ED50
TI = LD50/ED50
V klinické praxi se rozlišují dávky jednotlivé a denní. Každá z nich má ještě specifikovanou
hodnotu terapeutickou a maximální. Maximální dávka neznamená nutně intoxikaci pacienta,
ale má legislativní význam. Lékařem musí být dodržována, lékárník je odpovědný za kontrolu.
V případě nutnosti dávku překročit (např. pro nemocného je nižší dávka neúčinná až
ohrožující), lékař tak učiní a na receptu na to upozorní vykřičníkem a dávku kromě číslic vypíše
také slovy. Terapeutickou dávku je možno najít v SPC (Souhrnná informace o léčivém
přípravku), dostupné např. v databázi zpracované Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL)
nebo ji možno najít i v příbalovém letáku léčivého přípravku (PIL) a v lékopise.
C. Opakované podání
Vlivem opakovaného podání léčiva může být účinek léčiva:
a) Nezměněný
b) Zesílený:
 Kumulace látková: frekvence podání neodpovídá eliminaci léčiva z organismu.
Množství léčiva v plazmě se zvyšuje až je překročena bezpečná plazmatická
koncentrace léčiva. Může nastat u léčiv s dlouhým biologickým poločasem (t1/2) nebo u
pacientů s poruchou eliminačního orgánu.
 Kumulace funkční: hromadí se efekt léčiva (nejčastěji poškození), který přetrvává i
v době, kdy bylo léčivo z organismu již vyloučeno. Příkladem je antibiotikum neomycin
a jeho nefrotoxické působení.
 Senzitizace receptorů: je charakterizována zvýšenou citlivostí receptorů. Po
opakovaném podání návykové látky může docházet k zvýšené reakci organismu.
Dosavadní poznatky považují senzitizaci za jednu z příčin vzniku závislosti a častého
vzniku relapsu u závislých osob.
58
c) Zeslabený
Tolerance je zeslabení účinku léčiva v průběhu dní a týdnů. K dosažení stejného
terapeutického účinku je nutno dávky zvyšovat. Mechanismy za to odpovědné jsou:
 Farmakokinetické změny: zvýšená eliminace léčiva způsobená enzymovou indukcí (=
zvýší se množství enzymu, který biotransformuje dané léčivo). Příkladem jsou
barbituráty nebo benzodiazepiny.
 Farmakodynamické změny: na úrovni receptorů se může jednat o změnu jejich počtu
(down-regulace v případě agonisty, up-regulace u antagonisty) nebo o jejich
desenzitizaci (sníženou citlivost).
Tachyfylaxe je zeslabení účinku léčiva po dobu jeho přítomnosti v těle. Vzniká nejčastěji při
opakovaném podávání v krátkých časových intervalech nebo i během kontinuální infuze.
Mechanismem je postupné vyčerpání mediátorů účinku. Typickým příkladem léčiv se snadno
se rozvíjející tachyfylaxí jsou nitráty.
D. Kombinace léčiv
Při kombinování více léčivých přípravků může docházet k lékovým interakcím (1.5.3 Lékové
interakce).
Výsledkem farmakodynamických i farmakokinetických interakcí může být:
 synergismus (= zvýšená odpověď, zesílení účinku)
o sumace – výsledný účinek se rovná součtu účinků jednotlivých léčiv. Jako
příklad možno uvést kombinaci více druhů antihypertenziv.
o potenciace – výsledný účinek je větší než součet účinků kombinovaných léčiv.
Příkladem je současné podávání antibiotika klaritromycinu a warfarinu, přičemž
klaritromycin přes enzymovou inhibici potencuje účinky warfarinu.
 antagonismus (zeslabení účinku) – výsledný účinek je nižší než součet účinků
jednotlivých léčiv.
59
1.5.2 Nežádoucí účinky léčiv
Nežádoucí účinek (NÚ) léčiva je nezamýšlená nepříznivá reakce na podání jakékoliv dávky
léčiva. Odhaduje se, že ve vyspělých zemích jsou nežádoucí účinky léčiv příčinou až 6 %
hospitalizací a NÚ se projevují dokonce u 10 - 20 % hospitalizovaných. Dle některých zdrojů
jsou nežádoucí účinky léčiv považovány za 4. nejčastější příčinu smrti.
Dle frekvence výskytu se NÚ v souhrnné informaci o přípravku (SPC) označují jako velmi
časté (s frekvencí výskytu ≥10 %), časté (1 %- 10 %), méně časté (0,1 % - 1 %) vzácné (0,01
%- 0,1 %) nebo velmi vzácné (< 0,01 %). SPC sumarizuje NÚ i podle výskytu v různých
orgánových systémech (např. srdeční poruchy, psychiatrické poruchy, oční poruchy apod.).
Sledováním výskytu, sběrem informací o NÚ, jejich hlášením a hodnocením bezpečnosti
léčivých přípravků po jejich registraci a uvedení na trh se zabývá obor farmakovigilance (1.6.5
Farmakovigilance).
Dle povahy můžeme nežádoucí účinky rozdělit do několika skupin:
Nežádoucí účinky typu A
Nežádoucí účinky typu A (augmented) vyplývají ze zesílených „normálních“, tedy přirozených
účinků léčiv, které pozorujeme již při obvyklých terapeutických dávkách. Tyto nežádoucí
účinky jsou závislé na dávce a jsou tedy předvídatelné. Příkladem může být např. útlum dechu
po opioidech, krvácení po warfarinu nebo anticholinergní NÚ po tricyklických antidepresivech.
Nežádoucí účinky typu B
NÚ typu B (bizarre) je předem neočekávatelná odpověď na podání léčiva. Nevyplývá
z mechanismu působení a výskyt je vzácný; tyto NÚ se tedy mohou objevit poprvé až po
uvedení léčivého přípravku na trh. NÚ typu B zahrnuje alergické reakce nebo idiosynkrazie
- abnormální odpověď na léčivo z důvodu genetické odchylky u konkrétního pacienta (např.
polymorfismus receptoru, enzymu, transportéru, mající za následek kvalitativně zcela odlišnou
odpověď na podání léčiva).
Alergická reakce je abnormální odpověď imunitního systému zprostředkovaná protilátkami
nebo T-lymfocyty, vyskytující se po předchozím kontaktu s látkou alergizující (alergenem).
Objeví se tedy v plné intenzitě až při 2. podání léčiva.
Nežádoucí účinky typu C
Typ C (continuing, continous, chronic) je důsledkem dlouhodobého podávání látky a může mít
aditivní charakter (kumulativní efekt dlouhodobě podávaných, třeba i nízkých terapeutických
dávek).
60
Příkladem dlouhodobého NÚ může být nefrotoxicita některých nesteroidních antiflogistik nebo
analgetik-antipyretik (především fenacetinu) nebo osteonekróza čelistní kosti po podání
bisfosfonátů.
Nežádoucí účinky typu D
Typ D (delayed) nežádoucích účinků bývá také označován jako pozdní. Tyto NÚ se projeví
s delším odstupem po podání léčiva a proto je někdy obtížné je identifikovat jako NÚ; obtížně
se prokazuje kauzalita.
Příkladem NÚ typu D může být leukopenie po podání cytostatika lomustinu nebo pozdní
prokancerogenní a teratogenní účinky některých cytostatik či hormonů.
Nežádoucí účinky typu E
Tento typ NÚ se projeví až po přerušení podávání léčiva (proto „E - end-of-use“).
Příkladem může být nespavost a úzkost po přerušení podávání benzodiazepinů nebo hypertenze
po vysazení betablokátorů. V tomto případě mluvíme o tzv. „rebound fenoménu“- příčinou jsou
adaptační mechanismy na straně receptorů po dlouhodobém podávání receptorových
antagonistů (kdy dochází k up-regulaci- tedy zvýšení počtu receptorů).
61
1.5.3 Lékové interakce
Jedním z faktorů ovlivňujících účinek léčiv jsou lékové interakce. Jedná se o ovlivnění účinku
jednoho léčiva vlivem současného podání jiného léčiva. V širším kontextu lze takto chápat i
interakce léčiv a doplňků stravy nebo léčiv a složek potravy. Existuje několik mechanismů, na
jejichž základě k těmto interakcím dochází; podle toho lze interakce rozdělit na farmaceutické
(technologické nebo také „biofarmaceutické“), dále farmakokinetické a farmakodynamické.
1.5.3.1 Interakce farmaceutického typu
K těmto interakcím dochází mimo tělo - tedy ještě před podáním léčiva do organismu nebo
právě v okamžiku podání do organismu. K interakcím farmaceutického typu dochází na základě
reakce mezi 2 nebo více složkami léčivých přípravků. Vlivem nekompatibilních fyzikálněchemických
vlastností dojde obvykle ke znehodnocení účinku jednoho léčiva jiným léčivem
nebo pomocnou látkou, výjimečně dochází ke vzájemnému znehodnocení nebo snížení účinku.
Jelikož jde ale o známé interakce, tak jsou prakticky v každém HVLP přípravku vyloučeny,
protože tyto přípravky se vyrábějí podle předem schváleného a testovaného technologického
předpisu. Stejně tak lékárník potenciální problém vyřeší výměnou pomocných látek nebo
úpravou technologie přípravy IPLP.
Pravděpodobně největší riziko tak představuje situace, kdy jsou mísena léčiva těsně před
podáním pacientovi sestrou nebo ošetřujícím personálem, který nemusí být dostatečně zkušený,
aby případnou interakci včas rozpoznal a zamezil jí. Jedná se o mísení více tekutých léčiv
(injekcí s infuzemi pro omezení počtu vpichů) drcení, vzájemné mísení některých léčiv při
polykacích obtížích nemocného a podobně.
Jako příklad farmaceutické interakce, někdy také nazývané jako inkompatibility lze uvést
kombinaci tříslovin (svíravě, slabě antisepticky působící látky obsažené v některých rostlinách
nebo černém čaji) s jakýmkoliv alkaloidem (morfin, kodein, galantamin, ergometrin apod.),
kdy při jejich kombinaci v jednom léčivém přípravku dojde k vysrážení alkaloidu a jeho
neúčinnosti. Podobných inkompatibilit je celá řada (aminoglykosidová antibiotika jsou
inaktivována peniciliny a cefalosporiny, tanin+ ZnO v polotuhých lékových formách vytváří
velmi tvrdé neroztíratelné směsi atd.).
1.5.3.2 Interakce farmakokinetického typu
K farmakokinetickým interakcím dochází na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace nebo
vylučování léčiv (1.3.2 Průběh plazmatických koncentrací léčiva v závislosti na čase). Tyto
interakce mohou být velmi závažné, protože v některých případech může dojít až k
několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace (nebo snížení, dle typu konkrétní
interakce) a tím i k nežádoucím účinkům nebo selhání léčby. Příkladů farmakokinetických
62
interakcí existuje obrovské množství; pro představu lze uvést následující příklady interakcí na
úrovni:
Absorpce – vlivem současného podání tetracyklinových antibiotik a dvojmocných iontů (Ca2+
,
Mg2+
v antacidech, doplňcích stravy nebo mléce) dochází ke vzniku nevstřebatelných
komplexů a tím neúčinnosti antibiotika. Jiným příkladem je ovlivnění (obvykle inhibice)
efluxního transportéru ve střevní stěně (P-glykoprotein, PgP, MRP1) a tím zvýšení biologické
dostupnosti léčiva.
Distribuce – při kombinaci warfarinu s látkami silně se vázajícími na plazmatické proteiny
(např. diklofenak, některá perorální antidiabetika) dochází k vytěsnění warfarinu z této vazby a
tím i k několikanásobnému zvýšení volné frakce warfarinu a ke krvácení.
Biotransformace – nejčetnější jsou interakce na úrovni cytochromu P450. Jedná se o indukci
nebo inhibici. V případě indukce vlivem opakovaného podání jednoho léčiva (např.
karbamazepin, rifampicin) dojde k přechodnému zvýšení množství nebo aktivity formy
cytochromu P450, která metabolizuje i jiná léčiva a v důsledku toho pak dochází ke snížení
plazmatických hladin (a účinku) těchto léčiv metabolizovaných stejnou formou cytochromu
P450. V případě inhibice může dojít k interakci okamžitě, i vlivem jednorázového předchozího
či současného podání inhibitoru. Důsledky jsou opačné než v případě indukce – vlivem
inhibitoru (např. fluoxetin, ketokonazol) dochází ke zpomalení biotransformace, zvýšení
plazmatické koncentrace a účinků léčiva.
Exkrece – k interakcím může docházet jednak na podkladě ovlivnění pH moči a tím přestupů
přes membránu mikrotubulu, dále pak ovlivněním tubulární sekrece, reabsorpce a konečně také
ovlivněním P-glykoproteinového transportéru. Příkladem lze uvést sníženou exkreci digoxinu
při současném podání amiodaronu nebo klaritromycinu; zrychlené vylučování lithia po
thiazidových diureticích; urychlení exkrece barbiturátů při intoxikaci pomocí alkalizace moči.
1.5.3.3 Interakce farmakodynamického typu
Jedná se o interakce na cílovém místě účinku, resp. jde o interakci léčiv na efektorovém systému
(receptoru, transportéru, signální dráze, enzymu), přičemž tato interakce může být
synergického nebo antagonistického charakteru. K interakci také může docházet na stejném
cílovém místě (např. na receptorovém komplexu pro gama aminomáselnou kyselinu – GABA
A) nebo k interakci může dojít na dvou nezávislých efektorových systémech (např. opioidní
receptory a GABA A receptorový komplex).
Jako farmakodynamickou interakci můžeme např. popsat interakci antihypertenzně působících
beta-blokátorů a antiarytmika verapamilu. Jejich současné podávání může vyústit v závažné
zpomalení srdeční činnosti tlumivým vlivem na převodní systém srdeční. Synergická (přitom
63
však v důsledku nežádoucí) interakce nastává také v případě současného podání
benzodiazepinů a alkoholu – obě látky ve své podstatě podporují funkci tlumivých endogenních
systémů a může tak dojít k závažnému, až život ohrožujícímu útlumu CNS. V případě
kombinace diuretik a nesteroidních antiflogistik je snížen antihypertenzní účinek diuretik,
protože nesteroidní antiflogistika působí spíše zadržování sodíku v těle. S ohledem na různé
mechanismy účinku je tedy paleta těchto interakcí velmi pestrá a bohatá.
64
1.5.4 Vzájemný vliv léčiv a výživy
Všechny látky, které organismus přijímá, spolu mohou na základě různých mechanismů
interagovat. Ve farmakologii a především v klinické praxi je nejvýznamnější oboustranný vztah
léčiv a výživy: léčiva mohou ovlivňovat vlastní potravní chování a také zpracování potravy
v organismu, tedy celkový stav výživy člověka, a naopak potrava a její jednotlivé složky mohou
modifikovat účinek léčiv. Oblast interakcí potravy a léčiv je zatím málo prozkoumanou součástí
klinické farmakologie. Ačkoli jsou některá výživová doporučení běžně předávána pacientům
(např. podoba diety při užívání warfarinu), existuje řada pochybností o jejich významu a
klinickém přínosu. Řešení kontroverzí a pochybností spočívá v dalším klinickém výzkumu.
Řada publikovaných klinických studií z oblasti interakcí výživy a léčiv trpí zásadními vadami,
např. nízkým počtem zapojených pacientů, nezohledněním jejich stravovacích návyků apod.
Kvalitní rozsáhlé klinické studie s dobrým zpracováním dat zatím většinou chybí.
1.5.4.1 Vliv léčiv na stav výživy
Léčiva mohou ovlivnit intenzitu chuti k jídlu a příjem potravy, trávicí funkce GIT, a tím tedy
absorpci, distribuci, metabolismus a exkreci nutrientů v organismu. Úplná deficience některého
nutrientu v souvislosti s podáváním léčiv je vzácná, spíše se vyskytují mírné deficience, které
mohou nebo nemusí být provázeny klinickými symptomy. Deficience se s vyšší
pravděpodobností projeví u rizikových pacientů, např. u osob s nevhodnými stravovacími
návyky, malnutricí nebo malabsorpcí (nevhodné složení stravy, alkoholismus, chronická
onemocnění žaludku a střev, diabetes apod.) a také u některých pacientů-seniorů, jejichž
ohrožení vyplývá z vyšší křehkosti (např. frailty syndrom), horší schopnosti sebeobsluhy,
sociální a finanční tísně, polymorbidity a polypragmazie (užívání většího počtu různých léčiv).
Léčiva mohou ovlivňovat:
 stav mikronutrientů v organismu
 stav makronutrientů v organismu
 celkový stav výživy a potravní chování
 celkový stav gastrointestinálního traktu
Přesné mechanismy vlivu léčiv na stav mikronutrientů většinou zatím nejsou známé. Některé
dílčí účinky vyplývají ze známých vlastností léčiv, např. je známo, že kombinovaná
hormonální antikoncepce může navodit retenci Na+
a vody v organismu, což je důsledkem
účinku estrogenů obsažených v kombinovaném přípravku. Přirozený progesteron působí jako
antagonista aldosteronu v ledvinách a kompenzuje tento účinek estrogenů, syntetické
progestiny ale tuto vlastnost nemají (až na výjimky) a uživatelky těchto přípravků potom mohou
trpět otoky. Jiné mechanismy ovlivnění některých iontů a vitaminů nemají zcela poznané
65
příčiny. Výše zmíněná kombinovaná hormonální antikoncepce tak může navodit deficienci
vitaminu B6 a snížení plazmatických hladin Zn, Se a Mg (bez klinických projevů). Spekuluje
se také o deficienci vitaminu B2, B12 a kyseliny listové, ale v tomto případě klinické studie
nepřinášejí jednoznačný závěr a deficience rovněž neprovázejí klinické projevy.
Výrazný nedostatek vitaminu B6 doprovázený známými klinickými projevy (anémie, periferní
neuropatie) provází léčbu tuberkulózy izoniazidem. Vždy se doporučuje terapii tímto léčivem
doplnit suplementací pyridoxinem.
Problematická jsou také některá antiepileptika. Např. fenytoin a karbamazepin jsou spojené
s nedostatkem vitaminu D a vznikem poruch kostního metabolismu (osteoporóza,
osteomalacie). Při dlouhodobé terapii, která je u epilepsie běžná, je tak pacient ohrožen vyšším
rizikem zlomenin. Stav dobře reaguje na suplementaci vitaminu D a vápníku. Dále mohou
antiepileptika způsobit deficienci biotinu, vitaminu B12 a karnitinu. Valproát interferuje
s metabolismem kyseliny listové, což je nebezpečné především u žen v plodném věku bez
zajištěné antikoncepce. Valproát má teratogenní účinek, způsobuje rozštěpy neurální trubice
plodu (spina bifida). Epileptičky by proto těhotenství měly vždy plánovat a měly by být zavčas
převedeny na neteratogenní léčiva, příp. užívat přípravky s kyselinou listovou.
Poruchy kostního metabolismu spojené s vyšším rizikem fraktur se vyskytují také při
dlouhodobé systémové léčbě glukokortikoidy. Tato terapie by vždy měla být doplněna
podáváním vitaminu D, příp. také vápníku.
Antiobezitikum orlistat a hypolipidemické pryskyřice (např. kolestyramin) zabraňují ve
střevě vstřebávání lipidů a sterolů, které tak odchází stolicí z těla ven. Vitaminy A, D, E a K
vyžadují určitou míru absorpce lipidů nebo sterolů a tak asi u 10 % pacientů užívající tato léčiva
se vyskytuje deficience vitaminů rozpustných v tucích. Řešením je podání těchto vitaminů
s dostatečným časovým odstupem od podání léčiva (3-4 hod).
Zvláštním a dosud nevyjasněným příkladem vlivu léčiva na mikronutrienty je perorální
antidiabetikum metformin. Je to látka široce užívaná především u nemocných diabetem II.
typu s nadváhou či obezitou (podrobnosti viz kapitola 7.1.2.1 Biguanidy). Metformin může
navodit snížení hladiny vitaminu B12 v krevní plazmě, pravděpodobně snížením vstřebávání
tohoto vitaminu.1
Tab. 3 Příklady léčiv a lékových skupin, které mají metabolické NÚ, ovlivňují tělesnou hmotnost
pacientů nebo navozují patologické stavy GIT
Dyslipidemie Neselektivní β-blokátory, β-blokátory bez ISA
1
Pacienti ale nemají příznaky anémie nebo poruch CNS. Na úrovni biochemických vyšetření se zjistilo, že
nedochází ke snížení hladiny markerů kobalaminového metabolismu (homocysteinu, methylmalonové kyseliny,
S-adenosylmethioninu) a v animálním modelu (laboratorní potkan) byla prokázána vyšší akumulace vitaminu B12
v játrech. To ilustruje, že ne všechna snížení plazmatické hladiny nutrientu musí nutně znamenat patologický stav
organismu. V klinické praxi se proto doporučuje suplementace vitaminem B12 pouze u pacientů s předcházející
nebo nově vzniklou megaloblastickou anémií.
66
Thiazidová diuretika
Kličková diuretika
Steroidní hormony (GKK, pohlavní)
Retinoidy
Inhibitory HIV-proteázy
Cyklosporin A
Prediabetes, dekompenzace
diabetu, maskování příznaků
hypoglykémie
Neselektivní β-blokátory
Glukokortikoidy
Thiazidová diuretika
Kličková diuretika
Zvýšení tělesné hmotnosti,
příp. zvýšení chuti k jídlu
Atypická antipsychotika typu multireceptorových antagonistů,
tzv. MARTA (např. olanzapin)
Tricyklická antidepresiva
Deriváty sulfonylmočoviny
Antihistaminika I. generace
Steroidní hormony (glukokortikoidy, pohlavní hormony)
Snížení tělesné hmotnosti,
příp. snížení chuti k jídlu
Inkretinová mimetika typu analog GLP-1
Metformin
Psychostimulancia
Některá antidepresiva (např. bupropion)
Zácpa
Opioidní analgetika
Antacida s obsahem Al3+
Anticholinergika
Blokátory kalciových kanálů typu verapamil (antiarytmikum,
antihypertenzivum)
Blokátory kalciových kanálů typu ethosuximid (antiepileptikum)
Hypolipidemické pryskyřice
Přípravky k suplementaci Fe
Diuretika
Celková anestetika
Průjem
Širokospektrá antibiotika a chemoterapeutika
Vyšší dávky Mg2+
Orlistat, akarbóza (při nedodržení diety)
Některá cytostatika
Kolchicin
Zvracení
První dávky opioidních analgetik
Některá cytostatika
Progestiny
Nauzea, GIT dyskomfort
Mohou se vyskytnut téměř u všech léčiv s nízkou frekvencí
výskytu
Léze GIT Některá cytostatika
67
Kolchicin
Nesteroidní protizánětlivé látky
Dlouhodobě podávané glukokortikoidy
Řada léčiv má tzv. metabolické nežádoucí účinky, dokáží tak navodit nebo dekompenzovat již
probíhající metabolická onemocnění a ovlivnit hladiny vyšetřovaných látek v krevní plazmě
(apolipoproteiny, kyselina močová, glukóza apod.) Mnoho léčiv také může zvýšit nebo snížit
chuť k jídlu a navodit tak zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti jen těžce ovlivnitelné
režimovými opatřeními. Některá léčiva mohou navodit patologické stavy v GIT, které vedou
k ovlivnění hladiny mikro- i makronutrientů a k deregulaci celkového stavu výživy organismu.
Příklady těchto látek uvádí Tab. 3.
1.5.4.2 Vliv výživy na účinek léčiv
Jak už bylo zmíněno výše, složky potravy mohou modifikovat účinek léčiv. Může dojít k
ovlivnění:
 farmakokinetiky léčiv
 farmakodynamiky léčiv
Interakce léčiv s potravou mohou mít závažné následky v podobě neúčinnosti farmakoterapie
nebo naopak zvýšení rizika vzniku nežádoucích účinků a toxicity léčiv. Přítomnost potravy
v GIT snižuje rychlost vyprazdňování žaludku, zvyšuje prokrvení a sekreci v GIT, stimuluje
peristaltiku a mění fyzikálně-chemické vlastnosti prostředí, což má vliv především na absorpci
léčiv. Je známo, že také některé patologické stavy výživy ovlivňují farmakokinetiku léčiv.
Např. proteinová malnutrice a hypalbuminémie mohou být důvodem intoxikace léčivy, které
se ve vysoké míře vážou na proteiny plazmy (především albumin). Po podání běžné dávky u
osob s hypalbuminémií dojde k nárůstu tzv. volné frakce léčiva, která nese biologický účinek,
a hrozí tak riziko předávkování.
Také obezita může být problematická ve vztahu k dávkování léčiv. Lipofilní léčiva se mohou
deponovat v tukové tkáni, a tím prodlužují své setrvávání v organismu. Obtížný je také výpočet
vhodné dávky léčiva pro obézního pacienta z dávek pro dospělého běžné hmotnosti (uvedeny
např. v lékopise, v SPC) – vztah dávky a hmotnosti pacienta totiž není pro tento případ přímo
úměrný, protože jsou velké rozdíly v poměru tukové tkáně a svaloviny a tedy v distribuci léčiva.
Ovlivnění farmakokinetiky léčiv
Absorpce
Potrava a její složky mohou ovlivnit biologickou dostupnost léčiva a také rychlost absorpce.
Obsah GIT může představovat prostou mechanickou bariéru, která při současném podání
potravy a léčiva perorálně snižuje kontakt léčiva se sliznicí a tedy i míru absorpce. Z toho
68
důvodu je nutné některá léčiva (např. penicilinová antibiotika, levotyroxin apod.) podávat
nalačno, 30-60 min před jídlem nebo 2-3 hod po jídle.
Je také známo, že potrava může zvyšovat nebo usnadňovat absorpci léčiv, např. tučná strava
zvyšuje absorpci lipofilních léčiv (lipofilní vitaminy, griseofulvin apod.)
Složky potravy a léčiva spolu mohou chemicky reagovat a vytvářet nežádoucí sloučeniny.
Typická je například chelatace dvoj- a trojmocných kationtů kovů z potravy léčivem a následný
vznik nevstřebatelných a tedy systémově neúčinných sloučenin. Takto se mohou chelatovat
např. fluorochinolony nebo tetracykliny s kationty Ca2+
, Mg2+
, Al3+
, Fe2+
, Fe3+
ze stravy nebo
ionty Fe2+
a Fe3+
užívané jako léčiva anémií s polyfenoly přítomnými např. v kávě, čaji apod.
Podání potravy ovlivňuje také pH v GIT. Změnou pH je možné docílit ovlivnění absorpce
některých léčiv a typickým příkladem je suplementace železa, která k dobré absorpci vyžaduje
kyselé prostředí žaludku, nejlépe stav nalačno.
Mezi složkami potravy jsou také látky, které specificky blokují transportéry, které se nachází
na membráně klků. Může to být např. influxní OATP transportér (organic anion-transporting
polypeptide – transportér organických aniontů). Inhibicí toho transportéru může dojít ke snížení
biologické dostupnosti některých léčiv charakteru organických aniontů, protože je zabráněno
jejich influxu do enterocytu. Blokátorem OATP je např. flavonoid narigenin z citrusových
plodů. Opačným příkladem je další transportér – efluxní P-glykoprotein. Jeho inhibice může
zvýšit biologickou dostupnost léčiv, protože je blokováno odčerpávání xenobiotika z enterocytu
zpět do lumen střeva.
Biotransformace
Procesy I. fáze biotransformace léčiv zahrnují reakce zprostředkované enzymatickým
systémem cytochromu P450 (CYP). Už na membráně střevních klků se nacházejí některé
enzymy z rodiny CYP, které odpovídají za část tzv. presystémové eliminace, tj.
biotransformace léčiva, které ještě nedosáhlo systémového oběhu. Inhibice nebo indukce
střevních CYP může ovlivnit plazmatickou hladinu léčiva a jeho účinek. Inhibice vede ke
snížení presystémové eliminace, větší podíl léčiva je pak přístupný pro absorpci a zvyšuje se
plazmatická koncentrace léčiva (hrozí riziko předávkování, toxicity). Indukce vede naopak ke
zvýšení presystémové eliminace, snížení plazmatických koncentrací léčiva a existuje riziko
neúčinnosti léčby.
Některé složky potravy mohou ovlivňovat také jaterní CYP. Indukce jaterního CYP vede ke
snížení a inhibice ke zvýšení plazmatických koncentrací léčiva. Významnými inhibitory
střevního CYP3A4 jsou furanokumariny (dihydroxybergamotin, bergamotin) obsažené např.
69
v grepfruitu (Citrus × paradisi), pomelu (Citrus × maxima), Sevillském pomeranči2
(Citrus ×
aurantium) a karambole (Averrhoa carambola). Inhibiční účinek mají také některé flavonoidy,
např. kvercetin obsažený ve vysoké koncentraci v granátovém jablku (Punica granatum), údaje
o jeho interakčním potenciálu u lidí se však zatím omezují na zprávy o jednotlivých případech.
Nejlépe zdokumentovaný je účinek grepfruitové šťávy, u ostatních zmíněných plodů jsou
klinické studie nedokonalé nebo existují pouze jednotlivé kazuistiky. Popíjení grepfruitového
džusu se nedoporučuje např. při užívání statinů, blokátorů kalciových kanálů a dalších léčiv.
K inhibici jaterních CYP při konzumaci potravin s obsahem furanokumarinů většinou
nedochází.
Mezi induktory jaterních CYP1A patří např. brukvovitá zelenina a polycyklické aromatické
uhlovodíky (PAH) vznikající např. při nevhodné tepelné úpravě potravin nebo při kouření
tabáku. Řada léčivých rostlin, které jsou konzumovány nejčastěji ve formě čajů, rovněž
ovlivňuje biotransformační pochody (15.4 Intearkce fytofarmak s ostatními léčivy).
II. fáze biotransformace se odehrává v enterocytech za pomoci různých konjugačních enzymů
(např. glukuronyltransferázy, sulfotransferázy). Mezi induktory těchto enzymů patří např.
brukvovitá zelenina, citrusy a sójové produkty.
Exkrece
Složení stravy ovlivňuje pH moči. Z alkalické moči, která se vyskytuje u vegetariánů a veganů,
se snadněji reabsorbují zpět do intersticia léčiva povahy slabých bází a déle tak setrvávají
v organismu, a naopak je podporována exkrece léčiv povahy slabých kyselin (např. metotrexát,
sulfonamidy) Acidifikace moči např. popíjením ovocných šťáv napomáhá vylučování léčiv
povahy slabých bází. Zároveň ale může zhoršit rozpustnost některých léčiv a způsobit jejich
krystalizaci v tubulech a projevy nefrotoxicity.
Ovlivnění farmakodynamiky léčiv
Složky potravy a léčiva mohou působit synergicky (zvýšení účinku) nebo antagonisticky
(snížení účinku). Příkladem synergického účinku je interakce inhibitorů monoaminooxidázy
(MAO) s potravou bohatou na tyramin. Tyramin je biogenní amin přítomný např. v banánech,
sýrech, vnitřnostech, čokoládě, kávě, fermentovaných masných výrobcích, sójové omáčce,
červeném víně apod., který je běžně střevní MAO rozkládán. Při podání léčiv, která MAO
inhibují, je tyramin ve zvýšené míře absorbován a způsobuje hypertenzi (až hypertenzní krizi),
zvýšení diurézy, bolesti hlavy a palpitace (tzv. „sýrový efekt“). Mezi neselektivní inhibitory
MAO a inhibitory MAO A patří např. některá antidepresiva (tranylcypromin, fenelzin,
moklobemid).
2
Sevillské pomeranče jsou hořkou a velmi kyselou odrůdou, která se obvykle nevyužívá k přímé konzumaci.
Běžný pomerančový džus neobsahuje dostatečnou koncentraci furanokumarinů k inhibici střevních CYP.
70
Dalším příkladem synergismu je interakce antitrombotik a antikoagulancií s česnekem.
Antitrombotika a antikoagulancia jsou léčiva zasahující do koagulační kaskády a užívají se jako
prevence vzniku trombů. Česnek obsahuje silice ajoen a allicin, které ovlivňují agregaci
trombocytů, vazbu fibrinogenu na aktivované trombocyty a produkci protrombotického
tromboxanu A2 ve smyslu snížení krevní srážlivosti. Nadměrná konzumace nepovařeného
česneku nebo doplňků stravy s obsahem česneku zároveň s antitrombotiky nebo
antikoagulancii může způsobovat krvácivé stavy.
Známou farmakodynamickou interakcí potravy a léčiv je antagonistické působení perorálního
antikoagulancia warfarinu a potravy bohaté na vitamin K. Warfarin se užívá v léčbě hluboké
žilní trombózy, plicní embolie a iktu a jako prevence tromboembolických komplikací při
dalších onemocněních. Je to látka strukturně podobná vitaminu K a soutěží s ním o uplatnění
při syntéze nových koagulačních faktorů v játrech. Faktory vzniklé za působení warfarinu jsou
nefunkční, dochází tedy k poruše koagulační kaskády a snížení srážlivosti krve. Změnou
koncentrace vitaminu K v plazmě lze warfarin vytěsnit, nahradit ho v biochemických
pochodech vitaminem K a zvrátit tak jeho antikoagulační účinek. Pacienti na antikoagulační
terapii warfarinem by měli být poučeni o složení stravy, většinou obdrží od lékaře nebo
v lékárně informační brožuru. Doporučuje se vyrovnaný příjem spíše nižších množství
vitaminu K a pouze s opatrností zařazovat rizikové potraviny (listová zelenina, brukvovité,
řepkový a olivový olej, avokádo, kiwi, petržel, jarní cibulka atd.) Názory na nutnost diety u
warfarinizovaných pacientů se ale mezi odborníky různí. Vitamin K je produkován rovněž
střevními bakteriemi a jsou k dispozici klinické studie zhodnocující vliv diety jako
nevýznamný. V běžné klinické praxi se ale uplatňují doporučení stravu hlídat a pacienta poučit.
71
1.6 Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení,
registrace, farmakovigilance, propagace léčiv
Přestože existuje velké množství léčivých přípravků, které jsou k dispozici k užití v klinické
praxi, stále vzniká potřeba hledat, vyvíjet a dostávat na trh nové přípravky, případně inovovat
ty stávající. Od moderního léčivého přípravku se očekává nejenom účinnost, ale také větší
bezpečnost, zvýšení celkové kvality života pacienta a v neposlední řadě je důležitá i vlastní
nákladnost léčby, tedy potenciální farmakoekonomický přínos.
Životní cyklus léčiva představuje cestu léčiva od fáze jeho počátečního výzkumu až po jeho
použití konkrétním pacientem. Tento cyklus je možné rozdělit na několik základních částí,
ovšem v některých případech mezi nimi neexistuje ostrá hranice a z hlediska časového se tyto
části se mohou vzájemně překrývat:
 Základní výzkum
 Preklinické testování
 Klinické hodnocení
 Registrace
 Stanovování cen a úhrad z veřejného zdravotního pojištění
 Výroba, distribuce, předepisování a výdej
 Propagace
 Farmakovigilance, hlášení nežádoucích účinků
Obr. 14 Životní cyklus léčiva. Čerpáno z knihy Svobodník A., Demlová R., Pecen. L. a kol.
Klinické studie v praxi.
Díky zvyšujícím se nárokům na kvalitu, bezpečnost a účinnost nových léčivých přípravků se z
velkého množství testovaných nových molekul dostane do klinické praxe a k pacientům pouze
72
zlomek. Uvádí se, že z 50 000 testovaných molekul přejde do preklinického zkoušení 5 000
molekul, z toho pouze 5 se dostane dále do fáze klinického hodnocení a výsledkem je pouze 1
úspěšný kandidát, který je registrován a uveden na trh.
Celý proces vývoje léčiva až po jeho uvedení na trh pak trvá v průměru 10-15 let.
1.6.1 Základní výzkum v oblasti léčiv
Tato oblast v širším měřítku zahrnuje nejenom výzkum sloužící k získávání nových
potenciálních léčivých látek, vhodných kandidátů pro další fáze vývoje (preklinické, klinické),
ale i vývoj vhodné lékové/aplikační formy a formulace konečného léčivého přípravku.
K získávání nových léčivých látek dříve sloužilo zejména izolování účinných látek z přírodních
zdrojů a jejich úprava, a také chemická syntéza léčiv chemického původu, případně modifikace
již známých chemických látek. S rozvojem novým moderních metod a technologií narůstají na
významu nové postupy (například biotechnologické postupy, metody tkáňového a genového
inženýrství).
1.6.2 Preklinické testování
Před prvním podáním léčiva lidským subjektům je nezbytně nutné, aby léčivo prošlo fází
tzv. preklinického vývoje léčiva.
Pod preklinickým testováním si většina lidí představí zejména pokusy na zvířatech. Ty ovšem
nejsou jedinou možností. Využívány jsou i různé počítačové modely, laboratorní in vitro
modely, testy na izolovaných buňkách, tkáních či zvířecích orgánech. Nicméně živé zvířecí
modely nelze kompletně nahradit a v rámci preklinického výzkumu mají stále svou
nezastupitelnou roli.
Aby bylo minimalizováno strádání laboratorních zvířat, platí tzv. pravidlo 3R (Reduction,
Replacement, Refinement), které znamená následující:
 Reduction – snížení počtu zvířat použitých v rámci preklinických testů
 Replacement – tam, kde je to možné, nahradit živé animální modely jinými – např. in
vitro modely
 Refinement – snížení utrpení – znamená snížení, případně eliminaci pokusů, které jsou
pro zvířata bolestivé, či stresující, například také odklon od testování letálních dávek,
snížení doby expozice léku na minimum.
73
Základní paleta preklinických testů zahrnuje především testování toxicity (například akutní,
chronické, lokální, reprodukční atd.) a získání základních údajů o kinetice testované látky.
1.6.3 Klinické hodnocení léčiv
Klinická část vývoje léčiv, tzv. klinická hodnocení, představují systematické testování
prováděné na lidech (subjektech hodnocení), pod vedením kvalifikovaných a dostatečně
zkušených ošetřujících lékařů (zkoušejících). Jejich cílem je získat informace o bezpečnosti,
účinnosti a jakosti léčiv dostatečné pro jejich registraci a zavedení do klinické praxe.
Vzhledem k tomu, že tato část výzkumu zahrnuje zapojení lidských subjektů, je velmi přísně
regulována. V ČR upravuje proces klinického hodnocení zákon č.378/2007 Sb., o léčivech a
změnách některých souvisejících zákonů ve znění pozdějších předpisů a detailněji pak také
vyhláška č.226/2008 Sb. o správné klinické praxi. Hlavním regulačním úřadem, který se touto
problematikou zabývá, je Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Nezastupitelná je také role
tzv. etických komisí.
Správná klinická praxe je soubor mezinárodně uznávaných pravidel (etických a vědeckých),
které musejí být dodrženy při navrhování a provádění klinických hodnocení a při zpracování
jejich výsledků. Klinická hodnocení probíhají podle předem připraveného a schváleného
protokolu. Je základním dokumentem, který mimo jiné popisuje plán, metody, statistické
zhodnocení a organizaci studie a také logické zdůvodnění klinického hodnocení. Každý subjekt
hodnocení musí před zařazením do studie dát souhlas se svojí účastí. Jako tzv. informovaný
souhlas je označován celý proces, kdy osoba dobrovolně potvrdí svou vůli účastnit se určité
studie poté, co byla informována o všech důležitých aspektech studie.
Způsoby dělení klinických studií:
 klasické dělení na fáze I až IV
 dělení studií na předregistrační (zahrnuje klinická hodnocení fáze I až III) x
poregistrační (zahrnuje klinické hodnocení fáze IV)
Před registrací léčivého přípravku:
Klinické hodnocení fáze I
V této fázi je léčivý přípravek poprvé podán lidem, obvykle zdravým dobrovolníkům, pouze
v některých případech (například v onkologii) je možné provádět první testování na pacientech.
Počty zařazených subjektů bývají velmi nízké – řádově jde o jednotky, maximálně desítky a
vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze údaje získané z preklinického testování, je na místě
74
velká opatrnost. Cílem klinického hodnocení fáze I obvykle bývá získání informací o osudu
léčiva v lidském organismu (farmakokinetika) a dále bývá zaměřeno na hodnocení bezpečnosti.
Klinické hodnocení fáze II
V rámci těchto studií je poprvé léčivý přípravek podáván nemocnému člověku, jde o tzv.
„ideální pacienty“, kteří musí splňovat velice přísná kritéria pro výběr. Pacienti jsou zváni na
časté kontroly, probíhají časté odběry krve, ale i další vyšetření. V této fázi jsou počty
zařazovaných subjektů stále poměrně nízké (řádově desítky až stovky).
Klinické hodnocení fáze III
Nejrozsáhlejší a organizačně nejnáročnější fáze klinického hodnocení, může zahrnovat stovky
případně až tisíce pacientů (subjektů hodnocení). Probíhá většinou na mezinárodní úrovni
v mnoha centrech (multicentrické studie). Cílem této fáze je získat dostatek podkladů
potřebných pro registraci přípravku.
Po registraci:
Klinické hodnocení fáze IV
Slouží k získávání dalších údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravků v podmínkách reálného
prostředí klinické praxe. Oproti běžné klinické praxi, je ale studie je prováděna v souladu
s protokolem, který definuje kritéria výběru pacientů, plánované návštěvy, dodatečné odběry
atd.
1.6.4 Registrace léčivých přípravků
Před uvedením na trh v České republice podléhá každý (hromadně vyráběný) léčivý přípravek
schvalovacímu řízení, tzv. registraci. V ČR upravuje proces registrace zákon č.378/2007 Sb., o
léčivech a změnách některých souvisejících zákonů ve znění pozdějších předpisů a detailněji
pak také vyhláška č.228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků.
V rámci registračního procesu se předkládá dokumentace, ve které budoucí držitel registračního
rozhodnutí prokazuje bezpečnost, účinnost a kvalitu přípravku. Mimo jiné se posuzují také
návrhy souhrnu údajů o přípravku (SPC), který slouží lékařům a zdravotnickým odborníkům
jako klíčový zdroj informací o léčivém přípravku i návrhy příbalové informace pro pacienta a
návrhy textů na obal léčivého přípravku, indikace, kontraindikace a dávkování přípravku.
Výstupem je hodnotící zpráva a příslušné regulační/správní rozhodnutí - Rozhodnutí o
registraci.
75
1.6.5 Farmakovigilance
Pod pojmem farmakovigilance se skrývá dozor nad léčivými přípravky a jejich užíváním
jak v průběhu klinického hodnocení, tak i v běžné klinické praxi s cílem zajistit maximální
bezpečnost pro pacienty a identifikovat potenciální nežádoucí účinky spojené s jejich užíváním.
Farmakovigilance také dále zahrnuje:
 zhodnocení poměru mezi riziky a přínosy léčivého přípravku, což je zásadní pro
přijímání opatření potřebných pro bezpečnější používání léčivých přípravků,
maximalizaci přínosů a minimalizaci jejich rizik
 poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům, které jsou
nezbytné pro zvýšení bezpečnosti a efektivnosti používání léčivých přípravků
Jako zdroje informací pro farmakovigilanci slouží například povinná hlášení a zprávy
z klinických hodnocení, spontánní hlášení nežádoucích účinků od zdravotnických pracovníků
a pacientů, publikovaná světová medicínská literatura, informace o spotřebách léčivých
přípravků a další zdravotnické a populační statistiky.
Důležitou roli v systému farmakovigilance hraje Státní ústav pro kontrolu léčiv, který přijímá,
zpracovává a dále předává informace o nežádoucích účincích léčiv, zveřejňuje je ve Věstníku
SÚKL a na svých webových stránkách a v případě potřeby přijímá potřebná opatření (může
například zastavit užívání léčivého přípravku a nařídit jeho stažení z trhu).
1.6.6 Propagace a marketing léčiv
Propagace léčiv se řídí zákonem č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy ve znění pozdějších
předpisů.
Za reklamu na (humánní) léčivé přípravky je považováno jakékoliv předvedení či prezentování
léčiv, které má za cíl podpořit jejich předepisování, výdej a prodej. Patří sem také:
 návštěvy obchodních zástupců a dodávání vzorků léčivých přípravků
 podpora předepisování, výdeje a prodeje léčivého přípravku například pomocí daru
 sponzorování setkání a vědeckých kongresů s účastí odborníků
Dle cílové skupiny se rozlišuje reklama na reklamu zaměřenou pro odbornou veřejnost a
reklamu zaměřenou na širokou veřejnost. Platí pro ně jiná pravidla. Předmětem reklamy pro
širokou veřejnost nesmějí být přípravky, jejichž výdej je vázaný na lékařský předpis.
76
2 Léčiva ovlivňující funkce vegetativního
nervového systému
77
2.1 Farmakologie sympatického nervového systému
Vegetativní nervový systém (VNS) zabezpečuje převod vzruchů mezi centrálním nervovým
systémem (CNS) a efektorovými tkáněmi nezávislými na kontrole vůlí (hladká svalovina,
myokard, exokrinní žlázy atd.) a přizpůsobuje tak reakce organismu změnám zevního a
vnitřního prostředí.
Mezi hlavní procesy, které VNS kontroluje, patří kontrakce a relaxace hladkých svalů, funkce
všech exokrinních a některých endokrinních žláz, srdeční rytmus, některé metabolické
pochody, funkce imunitního systému atd.
VNS se tradičně dělí do tří hlavních divizí: sympatikus, parasympatikus a enterální systém.
Mnohé fyziologické funkce jsou sympatikem a parasympatikem ovlivňovány antagonisticky
(jedná se o tzv. fyziologický antagonismus, příkladem je vliv na srdeční činnost), pro některé
funkce je však potřeba součinnosti (synergismu) obou těchto systémů, například pro činnost
pohlavních orgánů.
Sympatikus (SNS) má za úkol zajišťovat základní životní funkce svojí bazální aktivitou a také
podle aktuální potřeby adaptovat organismus na akutní stres. Po setkání se se stresorem
(můžeme si představit, že nám za zády zařve tygr) dochází okamžitě k vyplavení katecholaminů
z dřeně nadledvin, a během několika sekund je organismus aktivován k útěku nebo boji („fight
or flight“ reakce). Aktivace sympatiku tedy slouží k udržení homeostázy a k přípravě na
fyzickou aktivitu nebo na zranění.
Za bazálních podmínek je fyziologicky dominantní účinek noradrenalinu produkovaného
v nervových zakončeních, při „fight or flight“ reakci se aktivace receptorů sympatiku dále
stimuluje do krve uvolněným noradrenalinem a adrenalinem z dřeně nadledvin. Tyto mediátory
se váží na adrenergní receptory, které dělíme do základních pěti typů: α1, α2, β1, β2 a β3.
Důsledky aktivace adrenergních receptorů logicky vyplývají z nároků organismu při okamžité
aktivitě, především jde o dostatek kyslíku a zdrojů energie pro srdce, plíce, mozek a kosterní
svaly (k tomu slouží zvýšení krevního tlaku, bronchodilatace, vazokonstrikce v periferních
orgánech a kůži, omezení průtoku krve ledvinami). Dále dochází ke stimulaci krevního srážení
a imunitního systému, zvyšuje se bdělost a oko ostří na dálku. Mnohé fyziologické funkce
(např. trávení) jsou v okamžiku nárazové fyzické aktivity méně podstatné, zastavují se a
odkládají na později, ušetřenou energii organismus využije pro funkce nutné k zachování
života.
Pro pochopení farmakologických účinků léčiv je nutné znát jednotlivé typy adrenergních
receptorů, jejich lokalizaci a následky jejich aktivace. Pro podrobnější přehled doporučujeme
některou z učebnic fyziologie, následující výčet je pouze nutné minimum pro pochopení
základních farmakologických mechanismů.
78
Tab. 4 Přehled adrenergních receptorů
Receptor Typická lokalizace Funkce
α1
cévy, oko, hladké svaly vývodných
močových cest, děloha, GIT, CNS
vazokonstrikce, kontrakce hladké svaloviny
močových cest a GIT, dilatace zorničky, anorektický
efekt
α2
presynapticky (CNS), cévy, GIT,
pankreas, trombocyty
zpětnovazebná regulace uvolňování noradrenalinu,
agregace destiček, lokální vazokonstrikce
β1
srdce, CNS, β-buňky pankreatu,
juxtaglomerulární buňky ledvin
stimulace srdeční činnosti, relaxace bronchiální
svaloviny, uvolňování reninu
β2
hladké svaly (bronchiální, cévní,
děložní), oko, mastocyty, kosterní
svaly
relaxace hladké svaloviny bronchů a dělohy,
vazodilatace v pracujících svalech, stimulace srdeční
činnosti, zvýšení kontraktility kosterních svalů,
relaxace m. ciliaris a zvýšení nitroočního tlaku,
zvýšení glykemie
β3 močový měchýř, adipocyty relaxace m. detrusor, lipolýza
Léčiva, která receptor aktivují (agonisty), označujeme ve farmakologii VNS jako mimetika,
léčiva, která jsou jeho antagonisty, označujeme jako lytika. Podle selektivity pro jednotlivé typy
receptorů můžeme léčiva SNS (sympatotropní látky) dělit následujícím způsobem:
79
2.1.1 Sympatomimetika
2.1.1.1 Neselektivní sympatomimetika
Katecholaminy
Noradrenalin (sy. norepinefrin, NA) je hlavním neurotransmiterem sympatického nervového
systému. V terapeutických dávkách aktivuje především receptory α, méně β1 a téměř vůbec β2.
Tyto účinky vedou k silné vazokonstrikci a k aktivaci srdeční činnosti. Po podání noradrenalinu
stoupá systolický i diastolický tlak, v důsledku tohoto nárůstu však může reflexně poklesnout
tepová frekvence.
Noradrenalin se podává zásadně parenterálně, konkrétní způsob podání je volen dle indikace.
V intenzivní medicíně je typické podání do centrální žíly v infuzi nebo bolusu, ředí se 5%
roztokem glukózy. Lokální podání je využíváno například při lokální anestezii pro
vazokonstrikční účinky.
Mezi indikace kromě už zmíněného lokálního využití patří především šokové a hypotenzní
stavy.
Nežádoucí účinky zahrnují brady- i tachykardie, arytmie, bolesti na hrudi, hypotenzi i
hypertenzi, lokální poruchy prokrvení zejména při extravasálním podání. Předávkování se
projeví nejčastěji hypertenzí, díky krátkému biologickému poločasu však většinou stačí pro
vyřešení situace pouze přerušit přívod NA. U těhotných žen NA snižuje průtok krve placentou.
Rizikové mohou být také interakce s jinými léčivy, zejména s jinými sympatomimetiky,
halotanem a tricyklickými antidepresivy. Sympatolytika naopak mohou účinky NA potlačovat.
Adrenalin (syn. epinefrin) má ve srovnání s NA odlišnou afinitu k adrenergním receptorům.
Už od malých dávek aktivuje α1 receptory a jeho vazokonstrikční účinek (ve vyšších dávkách)
je srovnatelný s noradrenalinem. Ve vyšších dávkách aktivuje silně také β receptory (včetně β2,
které nejsou NA aktivovány téměř vůbec). Účinky adrenalinu se tedy od noradrenalinu liší, a
tento rozdíl je dán zejména aktivací receptorů β2. Proto jsou efekty noradrenalinu i adrenalinu
v mnoha orgánech podobné, ale liší se ve tkáních, kde jsou ve vysoké hustotě přítomny β2
receptory.
Srdeční aktivita je adrenalinem stimulována, výrazný je zejména vzestup systolického krevního
tlaku a tepové frekvence, diastolický krevní tlak může však po nízké dávce poklesnout (protože
ke zvýšení periferního odporu účinnou vazokonstrikcí jako důsledku aktivace α1 receptorů
dojde až ve vyšších dávkách). V některých tkáních dochází naopak k vazodilataci (β2 účinky,
především cévy srdce, plic a pracujících kosterních svalů). Důležitým účinkem je také vliv
bronchodilatační přímým ovlivněním β2 receptorů v dýchacích cestách. Adrenalin má také
80
protialergický a protianafylaktický efekt. Je dán jak už výše popsanými účinky na krevní oběh
a dýchací cesty, tak ovlivněním imunitního systému (zábrana vyplavení histaminu
z mastocytů). Adrenalin rovněž podporuje metabolické procesy vedoucí ke zvýšení hladiny
glukózy v plazmě (především jaterní glykogenolýzu) a aktivuje trombocyty. Nezanedbatelný je
také relaxační účinek na hladké svalstvo dělohy.
Podobně jako noradrenalin je i adrenalin podáván výhradně parenterálně. Mezi nejdůležitější
indikace patří asystolie, selhávání periferního oběhu, anafylaxe či endotoxický šok,
bronchospasmus, Quinckeho edém a při lokálním podání také dekongesce sliznic a omezení
prokrvení při lokální anestezii nebo kapilárním krvácení. Nežádoucí účinky jsou podobné jako
u NA.
Dopamin se od noradrenalinu a adrenalinu odlišuje tím, že ovlivňuje tzv. dopaminové
receptory, označované D1-D5. V organismu plní především funkci neurotrasmiteru a je ve
velkém množství syntetizován v CNS, je však v různých koncentracích přítomný také v mnoha
dalších tkáních celého organismu.
Účinky podaného dopaminu záleží na jeho dávce:
 Nejnižší dávka bývá označována jako renální, protože vlivem na D receptory dopamin
způsobuje vazodilataci v ledvinném a splanchnickém řečišti. V této dávce tedy zlepšuje
prokrvení ledvin, což se využívá při šoku a redistribuci krve.
 Střední dávky (2 až 10 μg/kg/min) vlivem na β1 receptory stimulují srdeční aktivitu
(zvýšení systolického TK, pozitivně ino- a chronotropní efekt).
 Ve vyšších dávkách dopamin začne ovlivňovat také α1 receptory (dávka presorická).
Dochází k vazokonstrikci včetně cév ledvin, krevní tlak se zvyšuje.
Dopamin je indikován při akutní poruše renálního a splanchnického prokrvení, kardiogenním,
septickém nebo anafylaktickém šoku. Podáván je vždy ředěný v intravenózní infuzi. Na jeho
naředění se nesmí použít zásaditý roztok (např. roztok hydrogenuhličitanu sodného), vhodný je
fyziologický roztok, 5% glukóza nebo Ringerův roztok. Během infuze je nutno pacienta
monitorovat. Nežádoucí účinky zahrnují poruchy srdečního rytmu a periferního prokrvení,
které může vést až k nekróze tkáně. Dopamin neprochází hematoencefalickou bariérou (proto
ho nelze podávat při terapii Parkinsonovy choroby).
Efedrin a pseudoefedrin
Efedrin je rostlinný alkaloid s kombinovanými přímými i nepřímými účinky na alfa i beta
receptory. Jeho efekty zahrnují pozitivně inotropní, chronotropní, dromotropní i bathmotropní
vliv na srdeční činnost, vazokonstrikci, bronchodilataci, útlum činnosti střev a urogenitálního
traktu a centrální stimulační účinky.
81
Efedrin je indikován u vazomotorického kolapsu, nočního pomočování a narkolepsie. Má celou
řadu nežádoucích účinků včetně rozvoje závislosti, proto je efedrin zařazen do skupiny
prekurzorů omamných a psychotropních látek.
Pseudoefedrin je pravotočivý isomer efedrinu. Jeho účinky se projevují především v dýchacích
cestách, kde způsobuje bronchodilataci a dekongesci sliznic. Je součástí některých přípravků
používaných při nachlazení (např. MODAFEN), ty však bývají zneužívány k získání
pseudoefedrinu potřebného pro syntézu pervitinu (dřívější obchodní název pro metamfetamin).
V České republice jsou tyto výrobky v současné době zařazeny jako volně prodejné
s omezením (je omezen počet vydaných balení a kupující musí prokázat svoji totožnost).
Nepřímo působící sympatomimetika
Mechanismem účinku těchto látek není přímá vazba na adrenergní receptory, ale zvýšení hladin
endogenního neurotransmiteru. Proto je jejich účinek neselektivní a ovlivňuje všechny
adrenergní receptory.
Příklady látek, které stimulují uvolňování neurotransmiterů dopaminu a noradrenalinu ze
zásobních vesikul, jsou výše zmíněný efedrin nebo amfetamin a jeho deriváty. Sem řadíme
MDMA (známější jako extáze) nebo metamfetamin (pervitin). Tyto látky jsou návykové a
jejich užívání je spojeno s celou řadu nežádoucích fyzických i psychických účinků. Kromě
stimulačních efektů je jejich vliv i anorektický. Někdy jsou přidávány do pokoutně vyráběných
a na černém trhu prodávaných potravinových suplementů, energy boosterů a prostředků ke
snižování hmotnosti. Podobně působí také fentermin, dnes už málo používané antiobezitikum.
Kokain a tricyklická antidepresiva zabraňují zpětnému vychytávání neurotransmiterů ze
štěrbiny a tak zvyšují jejich hladiny.
Dalším mechanismem je zablokování biodegradace neurotransmiteru inhibicí enzymu
zodpovědného za jeho metabolizaci. Tak působí například inhibitory MAO A
(monoaminooxidázy A) používané jako antidepresiva, inhibitory MAO B
(monoaminooxidázy B) a inhibitory COMT (katechol-O-metyl transferázy) používané u
Parkinsonovy choroby. Tato léčiva vykazují zvýšenou četnost závažných interakcí s jinými
látkami, zejména sympatomimetiky, jako jsou adrenalin a noradrenalin.
2.1.1.2 Selektivní sympatomimetika – β1
Dobutamin je látka chemicky příbuzná dopaminu, ale jeho účinek je dominantní na β1
receptorech. V používaných dávkách vykazuje především inotropní účinek bez významného
vlivu na srdeční frekvenci. Mezi jeho indikace proto patří náhlé srdeční selhání, kardiogenní
nebo septický šok a diagnostické zátěžové testy. Dobutamin se podává v infuzi.
82
2.1.1.3 Selektivní sympatomimetika – β2
Terapeuticky je využíván účinek těchto léčiv na β2 receptory dělohy a dýchacích cest. Účinek
je potom tokolytický (zástava porodní činnosti a relaxace hladkého děložního svalstva) a
antiastmatický (bronchodilatační a imunoprofylaktický). Nežádoucí účinky vyplývají
z ovlivnění β2 receptorů v jiných lokalizacích: srdce - tachyarytmie, ischemie, nekróza
myokardu; kosterní svalstvo – třes.
Antiastmatika jsou nejčastěji podávána inhalačně ve formě aerosolů, v tabletách nebo injekčně
pro akutní použití. Dělí se podle nástupu a délky účinku do 4 skupin:
 Krátkodobé, používané ke zvládnutí akutních projevů astmatu, např. salbutamol,
hexoprenalin, fenoterol
 Dlouhodobé, pro chronickou léčbu nebo noční astma, např. salmeterol, formoterol,
klenbuterol
 Ultra dlouhodobé – indakaterol
 Rychle nastupující – formoterol
Jako tokolytika se používají hexoprenalin a ritodrin.
2.1.1.4 Selektivní sympatomimetika – β3
Jediným představitelem této moderní skupiny léčiv je v současnosti mirabegron. Vlivem na
β3 receptor relaxuje močový měchýř a umožňuje jeho větší naplnění. Tímto mechanismem se
prodlužuje doba, kdy pacient nepociťuje nucení na močení. Léčivo se používá v terapii
dráždivého močového měchýře. Nežádoucími účinky je ovlivnění beta receptorů v jiných
lokalizacích (tachykardie, zvýšení krevního tlaku) a močové infekce.
2.1.1.5 Selektivní sympatomimetika – α1
Využíváme je pro vliv na α1 receptory na cévách (vazokonstrikce), sliznicích (dekongesce),
močových cestách (silnější kontrakce svěračů a retence moči) a v oku (mydriáza). Látky se
silným vazokonstrikčním účinkem označujeme jako periferní analeptika a využíváme je u
šokových stavů.
Příklady jsou fenylefrin, etilefrin nebo midodrin. Často používanou skupinou léčiv jsou
imidazolové deriváty (látky mají společnou koncovku „–zolin“) např. nafazolin,
oxymetazolin, xylometazolin, tetryzolin, tramazolin. Působí silně vazokonstrikčně a
dekongesčně, využívají se jako přísada k lokálním anestetikům a do kapek a sprejů k terapii
rýmy, otoků nosní sliznice a konjunktivitid. Po dlouhodobém užívání těchto látek (více než 1
týden) dochází k tzv. sanorinismu, paradoxnímu zduření a následné atrofii nosní sliznice.
83
2.1.1.6 Selektivní sympatomimetika – α2
Stimulace α2 receptoru v CNS vede k vyvolání negativní zpětné vazby a k potlačení aktivity
sympatického nervového systému. Tato látky se používají jako antihypertenziva,
antiglaukomatika a sedativa. Centrální aktivace α2 receptorů je považována za zodpovědnou za
nežádoucí účinky jako je sedace a sucho v ústech, zmatenost a přibývání na hmotnosti. Při
náhlém vysazení se objevuje hypertenzní reakce (rebound fenomén).
Příklady jsou klonidin, moxonidin a rilmenidin (poslední dva působí také jako agonisté
imidazolinových receptorů). Do skupiny centrálně účinných antihypertenziv patří také α metyldopa.
Kromě antihypertenzního účinku také zlepšuje průtok krve placentou a je léčivem volby
u hypertenze v těhotenství. Ve výčtu centrálně působících látek je nutno zmínit i urapidil, který
má navíc periferní antihypertenzní působení antagonistickým vlivem na α1 receptory. Tato
látka tedy kromě centrální modulace krevního oběhu působí také vazodilatačně. Podrobněji
jsou tato léčiva probrána v kapitole 5.1.5 Látky působící centrálně.
2.1.2 Sympatolytika
2.1.2.1 Sympatolytika – β blokátory
Beta-blokátory tlumí aktivitu sympatického nervového systému centrálně i periferně. Jejich vliv
na srdeční činnost je negativně chronotropní, inotropní, dromotropní a bathmotropní. Betablokátory
dále snižují vylučování reninu, tlumí třes kosterního svalstva a snižují nitrooční tlak.
Nejdůležitějším farmakologickým účinkem betablokátorů je kardioprotektivní efekt:
 antiischemický vliv na podkladě snížení srdečního výdeje (menší spotřeba kyslíku
myokardem)
 antiarytmický vliv na podkladě zvýšení fibrilačního prahu
 bradykardizující vliv v důsledku znamená delší dobu diastoly a lepší průtok krve
koronárními cévami
Mezi indikace beta-blokátorů proto kromě terapie hypertenze patří také arytmie, ischemická
choroba srdeční, glaukom a třes.
Beta-blokátory lze dělit dvojím způsobem. Podle jejich selektivity rozlišujeme neselektivní
(ovlivňují β1 i β2 receptory) a β1- selektivní. Podle jejich vnitřní sympatomimetické aktivity
(VSA), tj. schopnosti receptor částečně aktivovat, rozlišujeme látky s vnitřní
sympatomimetickou aktivitou (parciální agonisty) a bez vnitřní sympatomimetické aktivity
(antagonisty). Všechny názvy beta-blokátorů jsou zakončeny slabikou olol. Příklady jsou
uvedeny v tabulce.
84
Další nezařazené látky labetalol a karvedilol mají kombinované účinky na různých
adrenergních receptorech (α i β).
Mezi nežádoucí účinky řadíme srdeční nedostatečnost a poruchy vedení vzruchu v srdci a
z toho vyplývající arytmie. U astmatiků a pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí se
zvyšuje riziko bronchokonstrikce. Opatrnosti je třeba dbát u diabetiků, beta-blokátory mají
nevýhodné metabolické působení a navíc mohou maskovat přítomnost hypoglykemie (bušení
srdce, třes). Beta-blokátory nesmí být náhle vysazeny kvůli riziku rebound fenoménu.
Tab. 5 Dělení beta-blokátorů.
neselektivní β1 selektivní (kardioselektivní)
bez
VSA
kompetitivní antagonisté
propranolol, sotalol
Méně extrakardiálních nežádoucích účinků
(astmatické projevy)
betaxolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol,
esmolol
s VSA
méně nežádoucích účinků (bradykardie,
negativní inotropní a metabolické účinky)
pindolol, bopindolol, oxprenolol,
alprenolol, karteolol (používaný lokálně
u glaukomu)
acetobutolol, celiprolol
2.1.2.2 Sympatolytika – α
Námelové alkaloidy
Jsou to produkty námele, paličkovice nachové, plísně parazitující na žitě. Jedná se o velmi
početnou skupinu alkaloidů s komplexními účinky (α a D receptory, ovlivnění děložní
svaloviny a serotoninové účinky). Chemicky jsou tyto látky příbuzné kyselině lysergové (LSD),
za jejich halucinogenní účinky je zodpovědný vliv na serotonergní 5HT receptory.
V moderní praxi se používají upravené deriváty s lépe cíleným efektem:
Vazodilatační účinek je zesílený u dihydro- derivátů, např. dihydroergotamin,
dihydroergokristin, dihydroergotoxin. Tato léčiva používáme u poruch centrálního i
periferního prokrvení a migrény.
Uterotonický účinek je více vyjádřený u metylovaných derivátů, př. metylergometrin. Mezi
jeho indikace řadíme děložní krvácení v souvislosti s porodem, potratem nebo
gynekologickými výkony.
85
2.1.2.3 Sympatolytika - α1
α1 receptor je lokalizován v různých tkáních, pro terapeutické využití je však nejdůležitější jeho
funkce na hladké svalovině cév a močových cest. Alfa-blokátory vyvolávají vazodilataci cév,
hladkého svalstva prostaty a sfinkterů močového ústrojí. Proto se kromě terapie hypertenze
uplatňují také u benigní hyperplazie prostaty.
Přípravky se starší látkou prazosinem už nejsou v ČR registrované, jediným používaným
léčivem je doxazosin. Jeho indikacemi jsou hypertenze (zde se někdy užívá i v monoterapii) a
snížený průtok moči močovou trubicí při benigní hyperplazii prostaty (BPH). Jeho nežádoucí
účinky vyplývají z vazodilatačního efektu a také vlivu na α1 receptory v jiných lokalizacích –
závratě, ortostatická hypotenze, dyspnoe a infekce dýchacích cest, dyspepsie a sucho v ústech.
Při léčbě BPH bývá využíván tamsulosin, který je selektivnější pro α1A adrenoreceptory, tj.
subtyp lokalizovaný na hladkém svalstvu prostaty a močovodu. Jeho nejčastějšími nežádoucími
účinky jsou poruchy ejakulace a závratě.
Další užívanou látkou působící antagonisticky na α1 receptory je výše charakterizovaný
urapidil.
2.1.2.4 Sympatolytika - α2
Yohimbin je obsažen v extraktu z kůry západoafrického stromu zvaného bujarník johimbe.
Tradičně se používá jako afrodisiakum, tento účinek je zřejmě dán vazodilatací v pánevní
oblasti. Jeho nežádoucími účinky jsou tachyarytmie a hypertenze.
86
2.2 Farmakologie parasympatického nervového
systému
Parasympatická část vegetativního systému je zodpovědná za aktivity obvykle prováděné
v klidu a při odpočinku. Jeho vlákna hustě inervují trávicí trakt včetně žláz, srdce, plíce, oko a
urgenitál. Funkce trávicí soustavy jsou obecně parasympatikem stimulovány, zatímco činnost
srdce je tlumena. Parasympatikus je také zodpovědný za defekaci i močení.
Hlavním neurotransmiterem je acetylcholin, který se váže na úrovni efektorových orgánů na
muskarinové receptory. Zároveň acetylcholin slouží v gangliích celého vegetativního
nervového systému (sympatického i parasympatického) a na úrovni nervosvalové ploténky na
kosterních svalech. V obou těchto lokalizacích se váže na nikotinové receptory. Acetylcholin
plní funkci neurotrasmiteru také v CNS. Z tohoto důvodu je potřeba dobře rozlišovat mezi
jednotlivými funkcemi a lokalizacemi, kde je neurotransmiterem acetylcholin, stejně jako mezi
skupinami látek které tyto spoje ovlivňují.
Látky, které ovlivňují cholinergní receptory (nikotinové i muskarinové) označujeme jako
cholinotropní a dělíme je na cholinomimetika a cholinolytika. Jako parasympatomimetika nebo
–lytika se označují látky, které ovlivňují přenos pouze na muskarinových receptorech. Látkami,
které ovlivňují pouze nikotinové receptory, jsou ganglioplegika (tlumí přenos ve vegetativních
gangliích) a myorelaxancia (tlumí přenos na nervosvalové ploténce, viz 12.1 Myorelaxancia)
87
Pro farmakokinetiku a účinky léčiv je důležitá jejich struktura. Molekuly, které obsahují
čtyřmocný (kvarterní) dusík nesou náboj a hůře přestupují přes biologické bariéry, látky
s terciárním dusíkem jsou bez náboje a snadno se distribuují i přes hematoencefalickou bariéru.
2.2.1 Cholinomimetika
2.2.1.1 Acetylcholin a jeho deriváty
Acetylcholin má kvarterní strukturu a špatně se tedy absorbuje a distribuje po orálním i
parenterálním podání. Jeho biologický poločas je navíc velmi krátký, po intravenózním bolusu
je zmetabolizován enzymem acetylcholinesterázou zhruba do 20 sekund. Proto se tato
substance pro praktické použití nehodí.
V klinické praxi dáváme přednost derivátům acetylcholinu karbacholu a metacholinu
s delším biologickým poločasem.
2.2.1.2 Inhibitory acetylcholinesterázy
Hladiny acetylcholinu na synapsích jsou v organismu přísně regulovány a jeho rychlé
odbourání je nezbytné pro zachování životních funkcí. Acetylcholinesteráza je klíčový enzym
metabolizující acetylcholin. Jeho inhibicí se prodlužuje doba setrvání acetylcholinu ve štěrbině
a tento účinek je nespecifický pro typ receptoru, ovlivněny jsou jak muskarinové, tak nikotinové
receptory. Účinek těchto inhibitorů je tady systémový a zahrnuje snížení tepové frekvence a
kontraktility srdce, zvýšení motility gastrointestinálního a urogenitálního traktu, stimulace
činnosti exokrinních žláz a záškuby až spasmy kosterních svalů.
Inhibitory acetylcholinesterázy můžeme rozdělit do dvou skupin podle reverzibility jejich
účinku. Látky reverzibilní jsou medicínsky využívány v terapii myastenie gravis, glaukomu,
retence moči a atonie střev (neostigmin, fysostigmin, pyridostigmin, distigmin). Dlouhodobě
působící látky donepezil, galantamin a rivastigmin se používají u terapie Alzheimerovy
nemoci (která je mimo jiné charakterizována nedostatkem acetylcholinu v CNS).
Ireverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy, nazývané také organofosfáty, mají význam
toxikologický. Do této skupiny patří insekticidy parathion a malathion a nervové jedy/bojové
plyny např. sarin, tabun a soman. Projevy otravy zahrnují slinění, slzení, inkontinenci moči i
stolice, zvracení, miózu a třes až křeče. Usmrcujícími symptomy jsou bronchospasmus a
bronchorrhea (zvýšené množství hlenu v dýchacích cestách).
Terapie otravy organofosfáty musí být poskytnuta postiženému neodkladně. Zahrnuje řízené
dýchání, terapii křečí (i.v. podaný diazepam) a jako antidotum podáváme parasympatolytikum
atropin až do mydriázy. Reaktivátory acetylcholinesterázy pralidoxim a trimedoxim nejsou
v současnosti v České republice registrované.
88
2.2.2 Parasympatomimetika
Parasympatomimetika působí agonisticky na muskarinovém receptoru. Jediná registrovaná
látka z této skupiny pilokarpin se využívá v očním lékařství lokálně aplikovaný jako miotikum
a antiglaukomatikum. Toxikologický a historický význam má muskarin, alkaloid muchomůrky
červené (Amanita muscaria), podle kterého je daný typ receptorů pojmenován.
2.2.3 Parasympatolytika
Parasympatolytika jsou antagonisté muskarinových receptorů. Jejich účinky zahrnují zrychlení
tepové frekvence, bronchodilataci a snížení žlázové sekrece, snížení motility střeva a
vylučovacího ústrojí, snížení slinění a slzení, mydriázu a cykloplegii (omezení funkce ciliárního
svalu a ztrátu schopnosti akomodace). Klinické využití těchto léčiv je velmi široké, např. jsou
to antiastmatika, spasmolytika, antiemetika, mydriatika, antiparkinsonika.
2.2.3.1 Látky s terciárním dusíkem
Atropin je alkaloid rulíku zlomocného (Atropa belladona), jedné z nejjedovatějších rostlin
severní polokoule. Požívá se při bradyarytmiích, předávkování inhibitory acetylcholinesterázy,
v rámci premedikace před chirurgickými výkony (pro útlum činnosti bloudivého nervu), jako
spasmolytikum a lokálně v oftalmologii jako mydriatikum.
Symptomy otravy rulíkem jsou způsobeny nejen atropinem, ale také dalšími přítomnými
alkaloidy, například skopolaminem. Otrava se projevuje suchostí v ústech, zrychlením tepové
frekvence, zástavou pocení, kůže pacienta je suchá a horká. Po požití vyšších dávek se přidává
retence moči, zácpa, halucinace a koma. Terapie je symptomatická, jako antidotum lze použít
fysostigmin.
Tropicamid je používán v očním lékařství jako mydriatikum, tolterodin je kompetitivní
antagonista muskarinových receptorů s vyšší selektivitou pro močový měchýř než pro receptory
slinných žláz, proto se využívá zejména k symptomatické léčbě urgentní inkontinence a/nebo
zvýšené frekvence močení a urgence u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.
2.2.3.2 Látky s kvarterním dusíkem
Pro špatné vstřebávání se většinou podávají parenterálně. Jako inhalační antiastmatika se
používají ipratropium a tiotropium. Butylskopolamin a fenpiverin jsou spasmolytika
(fenpiverin je součástí často používaných kombinovaných přípravků s obsahem nesteroidních
antiflogistik). Otilonium se používá v terapii spasmů distálního GIT, trospium u dráždivého
močového měchýře.
89
2.2.3.3 Uroselektivní parasympatolytika
Parasympatolytika selektivní pro M3-receptory v močových cestách, darifenacin a
solifenacin, se používají v léčbě syndromu hyperaktivního močového měchýře.
90
3 Psychofarmaka, látky vyvolávající závislost
91
3.1 Psychofarmaka
Psychofarmakum je léčivo, jehož hlavním očekávaným účinkem je změna psychického stavu a
ovlivnění psychických funkcí (ovlivnění strachu, nálady, úrovně bdění). Psychofarmaka dále
dělíme podle jejich hlavního terapeutického účinku.
3.1.1 Léčiva afektivních poruch (antidepresiva)
Deprese je závažný a život ohrožující stav psychiky projevující se dlouhodobě
pokleslými náladami jedince. Přibližně 10-15% populace trpí depresivní poruchou, přičemž
ženy jsou postiženy dvounásobně častěji.
Základem hypotéz o vzniku deprese je monoaminová teorie. Byla postulována po pozorování
hypertenzních pacientů léčených reserpinem (rostlinný alkaloid působící depresogenně),
u kterých se na základě této léčby vyvinula deprese. Podle monoaminové teorie je deprese
následek deficitu serotonergické a noradrenergické synaptické neurotransmise v mozku.
Působením antidepresiv se zvyšuje množství monoaminů na synapsi, co je počátkem celé
kaskády procesů projevujících se jako antidepresivní účinek.
Účinek všech antidepresiv nastupuje nejdříve po 2 týdnech podávání; léčivy první volby jsou
především léčiva ze skupiny SSRI.
3.1.1.1 Inhibitory vychytávání monoaminů
Tricyklická antidepresiva
Tricyklická a jim strukturně podobná antidepresiva neselektivně blokují zpětné vychytávání
serotoninu a noradrenalinu ze synaptické štěrbiny do presynaptického neuronálního zakončení.
Tím se prodlouží setrvání neurotransmiteru v synaptické štěrbině a následně dochází ke
kompenzaci jejich relativního nedostatku při depresi. Mezi tricyklická antidepresiva patří např.
amitryptylin, imipramin, dosulepin, klomipramin.
Mezi jejich časté nežádoucí účinky patří sedace, váhový přírůstek, anticholinergní účinek,
kardiotoxické účinky (arytmie, prodloužení QT intervalu), posturální (postojová) hypotenze.
Na úrovni eliminace můžou interagovat s kortikosteroidy a neuroleptiky, jejich užití spolu
s alkoholem vede k depresi dýchání. Dají se uplatnit také v terapii neuropatické bolesti
u chronických algických syndromů.
92
Selektivní inhibitory vychytávání neurotransmiterů (serotonin,
noradrenalin a dopamin)
SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; selektivní inhibitory vychytávání serotoninu)
– jsou lékem první volby v léčbě deprese, dále se užívají v terapii obsedantní a panické poruchy,
mentální anorexie a bulimie, patologického hráčství. Patří sem fluoxetin, citalopram,
escitalopram, paroxetin. Jsou dobře snášená, málo toxická, z nežádoucích účinků se vyskytuje
nausea, průjem a anorexie, sexuální dysfunkce, zvýšená krvácivost. SSRI mají řadu
farmakokinetických interakcí – inhibují enzymy cytochromu P450 a tím zpomalují
metabolismus jiných léčiv (metabolizovaných P450) a mohou tak navodit jejich zvýšené
hladiny (riziko toxicity, předávkování).
NARI (NorAdrenalin Reuptake Inhibitors; inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu),
příkladem je reboxetin používaný pro terapii deprese spojené se zpomalenou
psychomotorickou aktivitou nebo poruchou pozornosti.
SARI (Serotonin Antagonist Reuptake Inhibitors; selektivní inhibitor vychytávání serotoninu
a antagonista 5-HT2A receptorů), příkladem je trazodon, vhodný pro terapii deprese spojené
s nespavostí. V nízkých dávkách působí především hypnoticky blokádou receptoru 5-HT2A a
ve vyšších dávkách blokuje vychytávání serotoninu.
NDRI (Noradrenalin and Dopamin Reuptake Inhibitors; inhibitor zpětného vychytávání
noradrenalinu a dopaminu), zástupcem je bupropion. Vykazuje nízký výskyt nežádoucích
účinků na sexuální funkce než jiná antidepresiva, kromě terapie deprese bývá používán také při
léčbě odvykání od kouření nebo gamblingu.
SNRI (Serotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitors; selektivní inhibitory vychytávání
serotoninu a noradrenalinu). Zástupci jsou venlafaxin, duloxetin, milnacipran. Jejich
výhodou je rychlý nástup a málo nežádoucích účinků.
3.1.1.2 Inhibitory biodegradace monoaminů
Neselektivní ireverzibilní blokátory MAO
Monoaminooxidáza je enzym, který rozkládá monoaminy jako dopamin, serotonin,
noradrenalin. Nálada se zlepšuje hlavně zvýšením koncentrace serotoninu v CNS,
psychomotorická aktivita se zlepšuje zvýšením koncentrace noradrenalinu a dopaminu.
Z důvodu zablokování MAO je nutné dodržovat dietní režim a vyhýbat se potravě bohaté na
tyramin (sýry, víno, pivo atd), který je prekurzorem syntézy katecholaminů a normálně je
odbouráván prostřednictvím MAO. Jeho nahromadění by mohlo způsobit dramatický vzestup
93
krevního tlaku a hypertenzní krizi. Zástupcem neselektivních inhibitorů MAO je např.
tranylcypromin. V praxi se dnes upřednostňují selektivní inhibitory MAO.
Selektivní blokátory MAO-A a MAO-B
Jsou schopné ovlivnit selektivně podtypy MAO. Selektivní ireverzibilní blokátor MAO-B
selegilin se kromě terapie deprese užívá pro terapii Parkinsonovy nemoci a Alzheimerovy
demence. Selektivní reverzibilní blokátor MAO-A moklobemid je novější přípravek, který
nevyžaduje úpravu stravovacího režimu, indikuje se pro terapii lehké a středně těžké deprese,
je dobře snášen i staršími pacienty.
3.1.1.3 Antagonisté adrenergních a serotonergních autoreceptorů
(NaSSA):
Zástupcem je mirtazapin, jeho výhodou je rychlý nástup účinku, působí antidepresivně,
anxiolyticky a sedativně.
94
3.1.2 Léčiva úzkostných poruch (anxiolytika)
Používají se hlavně v terapii úzkostných poruch, fobií a v léčbě post-traumatické stresové
poruchy.
Patří sem látky ze skupiny benzodiazepinů (např. diazepam, oxazepam, bromazepam,
alprazolam). Působí prostřednictvím GABAA receptorového komplexu, který je spřažen
s chloridovým kanálem. Benzodiazepiny se (stejně jako barbituráty) navážou na GABAA
receptor a usnadní navázání GABA (gama-aminomáselná kyselina, přirozený ligand tohoto
receptoru) a tím dochází k otevření chloridového iontového kanálu, které způsobí
hyperpolarizaci a inhibici nervového přenosu. V důsledku toho mají hypnosedativní,
anxiolytické, antikonvulzivní, myorelaxační a ve vyšších dávkách amnestické účinky.
Benzodiazepiny mají výbornou biologickou dostupnost po perorálním podání, v cirkulaci se
vážou na plazmatické bílkoviny, biotransformují se mikrosomálním systémem cytochromu
P450 a vyloučeny jsou ledvinami.
Nežádoucími účinky jsou ospalost, závratě, poruchy koordinace, prodloužení a prohloubení
spánku. Společnou vlastností benzodiazepinů je tolerance, charakteristická postupným
slábnutím požadovaného účinku. Chronickým užíváním vzniká riziko psychické a fyzické
závislosti.
Kontraindikováno je užití spolu s alkoholem (riziko respiračního útlumu), v období gravidity
a laktace (riziko vzniku rozštěpů patra a novorozeneckého abstinenčního syndromu),
u pacientů s roztroušenou sklerózou a u pacientů se závislostí na alkoholu, drogách nebo
léčivech. V případě předávkování se používá flumazenil, který je specifickým antagonistou
benzodiazepinových receptorů.
Pro terapii anxiety se dají taky využít i serotonergní látky (např. 5-HT1A agonista buspiron),
nízké dávky antidepresiv skupiny SSRI, nízké dávky antipsychotik (viz níže), H1
antihistaminika 1. generace (např. hydroxyzin, bisulepin, promethazin), derivát fenylpropanu
guaifenezin nebo β-blokátory (např. metipranolol).
95
3.1.3 Léčiva poruch spánku (hypnotika-sedativa)
Hypnosedativa jsou látky působící tlumivě na CNS, hypnotika navozují stav podobný
fyziologickému spánku, sedativa navozují zklidnění. Hranice mezi nimi je neostrá - zvýšením
dávky sedativ se dostavuje hypnotický účinek, proto se označují jako hypnosedativa. Indikací
těchto léků je nespavost (insomnie). Působí na GABAA receptorový komplex spřažený
s kanálem pro Cl.
Hypnosedativa dělíme do tří generací:
1. generace - barbituráty
Před objevem BZD byly lékem volby; již se k terapii nespavosti nepoužívají, měly úzkou
terapeutickou šíři, způsobovaly závislost. Některé lze použít jako anestetika (thiopental)
a antiepileptika (fenobarbital).
2. generace - benzodiazepiny (BZD)
Na rozdíl od třetí generace nejsou selektivní, působí také hypnoticky, anxiolyticky,
antikonvulzivně a myorelaxačně. Je u nich riziko vzniku fyzické a psychické závislosti, u
geriatrických pacientů by se kvůli paradoxním reakcím (excitace, agresivita) neměly podávat.
3. generace - „Z“ látky
Zástupci jsou zolpidem, zaleplon, zopiklon. Působí selektivně hypnoticky, v porovnání s 2.
generací mají nižší riziko vzniku závislosti. Působí jako selektivní agonisté ώ1 BZD receptorů.
Nenarušují fyziologickou strukturu spánku (zkrácení REM fáze- hluboká spánková fáze s
rychlými pohyby očí) tolik jako předchozí generace.
Mezi novější hypnotika patří látky ovlivňující melatoninové receptory (melatonin, ramelteon),
které účinně zlepšují kvalitu spánku u pacientů starších 55 let s primární insomnií. Rovněž se
pro doplňkovou terapii insomnie dají využít fytofarmaka na bázi meduňky, kozlíku, chmele,
hlohu, mučenky nebo třezalky.
96
3.1.4 Léčiva poruch psychických integrací (antipsychotika)
K neurotropním léčivům ovlivňujícím psychické integrace patří skupina antipsychotik (syn.
neuroleptika). Využívají se hlavně při terapii psychóz (např. schizofrenie, manická fáze
bipolární afektivní poruchy). Tato skupina léčiv působí na dopaminergní transmisi inhibicí D2
receptoru v mezolimbickém a mezokortikálním systému.
Cílení na dopaminový systém má svůj původ v dopaminové teorii psychóz. Na základě této
teorie je schizofrenie doprovázena hyperaktivitou dopaminergního systému. Součástí
klinického obrazu pacienta jsou pozitivní psychotické příznaky: bludy, halucinace, agresivita,
agitovanost, dezorganizace a negativní psychotické příznaky: emoční a afektivní oploštělost,
apatie, anhedonie.
3.1.4.1 Klasická (typická) antipsychotika
Sedativní
Jsou určena pro léčbu psychomotorického neklidu, mají sedativní a hypnotické účinky, slabší
neuroleptické účinky, vzácně se projeví nežádoucí extrapyramidová symptomatologie
(dyskineze - rytmické pohyby jazyka a mimických svalů, stereotypní kývavé pohyby trupu,
mimovolné rytmické pohyby rukou, nohou). Zástupci jsou např. chlorpromazin,
levomepromazin.
Incizivní
Používají se pro léčbu pozitivních psychotických příznaků (halucinace, bludy). Mají silné
neuroleptické účinky, ale taky výraznou nežádoucí extrapyramidovou symptomatologii.
Příkladem je např. haloperidol.
3.1.4.2 Atypická antipsychotika
Používají se pro léčbu negativních psychotických příznaků (apatie, odtažitost, anhedonie), jsou
vhodná jako udržovací terapie schizofrenie, při nově diagnostikované schizofrenii, při
netoleranci klasických antipsychotik. Z nežádoucích účinků minimálně stimulují sekreci
prolaktinu, způsobují přibývání na váze a zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění.
 D2, D3 selektivní antagonisté: sulpirid, amisulprid, tiaprid
 SDA (serotoninergní a dopaminergní antagonisté): risperidon, ziprasidon, sertindol,
paliperidon
 MARTA (multireceptoroví antagonisté): klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin
 Parciální agonisté D2 receptorů/antagonisté na serotonergních receptorech: aripiprazol
97
3.1.5 Léčiva ovlivňující paměť a kognitivní funkce
3.1.5.1 Kognitiva
Je to skupina léčiv zlepšujících kognitivní funkce (pozornost a paměťové schopnosti), užívají
se jako terapie Alzheimerovy demence, pro kterou je typická nerovnováha mezi množstvím
dopaminu a acetylcholinu v mozku (nedostatek Ach). Uplatňují se centrálně působící
reverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy donepezil, galantamin, rivastigmin.
Z nežádoucích účinků se projevuje průjem, nauzea a třes. Dále se k léčbě Alzheimerovy
demence používá memantin, který patří mezi parciální inhibitory glutamátergních NMDA (Nmethyl-D-aspartátových)
receptorů.
3.1.5.2 Nootropika
Jsou nehomogenní skupinou léčiv podporující činnost mozku například zlepšením prokrvení
nebo metabolismu neuronů a glií. V praxi se užívá piracetam (má pozitivní vliv na paměťové
funkce), pyritinol (antioxidant, podporuje látkovou výměnu v neuronech) a vinpocetin
(zlepšuje mikrocirkulaci, vychytávání glukózy a kyslíku z krvi).
98
3.2 Látky vyvolávající závislost
Závislost je skupina fyziologických, behaviorálních a kognitivních fenoménů, v nichž užívání
látky nebo třídy látek má u daného jedince mnohem větší přednost než jiné jednání, kterého si
kdysi cenil více.
Centrální popisnou charakteristikou syndromu závislosti je touha (často silná, někdy
přemáhající) užívat psychoaktivní látky (které mohou, avšak nemusí být předepsány lékařem),
alkohol nebo tabák. Návrat k užívání látky po období abstinence často vede k rychlejšímu
znovuobjevení jiných rysů syndromu, než je tomu u jedinců, u nichž se závislost nevyskytuje
(definice dle MKN-10).
Základními znaky závislosti jsou
 Touha nebo pocit puzení užívat látku (craving, bažení)
 Snížené sebeovládání, potíže v kontrole užívání látky
 Zanedbávání práce a zájmů
 Vznik tolerance, fyzická závislost
 Pokračování v užívání přes jasný důkaz škodlivých následků (fyzických, psychických,
sociálních)
 Syndrom z odnětí látky
Tolerance, tedy postupné snižování účinku návykové látky znamená, že k dosažení téhož
efektu je nutno zvyšovat dávku. Při odnětí návykové látky se pak následně projeví různé fyzické
symptomy (subjektivně nepříjemné, v některých případech i ohrožující život) a spolu
s psychickými projevy dochází ke vzniku tzv. abstinenčního syndromu.
Nejčastější typy látek způsobující závislost
Látky s centrálně stimulačním účinkem
Nejčastější je nikotin a kofein, ale do této skupiny patří i amfetamin, metamfetamin
(pervitin), kokain, MDMA (metylendioxymetamfetamin = extáze), efedrin a další. Závislost
je charakteristická zvýšenou psychomotorickou aktivitou, snížením chuti k jídlu, agresivitou,
která může vést až k psychózám, halucinacím a deliriu. Nepřímé sympatomimetické působení
na kardiovaskulární aparát může navodit hypertenzi, arytmie, změny krevního tlaku.
99
Látky s centrálně tlumivým účinkem
Nejběžněji je z této skupiny zneužíván alkohol, ale i opioidy, benzodiazepiny, barbituráty.
Závislost je charakteristická utlumením CNS, sedací. Nebezpečným účinkem je útlum
dechového centra (hlavně opioidy, benzodiazepiny a barbituráty), který může vést až ke smrti
udušením.
Halucinogeny a delirogeny
Příklady jsou kanabinoidy (marihuana, hašiš), psilocybin (obsažen v lysohlávkách), LSD
(dietylamid kyseliny lysergové), meskalin či ketamin. Závislost je charakteristická euforií,
halucinacemi, zmateností, ztrátou krátkodobé paměti, panickou úzkostí, objevují se
„flashbacky“ až akutní paranoidní psychóza.
Inhalanty a organická rozpouštědla
Typickými příklady jsou toluen, éter, acetylen, chloroform, oxid dusný. Závislost je
charakteristická krátkou euforickou fází, dochází k závratím, zvracení, ztrátě rovnováhy.
Předávkování je snadné, k následnému úmrtí dochází obrnou dechového centra nebo po srdeční
arytmii, uživatelé charakteristicky páchnou.
Postupy farmakologické léčby závislostí
 detoxifikace - pomalé odstranění látky z těla snižováním dávek drogy
 substituce - náhrada drogy bezpečnější látkou
 prevence relapsů - aplikace látky, která snižuje touhu po droze
Senzitizující léčiva
Zhoršují snášenlivost návykové látky. Cílem je vést závislou osobu k vyhýbání se návykové
látce. V praxi se po tyto účely používá v léčbě alkoholismu disulfiram (Antabus), který při
užití spolu s alkoholem způsobuje zvracení.
Antagonisté opioidů
V praxi se pro terapii intoxikací opioidy používá naloxon, naltrexon.
Léčiva snižující craving (bažení)
Používá se akamprosát na snížení touhy po návykové látce, naltrexon a nalmefen specificky
na snížení bažení po alkoholu.
100
Substituční léčba
Spočívá v užívání legálně podávané návykové látky jako náhrady původní drogy, například
metadon a buprenorfin při závislosti na opiátech, případně nikotinové žvýkačky a jiné
přípravky při odvykání kouření.
101
4 Léčiva onemocnění dýchací soustavy
102
4.1 Antiastmatika
Asthma bronchiale (AB) je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, na jehož rozvoji se
podílejí mnohé buňky imunitního systému (např. žírné, eozinofily, T-lymfocyty) a jimi
produkované signální molekuly (chemokiny, cytokiny, leukotrieny a další). Přítomný
chronický zánět je spojen s bronchiální hyperreaktivitou a obstrukcí, která bývá spontánně nebo
díky terapii reverzibilní. Jedná se o onemocnění, které může vzniknout v kterémkoliv věku a
na jeho rozvoji a projevech se podílejí endogenní (genetické faktory, fyzická námaha) i
exogenní (např. alergeny a virové infekty nebo léčiva) faktory. Převážná část onemocnění AB
je spojena s atopií, tedy s nadměrnou tvorbou IgE protilátek jako odpovědí na běžně se
vyskytující alergeny v zevním prostředí.
AB se u pacienta po kontaktu se specifickými i nespecifickými aktivátory projevuje
opakovanými epizodami pískavého dýchání, dušností, tíží na hrudi a kašlem (většinou
v ranních a nočních hodinách). Příčinou těchto potíží je kontrakce hladké svaloviny bronchů a
tedy zúžení dýchacích cest, edém a ztluštění stěny dýchacích cest a zvýšená mukózní sekrece.
Mimo exacerbaci může být nemocný asymptomatický, ale zánětlivé změny jsou v dýchacích
cestách přítomny trvale. Dlouhotrvající astmatický záchvat (někdy i přes medikaci) se nazývá
status asthmaticus (těžká exacerbace) a jedná se o stav ohrožující život, při kterém hrozí
ireverzibilní obstrukce dýchacích cest až exitus pacienta. Tento stav vyžaduje léčbu na JIP.
Při diagnostice AB je důležitá nejen anamnéza pacienta (osobní, rodinná a farmakologická), ale
i provedení základních spirometrických vyšetření funkce plic. Díky spirometrii jsme schopni
prokázat plicní obstrukci, její reverzibilitu a variabilitu. Nejčastěji využívanými parametry jsou
FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second), usilovně vydechnutý objem vzduchu za 1
sekundu, a PEF (Peak Expiratory Flow), vrcholový výdechový průtok. Často se také zjišťuje
bronchiální hyperreaktivita a to pomocí tzv. bronchokonstrikčního testu. Díky naměřeným
hodnotám, podle přítomnosti denních a nočních příznaků, případně také podle množství použité
medikace nutné k optimální kontrole nemoci, lze pacienta zařadit do určitého stupně astmatu.
Od zařazení pacienta do určitého stupně se odvíjí jeho farmakoterapie.
V současnosti je upřednostňována třístupňová klasifikace astmatu podle úrovně klinické
kontroly na astma pod kontrolou, pod částečnou kontrolou a pod nedostatečnou kontrolou.
Lze využít také klasifikaci astmatu dle tíže na astma intermitentní, lehce perzistující, středně
těžce perzistující a těžce perzistující a to na podkladě nejnižšího stupně intenzity
farmakoterapie, který je nutný k udržení nejlepší úrovně kontroly nad astmatem. Vhodným
doplňkem při diagnóze AB jsou také alergologická vyšetření, která mohou napomoci k
objasnění podílu alergie u astmatu i ke zjištění rizikových faktorů. K tomuto se využívají kožní
testy a/nebo stanovení specifických IgE v séru.
103
AB je onemocnění, které nelze v současné době zcela vyléčit, ale je možné účinně kontrolovat
jeho příznaky. Cílem terapie je tedy mít astma „pod kontrolou“, což zahrnuje minimalizaci
akutních a chronických příznaků, normální funkci plic, neomezení denních aktivit (včetně
sportu), minimální potřebu úlevových léků, eliminaci exacerbace a minimum nežádoucích
účinků léčby.
Léčiva využívaná v terapii AB lze dle klinického hlediska dělit na úlevová a preventivní
(kontrolující). Úlevová antiastmatika jsou používána především k rychlému odstranění
bronchokonstrikce při akutní exacerbaci onemocnění a proto jsou sem řazeny především látky s
bronchodilatačním účinkem, jejichž efekt nastupuje velmi rychle (β2 sympatomimetika
s rychlým a krátkodobým účinkem, parasympatolytika, methylxantiny s krátkodobým
účinkem, případně systémové glukokortikoidy). Jejich podávání by mělo probíhat pouze po
nezbytně nutnou dobu, v nejnižší dávce a frekvenci.
Naopak preventivní antiastmatika se podávají dlouhodobě (každodenně) za účelem zabránění
vzniku astmatického záchvatu. Zde jsou využívány především léčiva s protizánětlivým
účinkem, díky němuž udržují astma pod klinickou kontrolou (glukokortikoidy, stabilizátory
žírných buněk, antileukotrieny, methylxantiny s prodlouženým účinkem, omalizumab, β2
sympatomimetika s dlouhodobým účinkem). V terapii AB alergického typu se mohou podávat
také H1-antihistaminika spíše II. a III. generace (viz kapitola 8.6.2.2 H1 antihistaminika II.
generace a kapitola 8.6.2.3 H1 antihistaminika III. generace).
Antiastmatika mohou být podávána perorálně, případně intravenózně (u závažných stavů), ale
preferován je především jejich inhalační způsob podání. Výhodou inhalační aplikace je
především její lokální účinek v dýchacích cestách (vysoká koncentrace látky v místě účinku),
tím pádem rychlý nástup účinku a také méně nežádoucích systémových účinků. Inhalačních
systémů je na trhu několik typů a pro efektivitu léčby je velmi důležité, aby byla pacientovi
vysvětlena správná manipulace s konkrétním systémem a opakovaně trénována správná
inhalační technika.
Zjednodušeně můžeme inhalační systémy rozdělit na:
 Aerosolové dávkovače tzv. MDI (Metered Dose Inhalers), které ke své činnosti
využívají stlačený hnací plyn.
 Inhalátory pro práškovou formu tzv. DPI (Dry Powder Inhalers).
 Nebulizéry, tzn. zařízení produkující vlhký aerosol.
U některých pacientů využívajících aerosolové dávkovače může být problém s koordinací
aktivace inhalátoru a správně provedeným nádechem. Z tohoto důvodu můžeme využít tzv.
inhalačních nástavců (spacerů), které vkládáme mezi inhalátor a ústa pacienta a které
104
umožňují uvolnění léčiva do komory spaceru a až jeho následovné vdechnutí. Mezi novější
inhalační systémy, které také usnadňují aplikaci antiastmatik, patří tzv. dechem aktivované
inhalační systémy BAI (Breath Actuated Inhalers).
4.1.1 Glukokortikoidy
Glukokortikoidy (GK) jsou díky svým účinkům široce užívanou skupinou léčiv a to
v nejrůznějších indikacích (8.5. Glukokortikoidy). V léčbě astmatu se jedná o nezastupitelnou
skupinu léčiv, která má nejefektivnější protizánětlivé účinky. Glukokortikoidy jednak blokují
enzym fosfolipázu A2, který je důležitý pro tvorbu kyseliny arachidonové a tak snižují tvorbu
prozánětlivých faktorů, ale také snižují sekreci cytokinů, snižují propustnost endoteliálních
buněk, zabraňují migraci buněk do místa zánětu apod. Výsledkem jsou poté snížená bronchiální
hyperreaktivita, potlačení edému, zlepšené plicní funkce, redukce frekvence a tíže exacerbací a
další klinicky potvrzené účinky. Glukokortikoidy dle způsobu aplikace můžeme rozdělit na
inhalační a systémové.
4.1.1.1 Inhalační glukokortikoidy
Jedná se o GK podávané v inhalačních systémech. Jsou lékem první volby u perzistujících
forem astmatu všech stupňů závažnosti. Řadíme je mezi preventivní antiastmatika, která jsou
užívána dlouhodobě.
Riziko rozvoje typických nežádoucích účinků GK (osteoporóza, redistribuce tuku apod.) je
inhalačním podáním sníženo, ale ne vyloučeno. I při tomto způsobu aplikace dochází částečně
k systémové absorpci látek, která se u jednotlivých léčiv liší podle jejich farmakokinetických
vlastností. Mezi místní nežádoucí účinky, které se mohou při farmakoterapii objevit, patří
orofaryngeální kandidóza, dysfonie a příležitostně kašel z podráždění horních cest dýchacích.
K prevenci těchto lokálních nežádoucích účinků lze použít inhalační nástavec či bezprostředně
po aplikaci vypláchnout ústa čistou vodou.
Pokud standardní dávka inhalačního GK není dostačující pro dosažení kontroly nad astmatem,
není efektivní jeho dávky zvyšovat (zvýšení nežádoucích účinků), ale je vhodnější do terapie
zařadit nějaké jiné preventivní antiastmatikum. Nejčastěji se jedná o dlouhodobě působící β2sympatomimetikum.
Dalším důvodem této kombinace je jejich příznivé vzájemné ovlivňování
– např. glukokortikoidy snižují receptorovou desenzitizaci pro β2 agonisty (zvyšují počet β2
receptorů). Díky synergickému účinku můžeme poté podávat nižší dávky jednotlivých látek,
než kdybychom je podávali samostatně. V současnosti existují i fixní kombinace, tzn., že
pacient inhaluje naráz GK i β2-sympatomimetikum. Ke GK užívaným v inhalační terapii patří
beklomethason, budesonid, flutikason, mometason a ciklesonid.
105
4.1.1.2 Systémové glukokortikoidy
Dlouhodobá terapie systémovými GK se používá pouze k dosažení plné kontroly u těžce
perzistujícího astmatu. Dává se přednost perorálnímu podání před parenterálním, ale v obou
případech musí být věnována pozornost závažným nežádoucím účinkům GK. Astma, které je
léčeno touto skupinou léčiv se nazývá kortikodependentní a pacienti jsou zařazeni do rizikové
skupiny ohrožené náhlým úmrtím.
Systémové GK mohou být podávány i jako úlevová antiastmatika. I když jejich účinek
nastupuje až za 4-6 hodin, působí preventivně proti progresi exacerbace.
K systémově podávaným glukokortikoidům patří např. prednison, betamethason.
4.1.2 β2-sympatomimetika
β2-sympatomimetika jsou látky, které selektivně působí jako agonisté na β2 receptorech
(podrobněji v kapitole 2.1.1.3 Selektivní sympatomimetika – β2), čímž navozují relaxaci
hladkých svalů dýchacích cest, zlepšují mukociliární clearence a snižují cévní permeabilitu.
Potvrzeny jsou také jejich účinky na imunitní systém, např. inhibují uvolňování prozánětlivých
mediátorů z žírných buněk. β2-sympatomimetika jsou používána jak v úlevové tak
v preventivní léčbě AB. Lze je podávat perorálně, parenterálně (u akutních stavů), ale přednost
se opět dává inhalační formě podání.
Nežádoucí účinky, které mohou pacienty provázet při terapii, jsou především hypokalémie,
tachykardie, palpitace, případně třes kosterního svalstva. Riziko rozvoje nežádoucích účinků je
vyšší při systémovém podání. β2-sympatomimetika můžeme dělit dle délky účinku.
4.1.2.1 Krátkodobě působící β2-sympatomimetika, SABA
Zkratka SABA pochází z angličtiny a znamená Short Acting Beta2-Agonists. Řadíme sem
inhalačně podávaná β2-sympatomimetika, která mají rychlý nástup účinku (do 3 až 5 minut po
aplikaci) a jeho trvání je krátkodobé – asi 4 až 6 hodin. Jedná se o látky, které se využívají jako
úlevová antiastmatika a podle jejich frekvence užívání lze odhadnout potřebu další terapie. Je
třeba mít na mysli, že časté a pravidelné užívání SABA v dlouhodobé léčbě astmatu nevede
k dostatečnému dosažení kontroly příznaků astmatu.
K užívaným látkám této skupiny patří salbutamol, terbutalin a fenoterol. Někdy je tato
skupina označována také zkratkou RABA (Rapid Acting Beta2-Agonists) a to díky jejich
rychlému účinku. Z tohoto důvodu sem můžeme zařadit i látku formoterol, která má sice
dlouhodobý, ale také velmi rychle nastupující účinek.
106
4.1.2.2 Dlouhodobě působící β2-sympatomimetika, LABA (Long
acting Beta2-Agonists)
Řadíme sem β2-sympatomimetika, která působí dlouhodobě (až 12 hodin) a existují
v inhalačních i perorálních lékových formách. Vzhledem k větší intenzitě a častějšímu rozvoji
nežádoucích účinků při perorálním podání se opět dává přednost jejich inhalačnímu podání.
LABA by neměla být užívána u dlouhodobé léčby AB v monoterapii (neovlivňují zánětlivé
změny), ale vždy v kombinaci s inhalačními glukokortikoidy (případně i ve výše zmíněné fixní
kombinaci) jako doplněk dlouhodobé protizánětlivé léčby.
K užívaným látkám této skupiny patří např. formoterol, salmeterol, klenbuterol a prokaterol.
Můžeme sem zařadit i krátkodobě působící β2-sympatomimetika, pokud jsou dostupná
v retardovaných lékových formách. Z této skupiny se někdy vyčleňuje indakaterol a
vilanterol jako ultra-dlouhodobě působící (U-LABA).
4.1.3 Parasympatolytika
V terapii AB se využívají také látky blokující muskarinové receptory hladké svaloviny
dýchacích cest a brání tak bronchokonstrikci (2.2.3 Parasympatolytika). Jediným zástupcem
parasympatolytik využívaných v úlevové terapii AB je látka ipratropium, která se podává
inhalačně a jejíž účinek je spíše krátkodobý. Neovlivňuje časnou ani pozdní alergickou
odpověď a nemá protizánětlivý účinek. U akutní exacerbace lze ipratropium kombinovat s β2sympatomimetiky
(na trhu je fixní kombinace s fenoterolem) a je i alternativní léčbou u
pacientů, u kterých nelze z nějakého důvodu použít SABA.
Mezi vyskytující se nežádoucí účinky patří bolest hlavy, závratě, kašel a nežádoucí účinky
typické pro parasympatolytika (sucho v ústech, poruchy motility GIT apod.). Pro úplnost lze
uvést další látky tiotropium, aklidinium a umeklidinium, která působí dlouhodoběji (LAMA
long-acting muscarinic antagonists), ale jsou indikovány k udržovací bronchodilatační terapii
chronické plicní obstrukční nemoci.
4.1.4 Methylxantiny
Methylxantiny jsou látky, jejichž mechanismus účinku není zcela objasněn. Při vysokých
koncentracích inhibují enzym fosfodiesterázu, čímž zvyšují intracelulární koncentraci cAMP.
Dalším předpokládaným mechanismem je inhibice adenosinových receptorů či změna hladiny
intracelulárního kalcia.
Methylxantiny působí bronchodilatačně i protizánětlivě (slaběji než GK) a mají řadu mj.
extrapulmonálních účinků (diuretické, stimulace CNS a další). Řadíme sem látky teofylin a
107
aminofylin. Podávají se perorálně v retardovaných lékových formách, případně parenterálně.
V monoterapii je lze využít u pacientů s lehce perzistujícím astmatem, ale častěji se využívají
v kombinaci s GK. Podávají se spíše dlouhodobě jako preventivní antiastmatika, jejich použití
v léčbě exacerbace AB je kontroverzní.
Nevýhodou teofylinu je úzké terapeutické okno a při vyšších dávkách může docházet
k závažným nežádoucím účinkům (postihujícím mnoho orgánů), které mohou být v nejtěžších
případech i letální. Teofylinová intoxikace se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem,
palpitací, zvýšením krevního tlaku a svalovými křečemi. Lze se jim vyhnout správným
dávkování a monitorováním sérových koncentrací léčiva. Teofylin se metabolizuje přes
cytochrom P450, což může vést ke klinicky významným interakcím při současném podání látek
ovlivňujících tento enzymatický systém. Např. nikotin je induktor cytochromu P450, proto se
u kuřáků musí zvyšovat dávky teofylinu.
4.1.5 Stabilizátory žírných buněk (imunoprofylaktika)
Do této skupiny léčiv patří látky, které zabraňují uvolňování prozánětlivých faktorů stabilizací
membrány žírných buněk (mastocytů). Jedná se o látky, které jsou určeny k profylaktické
terapii, ne k řešení akutních potíží. Při profylaktickém podávání inhibují časnou i pozdní fázi
alergenem indukované bronchokonstrikce.
Řadíme sem tzv. kromony a ketotifen. Kromony je společný název pro dvě látky kromoglykát
a nedokromil, které se podávají inhalačně u lehce perzistujícího astmatu. Mechanismus jejich
účinku není zcela objasněn, ale kromě stabilizace membrány žírných buněk také inhibují
chemotaktickou odpověď eozinofilů a neutrofilů.
Ketotifen kromě stabilizace membrány žírných buněk působí jako nekompetitivní antagonista
na H1 receptorech (8.6.2 H1 antihistaminika). Podává se perorálně k dlouhodobé prevenci
astmatických záchvatů. Z nežádoucích účinků se může objevovat např. sucho v ústech, závratě,
nevolnost a zvýšení tělesné hmotnosti.
4.1.6 Antileukotrieny
Patogeneze bronchiálního astmatu se účastní několik mediátorů a mezi ně patří i leukotrieny,
které mají výrazný bronchokonstrikční efekt, působí chemotakticky, zvyšují cévní
permeabilitu, zvyšují tvorbu hlenu apod. Leukotrieny jsou v buňkách tvořeny z kyseliny
arachidonové působením enzymu lipoxygenázy.
Antileukotrieny jsou látky, které blokují účinky leukotrienů buď antagonismem jejich receptorů
nebo blokádou lipoxygenázy. Mezi látky blokující leukotrienové receptory patří
108
montelukast a zafirlukast. Podávají se perorálně a dlouhodobě u lehkých a středně těžkých
forem perzistujícího astmatu. Lze je podávat v monoterapii, ale při nedostatečné kontrole AB
se mohou kombinovat s inhalačními GK.
Mezi látky blokující syntézu leukotrienů blokádou lipoxygenázy patří např. zileuton, u nás
však není registrovaný žádný přípravek s touto látkou.
4.1.7 Cílená terapie
Zatím jedinou látku z této skupiny využívanou v terapii AB, které je prokazatelně způsobeno
protilátkami typu IgE, je omalizumab. Mechanismus účinku spočívá ve vazbě omalizumabu
na IgE, čímž se sníží množství cirkulujícího IgE a nedochází k jejich vazbě na specifické
receptory a spuštění kaskády alergické reakce. Podává se subkutánně a je určen k terapii
těžkého perzistujícího alergického bronchiálního astmatu, u kterého nejsme schopni dosáhnout
kontroly nad astmatem ani při vysokých dávkách inhalačních nebo systémových GK a při léčbě
dlouhodobě působícími inhalačními β2-sympatomimetiky. Nevýhodou je především jeho
vysoká cena.
109
4.2 Terapie kašle
Kašel patří mezi základní obranné reflexy organismu, které chrání dýchací cesty před jejich
poškozením a napomáhá je udržovat volně průchozí. Centrum tohoto reflexu je uloženo
v prodloužené míše a je to také místo působení některých léčiv. Často se s kašlem setkáváme
jako se symptomem plicních onemocnění, ale může být přítomen i u nemocí průdušek a
proximálních částí respiračního systému (např. inhalace škodlivin, přítomnost cizího tělesa a
postižení hlasivkových vazů). Kašel může být také nežádoucím účinkem některých léčiv, např.
antihypertenziv ze skupiny ACE inhibitorů. Přítomnost kašle by neměla být podceňována,
protože i když je nejčastěji léčen jako příznak nemocí z nachlazení (respiračních infekcí), může
upozorňovat i na závažnější choroby, např. na chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN),
cystickou fibrózu, asthma bronchiale nebo nádorové onemocnění.
Pro volbu správné léčby kašle je vhodné určit jeho vyvolávající příčinu a typ kašle. Chronický
kašel trvá déle než 3 týdny, kašel akutní kratší dobu a dále je třeba rozlišovat suchý kašel od
kašle produktivního. Charakter kašle se v průběhu některých onemocnění může měnit a fáze
suchého dávivého kašle tak bývá často střídána fází kašle produktivního.
Dle typu kašle volíme buď látky kašel tlumící (antitusika) či látky různými mechanismy
ovlivňující složení, produkci a pohyblivost hlenu v dýchacích cestách (léčiva produktivního
kašle). Současné podávání látek ze dvou výše zmíněných skupin není často racionální vzhledem
k tomu, že mohou mít protichůdný efekt - např. u kombinace antitusika a látky zvyšující
produkci hlenu hrozí nebezpečí hromadění hlenu v bronších. Obecně platným pravidlem, které
by mělo být dodržováno při léčbě všech typů kašle, je zajistit dostatečný přísun tekutin.
Převážná většina léčiv, která se využívají k terapii kašle, jsou volně prodejné léčivé přípravky.
4.2.1 Antitusika
Léčiva tlumící kašel centrálním anebo periferním mechanismem jsou vhodná především
v terapii suchého dráždivého kašle, který většinou pacienta fyzicky vyčerpává a často se
projevuje v nočních hodinách, kdy narušuje spánek. Některé zástupce lze podávat také dětem.
Terapie antitusiky by měla trvat pouze nezbytně nutnou dobu. Dle chemické struktury skupinu
dělíme na kodeinová a nekodeinová antitusika.
4.2.1.1 Kodeinová antitusika
Tyto látky jsou odvozeny od opioidních analgetik, které působí centrálním mechanismem, a to
snížením citlivosti centra pro kašel v prodloužené míše (8.3 Opioidní analgetika (anodyna). Ve
vyšších dávkách nebo při dlouhodobém podávání se mohou projevit další účinky typické pro
opioidy (útlum dechového centra, obstipace, sedace, závislost apod.). Nesmí se podávat
110
těhotným a kojícím ženám a zvýšená opatrnost je na místě i u pacientů s asthma bronchiale či
CHOPN. V současné době jsou u nás registrovány pouze přípravky s kodeinem a
dextromethorfanem. Kodein je alkaloid přirozeně se vyskytující v opiu. Kromě jeho
výrazného antitusického účinku, kterého dosahuje už při nízkých dávkách, se využívá i jeho
analgetický účinek a schopnost potencovat efekt některých neopioidních analgetik, např.
paracetamolu. Jeho podávání je spojeno s výraznějšími nežádoucími účinky, než je tomu u
dextomethorfanu, proto se nepodává dětem a výdej přípravků s kodeinem je vázán na lékařský
předpis. Dextromethorfan nevykazuje v terapeutických dávkách analgetické a sedativní účinky
a neovlivňuje dechové centrum. Nežádoucí účinky se vyskytují spíše vzácně, avšak z důvodu
nadužívání pro halucinogenní účinky jsou pevné lékové formy vydávány pouze na lékařský
předpis. Zvýšené pozornosti by se mělo dbát při jeho současném podání s látkami zvyšujícími
hladinu serotoninu (např. antidepresivy), protože hrozí nebezpečí vzniku serotoninového
syndromu.
4.2.1.2 Nekodeinová antitusika
Jedná se o skupinu syntetických látek, jejichž antitusický účinek je buď centrální (útlum centra
pro kašel), nebo periferní, nebo kombinace obou mechanismů. Periferní účinek látek je
zprostředkován působením na efektorovou část reflexního oblouku kašle nebo ovlivněním jeho
aferentních vláken či nervových zakončení na sliznici bronchů (snížení citlivosti na dráždivé
stimuly). Výhodou nekodeinových antitusik je, že neovlivňují dechové centrum ani nenesou
riziko vzniku závislosti. Po poradě s lékařem je lze použít i u dětí mladších dvou let. Mezi v
současnosti využívané látky patří butamirát, dropropizin a levodropropizin. Butamirát má
centrální i bronchospazmolytický účinek a lze ho použít i k utišení kašle před i po operaci (např.
po intubaci). Levodropropizin je L-izomer dropropizinu s velmi dobrou snášenlivostí. Kromě
periferního antitusického efektu vykazuje také efekt antihistaminový a bronchospazmolytický.
111
4.2.2 Léčiva produktivního kašle
Jedná se o heterogenní skupinu léčiv a jejich názvosloví není jednotné. Můžeme se tedy setkat
s odlišným označením této skupiny, např. expektorancia či mukolytika, avšak ne všechny látky
působí pouze expektoračně či pouze mukolyticky. Dle mechanismů účinku lze látky rozdělit do
několika podskupin (např. sekretolytika, mukolytika a sekretomotorika), velmi často se ale
jednotlivé účinky kombinují a používaná léčiva by se tak dala zařadit do více než jedné
podskupiny. V klinické praxi je vhodnější řídit se znalostí všech využitelných účinků
dostupných léčiv. Mohou mít schopnost snižovat viskozitu hlenu (ovlivněním fyzikálněchemických
vlastností hlenu – mukolytika), stimulovat činnost bronchiálních žláz
(sekretolytika) nebo aktivovat řasinkový epitel (stimulací mukociliárního aparátu –
sekretomotorika). Některá expektorancia působí antioxidačně a podporují účinek antibiotik.
Léčiva produktivního kašle lze použít nejen při terapii akutních zánětů respiračního traktu, ale
některá z nich jsou součástí dlouhodobé medikace u chronických zánětlivých onemocnění,
např. u CHOPN, cystické fibrózy a chronické bronchitidy. Podávání všech látek z této skupiny
musí být doplněno dostatečným příjmem tekutin, ať již jsou podávány ve formě kapek, sirupů
či tablet.
Bromhexin je proléčivo, jehož účinným metabolitem je ambroxol. Ten snižuje viskozitu hlenu
(rozkládá mukopolysacharidy) a aktivuje řasinkový epitel, čímž podporuje vylučování hlenu.
Bromhexin by neměl být podáván pacientům s gastroduodenálními vředy (může negativně
ovlivňovat mukózní bariéru) ani kojícím a těhotným ženám (zvláště v I. trimestru). Současné
podávání ambroxolu s některými antibiotiky vede ke zlepšené penetraci antibiotika do plicní
tkáně, proto se tato kombinace v praxi často využívá. Evropská léková agentura nyní
přezkoumává užívání ambroxolu i bromhexinu kvůli riziku alergických reakcí (včetně
anafylaktických), jejichž zvýšený počet by v nedávné době zaznamenán.
Acetylcystein i karbocystein jsou deriváty aminokyseliny cysteinu. Obě látky štěpí
disulfidické můstky hlenu, a tím snižují jeho viskozitu a usnadňují expektoraci. Karbocystein
navíc normalizuje množství hlenu. Nedoporučuje se jejich podávání u astmatiků, protože hrozí
nebezpečí vzniku bronchospazmu.
Aktivní metabolity erdosteinu také narušují disulfidické můstky hlenu, mají mírný
protizánětlivý účinek, zháší volné kyslíkové radikály a snižují adhezi bakterií na epitel
dýchacích cest. Erdostein je podáván i u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí.
Alfa dornáza (deoxyribonukleasa) je indikována především u pacientů s cystickou fibrózou a
podává se inhalačně.
112
Guajfenesin kromě účinků na dýchací systém (snižuje viskozitu hlenu a zvyšuje jeho sekreci)
má i účinky centrálně myorelaxační (může způsobit sedaci, poruchy hybnosti) a anxiolytické.
113
4.2.3 Další látky
Kromě výše jmenovaných látek lze v terapii kašle využít také léčivé rostliny nebo jejich
výtažky. Mohou sloužit jako alternativní terapie, především u rizikových skupin pacientů (starší
pacienti, těhotné ženy a děti).
Rostliny s vysokým obsahem slizu jsou používány pro schopnost těchto polysacharidů poutat
vodu, pokrývat sliznice, a tím je zvlhčovat a chránit. Příklady rostlin s těmito vlastnostmi jsou
např. proskurník lékařský (Althaea officinalis), jitrocel kopinatý (Plantago lanceolata) a podběl
lékařský (Tussilago farfara).
Rostliny s obsahem saponinů lze použít k terapii produktivního kašle, protože saponiny jako
povrchově aktivní látky mají schopnost snižovat viskozitu bronchiálního hlenu a také
stimulovat bronchiální žlázky. K těmto rostlinám můžeme zařadit např. břečťan popínavý
(Hedera helix), prvosenku jarní (Primula veris) a diviznu velkokvětou (Verbascum
densiflorum).
Rostlinné silice (éterické oleje) mohou být také nápomocny k usnadnění odkašlávání hlenu,
protože jsou vylučovány bronchiálními žlázkami a přímo je tak dráždí ke zvýšenému
vylučování řídkého hlenu. Působí také spasmolyticky. K rostlinám obsahujícím velké množství
silic patří např. tymián obecný (Thymus vulgaris), mateřídouška obecná (Thymus serpyllum) a
borovice kleč (Pinus mugo). Výše jmenované rostliny mohou být součástí čajových směsí,
pastilek, sirupů, nosních kapek nebo jsou podávány ve formě perorálních kapek.
Aktivitu bronchiálních žlázek také stimuluje chlorid amonný a jodid draselný, které lze využít
k terapii produktivního kašle. Jsou součástí některých léčivých minerálních vod vhodných ke
kloktání, popíjení a inhalacím.
114
5 Léčiva používaná v kardiologii a hematologii
115
5.1 Antihypertenziva, diuretika
Hypertenze je definována jako opakované zvýšení krevního tlaku (TK) zjištěné při třech
měřeních během alespoň dvou návštěv u lékaře. Jako hraniční se obvykle udávají hodnoty
140/90 mm Hg. Hypertenze je onemocnění se zvyšující se prevalencí. Zvýšení krevního tlaku
znamená mimo jiné vyšší riziko výskytu komplikací a rozvoje dalších onemocnění spojených
s metabolickým syndromem, jako jsou akcelerace rozvoje aterosklerózy, zvýšení rizika vzniku
akutního infarktu myokardu, aterotrombotických komplikací, srdečního selhání nebo
chronického renální selhání.
Cílem terapie je dosáhnout hodnot krevního tlaku pod 140/90 mm Hg, u lidí se zvýšeným
kardiovaskulárním rizikem nebo manifestním diabetem pod 130/85 mm Hg. Léčba zahrnuje jak
režimová opatření, tak farmakoterapii a v některých případech se využívá i chirurgický výkon
– renální denervace. Snížení tělesné hmotnosti o 1 kg znamená průměrné snížení systolického
krevního tlaku o 1 mm Hg.
Farmakoterapie
V současnosti je na trhu celá řada léčiv s antihypertenzní účinností. Výběr konkrétního
přípravku je individuální a závisí na potížích pacienta, na jeho věku a pohlaví, komorbiditách
a na ostatních léčivech, která pacient užívá.
Obecně se dá konstatovat, že ACE-I, sartany, blokátory vápníkových kanálů, diuretika a
betablokátory reprezentují stejně důležitá léčiva 1. volby, ostatní jsou léčiva pomocná, obvykle
využívaná v kombinační terapii k podpoře účinku léčiv 1. volby.
5.1.1 Látky působící na renin–angiotenzin–aldosteronový
systém
Tyto látky se vyznačují společným inhibičním účinkem na funkci renin-agniotenzinaldosteronový
systém (RAAS), každá skupina léčiv však působí jiným mechanismem.
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a sartany patří mezi nejvíce předepisovaná
antihypertenziva vůbec a často bývají užívány v monoterapii. Novější skupina, tzv. kireny, jsou
k dispozici teprve několik let a uplatňují se jako léčiva doplňková.
5.1.1.1 Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I)
Tyto látky jsou dnes pravděpodobně nejoblíbenější skupinou antihypertenziv a velmi často jsou
pacientům nasazovány při nově zjištěné hypertenzi. Mechanismus jejich účinku spočívá
v inhibici funkce angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).
116
Tento enzym je zodpovědný za přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II a také za degradaci
tzv. malých kininů (například bradykininu). Na antihypertenzním účinku ACE-I se podílejí oba
tyto efekty. Angiotenzin II se může vázat na několik typů receptorů. Za nejdůležitější se
považuje aktivace receptoru AT1, která vede k vazokonstrikci, retenci sodíku i vody, stimulaci
výdeje aldosteronu a proliferaci fibroblastů. Snížená tvorba angiotenzinu II znamená menší
aktivaci jeho receptorů a tím i pokles krevního tlaku. Bradykinin je peptid způsobující mimo
jiné vazodilataci a inhibice jeho odbourávání také vede ke snížení krevního tlaku.
Mezi další příznivé efekty ACE-I patří účinek antiproliferační, tzn. omezení a dokonce i
zvrácení remodelačních změn (hypertrofie, ztluštění) cév a srdce v reakci na zvýšenou zátěž při
hypertenzi. Benefitem jsou také pozitivní účinky u diabetiků, u kterých snižují inzulinovou
rezistenci a mají ochranný vliv na ledviny, které jsou diabetem nevratně postihovány. Z tohoto
důvodu bývají ACE-I předepisovány i u normotenzních diabetiků 1. i 2. typu při zaznamenané
mikroalbuminurii.
S ohledem na iontové hospodářství je důležitý draslík šetřící efekt ACE-I (sníženou produkcí
aldosteronu), kvůli jejich častému kombinování s diuretiky, které také hladiny draslíku mění.
Změny hladin iontů se mohou dále významně uplatnit při vzniku arytmií a mohou také
ovlivňovat účinky některých léčiv, například digoxinu.
Jména konkrétních účinných látek ze skupiny ACE-I jsou zakončena slabikou pril, příklady
látek jsou kaptopril, enalapril, quinapril (= chinapril), ramipril, lisinopril, spirapril,
trandolapril a perindopril. Nejvýraznějším rozdílem mezi jednotlivými látkami s významem
pro praxi je délka jejich účinku. Kaptopril je příkladem krátkodobě působícího léčiva a bývá
užíván vícekrát denně, spirapril, perindopril nebo trandolapril mají účinek dlouhodobý.
5.1.1.2 Blokátory receptorů angiotenzinu II (sartany)
Tato skupina léčiv působí jako antagonisté na AT1 receptoru, receptor pro angiotenzin II.
Neovlivňují hladinu kininů. Mohutnost jejich antihypertenzního efektu je srovnatelná s ACE-I.
Také další účinky jsou podobné jako u ACE-I: antiproliferační a renoprotektivní efekt, snížení
inzulinové rezistence, kalium šetřící účinek. Příklady účinných látek jsou losartan,
eprosartan, valsartan, irbesartan, olmesartan a telmisartan.
Podobně jako u ACE-I i sartany se navzájem liší farmakokinetickými vlastnostmi.
Z praktického hlediska je opět nejdůležitější délka účinku a od toho se odvíjející dávkovací
intervaly. Krátkodobý účinek má například losartan. Z vyjmenovaných příkladů má nejdelší
účinek telmisartan.
Zásadním rozdílem mezi ACE-I a sartany je výskyt suchého kašle typický pro ACE-I, objevuje
se až u 30 % pacientů. Tento nežádoucí účinek si vynucuje změnu terapie, nejčastěji záměnu
117
ACE-I za sartan. Suchý kašel je podle některých údajů způsobován nahromaděním bradykininu,
ale současné znalosti tuto teorii nepotvrzují.
Ostatní nežádoucí účinky ACE-I i sartanů jsou podobné: hyperkalémie, hypotenze a teratogenní
účinek. Méně často se objevuje angioedém (především při užívání ACE-I), což je silný otok
nejčastěji v oblasti obličeje, rtů a očních víček.
Kontraindikace užívání ACE-I a sartanů zahrnují těhotenství a kojení a primární
hyperaldosteronismus, kde by byla tato terapie neúčinná. Mladé pacientky musejí být důkladně
poučeny o teratogenním účinku inhibitorů RAAS a případě otěhotnění musejí tato léčiva ihned
přestat užívat. Opatrnosti je také třeba u pacientů se stenózou ledvinné tepny.
5.1.1.3 Inhibitory reninu (kireny)
Jsou nejnovější skupinou léčiv zasahujících do RAAS. Váží se na aktivní místo reninu a inhibují
jeho vazbu na angiotensinogen. Přeměna angiotensinogenu na angiotensin I. katalyzovaná
reninem je přitom limitujícím krokem celé kaskády. Příklady účinných látek jsou aliskiren,
enalkiren a remikiren.
Léčiva této skupiny jsou na trhu zatím pouze několik let a uplatňují se jako léčiva doplňková.
Mezi nežádoucí účinky patří podobně jako u předchozích látek hyperkalémie a angioedém, dále
průjmy a závratě. Kontraindikací užívání je těhotenství a kojení, není doporučena ani
kombinace s jinými inhibitory RAAS.
5.1.2 Blokátory Ca2+
kanálů
Představují další široce využívanou skupinu antihypertenziv. Dnes používané látky selektivně
blokují L-typ vápníkových kanálů srdečních a cévních svalových buněk.
Blokátory Ca2+
kanálů se dle své chemické struktury a zároveň i selektivity účinku dělí do dvou
základních skupin, dihydropyridiny a non-dihydropyridiny.
Jako antihypertenziva využíváme pouze látky z první skupiny – dihydropyridiny. Působí silně
na svalovině cév, kde inhibují vtok vápníku do cytoplazmy buňky a tím i svalový stah (protože
hladina vápníku v buňce koreluje se sílou svalového stahu). Výsledným efektem je
vazodilatace, snížení periferní cévní rezistence a tak i krevního tlaku. Společná koncovka
používaná v názvech dihydropyridinů je –dipin, příklady jsou amlodipin (s velmi dlouhým
účinkem), felodipin, isradipin, nisoldipin a nitrendipin. Mezi nežádoucí účinky
dihydropyridinů patří otoky (hlavně dolních končetin), hypotenze, bolest hlavy a vazodilatace
v obličeji.
118
Non-dihydropyridiny ovlivňují kromě svaloviny cév také elektrickou aktivitu myokardu a řadí
se mezi antiarytmika. Do této skupiny patří diltiazem a verapamil. Podrobněji jsou tyto látky
probrány v kapitole 5.3 Antiarytmika.
5.1.3 Diuretika
Podkladem jejich antihypertenzního účinku je vliv renální (především snížení reabsorpce NaCl
a vody) a extrarenální (především vazodilatace). Největšími výhodami diuretik v terapii
hypertenze je možnost kombinací s ostatními antihypertenzivy a nízká cena. Nevýhodou jsou
nežádoucí metabolické účinky a snížená tolerance k diuretikům u starších pacientů.
Dlouhodobé užívání diuretik také zhoršuje funkci ledvin a nejsou doporučována u těhotných
žen. Diuretika se dále dělí do několika tříd v závislosti na přesném místě a mechanismu jejich
působení.
5.1.3.1 Thiazidy
Jsou to diuretika primárně určená pro terapii hypertenze. Inhibují resorpci Na+
a Clv
distálním
tubulu a zvyšují tak vylučování soli močí a vody. Řadí se proto mezi tzv. saluretika.
Klasickými představiteli thiazidů jsou hydrochlorothiazid a chlorthalidon. Indapamid a
metipamid jsou představiteli slaběji působících saluretik, ale protože také účinkují
v proximálním tubulu, někdy jsou zahrnovány mezi thiazidy. Ve srovnání
s hydrochlorthiazidem a chlorthalidonem mají slabší renální účinky a působí více
vazodilatačně.
Nežádoucí účinky zahrnují hypotenzi, hypokalémii, snížení glukózové tolerance a
hyperurikémii (zvýšení hladin kyseliny močové). Mezi kontraindikace proto patří i onemocnění
dnou.
5.1.3.2 Kličková diuretika
Jedná se o velmi silná saluretika, která způsobují silnou diurézu a ztrátu celé řady iontů. Místem
jejich působení je Henleova klička nefronu. Kromě sodíku je močí ve zvýšené míře vylučován
také draslík, proto se kličková diuretika označují jako draslík nešetřící. Způsobují také ztráty
vápníku a hořčíku. Nejdůležitějším kličkovým diuretikem je furosemid.
Kličková diuretika nejsou běžně indikována v terapii esenciální hypertenze. Své místo mají
především v terapii stavů spojených s městnáním tekutin (např. plicní edém, městnavé srdeční
selhání, onemocnění jater a ledvinné selhání). Furosemid se také používá v terapii otrav látkami
exkretovanými močí (tzv. forsírovaná diuréza) a při hyperkalémii nebo hyperkalcémii.
119
Nežádoucí účinky se odvíjejí především od změn v iontovém hospodářství. Výrazná
hypokalémie a hypomagnezémie může vést k rozvoji arytmií, hypokalcémie k rozvoji
svalových křečí. Furosemid má výrazné negativní účinky na metabolismus, ve vysokých
dávkách může vyvolat dnavý záchvat a vykazovat ototoxické nebo nefrotoxické působení.
5.1.3.3 Draslík šetřící diuretika
Základní vlastností těchto diuretik je zvyšování hladiny draslíku. Působí ve sběracím kanálku
a různými mechanismy blokují sodíko-draslíkový (Na/K) antiport ve stěně nefronu. Důsledkem
je zvýšené vylučování sodíku a zvýšená retence draslíku.
Spironolakton a eplerenon inhibují účinky aldosteronu, který za fyziologické situace ovládá
Na/K antiport. Spironolakton je starší látka, avšak stále často předepisovaná nejen u
hypertoniků, ale také u pacientů trpících srdečním selháním s remodelačními změnami, které
spironolakton omezuje. Jeho typickým nežádoucím účinkem jsou poruchy plodnosti u obou
pohlaví a rozvoj gynekomastie u mužů. Tento účinek je podmíněn jeho strukturou podobnou
steroidním hormonům. Novější eplerenon tyto nežádoucí účinky postrádá.
Amilorid je příkladem přímého inhibitoru Na/K antiportu a používá se nejvíce jako
antihypertenzivum nebo u městnavých stavů.
Nežádoucím účinkem těchto diuretik může být hyperkalémie, proto je třeba dbát opatrnosti
zejména při kombinaci s jinými draslík šetřícími léčivy, například ACE-I nebo sartany.
Následující dvě třídy diuretik nejsou využívány při terapii hypertenze:
5.1.3.4 Inhibitory karboanhydrázy
Tyto látky působí v proximálním tubulu, kde inhibují enzymatickou disociaci H2CO3 na H+
a
HCO3
,
což v důsledku to ke zvýšení hladin draslíku a sodíku v moči. Mají pouze krátký a slabý
diuretický účinek. Mezi jejich indikace patří glaukom, výšková nemoc a alkalóza. Příkladem je
acetazolamid.
5.1.3.5 Osmotická diuretika
Způsobují hyperosmolaritu filtrátu a strhávají tak s sebou vodu. Indikacemi jsou forsírovaná
diuréza, edém mozku a šokové stavy k zajištění diurézy. Nejčastěji používanou látkou z této
skupiny je manitol.
120
5.1.4 Beta-blokátory
Beta-blokátory tlumí aktivitu sympatického nervového systému centrálně i periferně. Jejich vliv
na srdeční činnost je negativně chronotropní, inotropní a dromotropní. Beta-blokátory dále
snižují vylučování reninu, tlumí třes kosterního svalstva a snižují nitrooční tlak.
Mezi indikace beta-blokátorů proto kromě terapie hypertenze patří také arytmie, ischemická
choroba srdeční, glaukom a třes.
Beta-blokátory lze dělit dvojím způsobem. Podle jejich selektivity rozlišujeme neselektivní
(ovlivňují β1 i β2 receptory) a β1-selektivní. Podle jejich vnitřní sympatomimetické aktivity
(VSA), tj. schopnosti receptor částečně aktivovat, rozlišujeme látky s vnitřní
sympatomimetickou aktivitou (parciální agonisty) a bez vnitřní sympatomimetické aktivity
(antagonisty). Všechny názvy beta-blokátorů jsou zakončeny slabikou olol.
Mezi nežádoucí účinky beta-blokátorů řadíme srdeční nedostatečnost a poruchy vedení vzruchu
v srdci a z toho vyplývající arytmie. U astmatiků a pacientů s chronickou obstrukční plicní
nemocí se zvyšuje riziko bronchokonstrikce.
Podrobněji jsou beta-blokátory probrány v kapitole 2.1.2.1 Sympatolytika – β blokátory.
5.1.5 Látky působící centrálně
Mechanismem účinku těchto léčiv je snížení aktivity sympatického nervového systému, což
vede ke snížení krevního tlaku. Tento účinek je vyvolán různými mechanismy: přímo vazbou
na některé typy receptorů nebo nepřímo ovlivněním hladin katecholaminů na synaptické
štěrbině či změnou hladin reninu. Přímý efekt je nejčastěji zprostředkován vazbou na α2
adrenergní nebo I1 imidazolinové receptory. Protože místem účinku je především CNS,
označujeme tato léčiva jako centrální antihypertenziva, i když byly popsány i jejich efekty na
úrovni periferních tkání, především na srdci.
Centrální aktivace α2 receptorů je považována za zodpovědnou za nežádoucí účinky typické pro
centrální antihypertenziva jako je sedace a sucho v ústech. Proto se starší látky (např. klonidin)
silně aktivující α2 receptory již pro terapii hypertenze v praxi neužívají a dáváme přednost
látkám selektivnějším pro I1 receptory jako jsou moxonidin a rilmenidin. Přesto se mohou
vyskytnout nežádoucí účinky jako sucho v ústech, poruchy spánku nebo naopak spavost, úzkost
či vyrážky.
Do skupiny centrálně účinných antihypertenziv patří také metyl-dopa. Působí agonisticky na
α2 receptorech a také působí jako falešný prekurzor při syntéze katecholaminů. Kromě
121
antihypertenzního účinku také zlepšuje průtok krve placentou a je léčivem volby u hypertenze
v těhotenství.
Ve výčtu centrálně působících látek je nutno zmínit i urapidil, který má navíc i periferní
antihypertenzní působení antagonistickým vlivem na α1 receptory. Tato látka tedy kromě
centrální modulace krevního oběhu působí také vazodilatačně. Pro dlouhodobou terapii bývá
využíván spíše vzácně kvůli četným nežádoucím účinkům způsobeným rychlým poklesem
krevního tlaku (nevolnost, závratě a bolesti hlavy). Mnohem častější je akutní intravenózní
podání urapidilu u hypertenzní krize, velmi těžké rezistentní hypertenze a podobných
závažných stavů.
5.1.6 Alfa-blokátory
α1 receptor je lokalizován na různých tkáních, pro terapeutické využití je však nejdůležitější
jeho funkce na hladké svalovině cév a močových cest. Alfa-blokátory vyvolávají vazodilataci
cév, hladkého svalstva prostaty a sfinkterů močového ústrojí. Proto se kromě terapie hypertenze
uplatňují také u benigní hyperplazie prostaty.
Přípravky se starší látkou prazosinem už nejsou v ČR registrované, jediným používaným
léčivem je doxazosin. Jeho indikacemi jsou hypertenze (zde se někdy užívá i v monoterapii) a
snížený průtok moči při benigní hyperplazii prostaty (BPH). Jeho nežádoucí účinky vyplývají
z vazodilatačního efektu a také vlivu na α1 receptory lokalizované v jiných tkáních – závratě,
ortostatická hypotenze, dyspnoe a infekce dýchacích cest, dyspepsie a sucho v ústech.
Při léčbě BPH bývá využíván tamsulosin, který je selektivnější pro α1A adrenoreceptory, tj.
subtyp lokalizovaný na hladkém svalstvu prostaty a močovodu. Jeho nejčastějšími nežádoucími
účinky jsou poruchy ejakulace a závratě.
Další užívanou látkou působící antagonisticky na α1 receptory je výše charakterizovaný
urapidil.
122
5.2 Léčiva ovlivňující hemostázu
5.2.1 Antikoagulancia
Tato léčiva inhibují průběh koagulační kaskády. Používají se především v prevenci nebo léčbě
akutních trombembolických stavů, jejich účinnost vůči chronickým trombům je omezená.
Koagulační kaskáda se sestává z řetězce na sebe navazujících reakcí převážně proteolytického
charakteru. Jednotlivé faktory účastnící se kaskády jsou označeny římskými číslicemi,
aktivovaná forma je označena navíc malým písmenem „a“. Důležitou roli kromě koagulačních
faktorů bílkovinné povahy hrají další činitelé nutně přítomní v plazmě pro správný průběh
koagulace, jako jsou ionty Ca2+
nebo fosfolipidový záporně nabitý povrch. Centrální úlohu
v průběhu koagulace hraje faktor X, celá kaskáda pak ústí v aktivaci trombinu (faktor II), který
následně aktivuje fibrinogen na fibrin a způsobí jeho propojení (polymerizaci) do síťové
struktury. Koagulační kaskáda je regulována celou řadou pozitivních i negativních zpětných
vazeb, například prostřednictvím proteinů C a S.
5.2.1.1 Přímá antikoagulancia
Tato široká skupina antikoagulancií zahrnuje látky, které přímo interagují s molekulami
účastnícími se koagulační kaskády.
Heparin
Základní látkou z této skupiny je (nefrakcionovaný, standardní) heparin. Jedná se o výhradně
parenterálně podávané antikoagulans (i.v. nebo s.c., topicky na kůži). Mechanismus účinku
heparinu spočívá v zesílení a zrychlení aktivity antitrombinu III, což je přirozená
antikoagulační molekula přítomná v plazmě zdravého člověka. Antitrombin III potom
ireverzibilně inhibuje aktivitu především trombinu a faktoru Xa. Pro kontrolu terapie se používá
test aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas).
Indikace heparinu jsou široké a zahrnují prevenci i terapii trombóz v jakékoli lokalizaci (včetně
akutního infarktu myokardu, plicní embolie, a hluboké žilní trombózy). Heparin vykazuje
antikoagulační účinnost také in vitro, proto se používá např. pro heparinizaci odebrané krve,
promývání katetrů nebo jako prevence trombóz při hemodialýze či umělé cirkulaci. Lokálně
podávaný ve formě gelů a krémů má protizánětlivý a antiedematózní účinek a používá se u
zánětu povrchových žil nebo drobných poranění.
Mezi nežádoucí účinky heparinu patří krvácení a málo častá, ale závažná trombocytopenie.
Jako specifického antagonistu lze použít protamin sulfát, který svým kladným nábojem
vyváže molekuly heparinu z plazmy do inaktivních komplexů.
123
Nízkomolekulární hepariny
Zmenšením molekuly heparinu byly vyvinuty tzv. nízkomolekulární hepariny (LMWH – low
molecular weight heparins). Ve srovnání se standartním heparinem mají výhodnější
farmakokinetické vlastnosti a je menší riziko jejich předávkování. Terapie není monitorována
pomocí aPTT a není nutná hospitalizace pacienta při jejich podávání, proto jsou vhodnější pro
dlouhodobější terapii. Mechanismus účinku je však obdobný a rovněž závislý na normální
hladině antitrombinu III. Příklady jsou nadroparin, enoxaparin a dalteparin. Podávány jsou
opět výhradně parenterálně, velmi často s.c.
Heparinoidy
Jedná se o polysacharidy získané z vnitřností zvířat chemicky příbuzné heparinu. Velmi často
jsou podávány na kůži ve formě gelů nebo krémů, s podobným efektem jako heparin.
Příkladem jsou látky heparansulfát a dermatansulfát. Novějším preparátem je směs
heparinoidů nazývaná danaparoid a určená k systémové (parenterální) aplikaci.
Pentasacharidy
Jsou novější skupinou léčiv. Obsahují pentasacharidovou strukturu podobnou aktivnímu místu
heparinu. V současné době je na českém trhu jediný, fondaparinux. Jeho aktivita je namířena
proti faktoru Xa a podává se parenterálně.
Přímé inhibitory trombinu
Přímé inhibitory trombinu zahrnují léčiva, která jsou schopná interagovat s trombinem (f. IIa)
bez dalšího prostředníka. Řadíme sem dvě skupiny látek. První je odvozená od hirudinu,
polypeptidu přítomného ve slinách pijavice lékařské (Hirudo medicinalis). V praxi jsou
využívány deriváty lepirudin či bivalirudin, opět parenterálně. Druhou skupinu představuje
perorálně podávaná látka dabigatran.
Xabany
Nejnovější skupinou přímých antikoagulancií jsou tzv. xabany. Přímo inaktivují faktor Xa a ve
skupině jsou léčiva jak pro parenterální, tak pro perorální podávání. Příkladem jsou
rivaroxaban a apixaban.
5.2.1.2 Nepřímá antikoagulancia
Jedinou používanou látkou je warfarin. Označuje se jako nepřímé antikoagulans, protože jeho
interakce s koagulačními faktory není přímá, mechanismem účinku je zásah do jejich syntézy.
Warfarin kompetuje s vitaminem K, a tak inhibuje karboxylaci při tvorbě f. II, VII, IX a X
v játrech. Důsledkem je vznik nefunkčních koagulačních faktorů. Tento účinek přetrvá po
vysazení léčby 2 – 5 dní.
124
Warfarin se v praxi podává pouze perorálně. Terapie je monitorována protrombinovým časem
(= Quickův čas), který se přepočítává na bezrozměrné číslo INR (International Normalized
Ratio, mezinárodní normalizovaný poměr). Normální hodnota u zdravých lidí je 1, u
warfarinizovaného pacienta se snažíme docílit hodnoty 2 – 3.
Nevýhodami warfarinu jsou velmi četné interakce s jinými léčivy a zřejmě i potravinami
s vysokým obsahem vitaminu K a výrazný vliv komorbidit pacienta, což si vynucuje pečlivou
kontrolu terapie. Nástup účinku warfarinu je pomalý, do plné warfarinizace přibližně 3 dny,
proto se po tuto dobu podává v kombinaci s heparinem, aby byl pacient účinně antikoagulován
už od započetí terapie. Warfarin je také teratogenní. Při nutnosti antagonizovat jeho účinky je
možno podat vitamin K nebo krevní plazmu.
5.2.2 Antiagregancia (protidestičkové látky)
Tato léčiva zabraňují agregaci trombocytů různými mechanismy. Protože pro agregaci je
nezbytné zvýšení hladiny Ca2+
v trombocytu, účinky těchto léčiv ji v důsledku vždy ovlivňují.
Mezi nejdůležitější aktivátory destiček patří mimo jiné také tromboxan A2, ADP
(adenosindifosfát) a trombin. Tyto molekuly svojí vazbou na receptory destičky způsobují
změnu jejího tvaru, uvolnění signalizačním molekul z jejích granul, její adhezi a aktivaci vazby
s ostatními destičkami.
5.2.2.1 Látky inhibující cyklooxygenázu (COX)
Cyklooxygenáza je klíčový enzym v syntéze tromboxanu A2, jeho inhibice tedy působí
antiagregačně. Nejdůležitějším léčivem z této skupiny je kyselina acetylsalicylová (ASA).
Podrobněji je probrána tato látka v kapitole 8.4.1 Nesteroidní protizánětlivá léčiva, v tomto
textu jsou zmíněny pouze důležité charakteristiky se vztahem k antiagregační terapii.
ASA způsobuje ireverzibilní blokádu COX, její účinek tedy přetrvává po dobu životnosti
destiček (cca 8 - 10 dní). V antiagregační léčbě využíváme velmi malé dávky ASA, nejčastěji
50 – 100 mg/den, vyšší dávky blokují COX také v cévním endotelu a tento efekt je nežádoucí
(pro-agregační). Vyšší dávka 500 mg se používá jednorázově v rámci první pomoci u akutního
infarktu myokardu.
Výhodami použití ASA jsou nízká cena, běžná dostupnost a léty prověřená efektivita.
Nevýhodou jsou nežádoucí účinky u 20 % pacientů, neexistence rutinních testů k ověření
účinnosti terapie a nemožnost přerušit účinek v případě potřeby.
Reverzibilně působící látkou je indobufen.
125
5.2.2.2 Látky zvyšující hladinu cAMP v trombocytu
cAMP slouží v trombocytu jako druhý posel, zvýšením jeho hladiny se snižuje úroveň
intracelulárního vápníku a aktivace destičky se tlumí. Zároveň se tím také inhibuje vyplavení
signalizačních molekul včetně tromboxanu A2 z jejích granul. Neselektivní zvýšení cAMP
v buňkách cévních stěn také způsobí vazodilatační efekt.
Do této skupiny paří látky dipyridamol a pentoxifylin. Pentoxifylin má také mírné
protizánětlivé účinky a zlepšuje mikrocirkulaci.
5.2.2.3 Látky inhibující receptor pro ADP - tienopyridiny
Tato léčiva zabraňují vazbě na receptor jedné z nejdůležitějším molekul pro aktivaci destiček –
ADP.
Nejstarší látka tiklopidin má nejméně výhodné vlastnosti. Zlatým standardem ve skupině je
klopidogrel, který se nejčastěji nasazuje v kombinaci s ASA u pacientů po infarktu myokardu.
Jedná se o nejpoužívanější látku mezi tienopyridiny. Třetí generaci reprezentuje prasugrel.
Nejmodernějšími léčivy jsou tikagrelor a kangrelor, která mají na rozdíl od předchozích látek
reverzibilní účinek.
5.2.2.4 Látky inhibující receptor IIb/IIIa
Tento receptor je lokalizovaný na membráně trombocytu. Po aktivaci destičky se tvar těchto
receptorů změní a prostřednictvím fibrinogenových můstků začnou vázat destičky k sobě. Jeho
blokádou tedy přímo zabráníme agregaci.
Do této slupiny patří několik látek s rozdílnými mechanismy účinku: eptifibatid mění
konformaci receptoru, tirofiban je kompetetivní inhibitor a abciximab je monoklonální
protilátka proti receptoru IIb/IIIa.
5.2.3 Fibrinolytika
Hlavním fyziologickým fibrinolytickým činitelem je plazmin, který se v těle tvoří
z plazminogenu, aktivovaného prostřednictvím t-PA (tkáňový aktivátor plazminogenu).
Všechna používaná fibrinolytika aktivují plazminogen na plazmin, a tak způsobují degradaci
trombu. Místo mají především v terapii akutních trombembolických příhod, jako jsou uzávěry
tepen, hluboká žilní trombóza, plicní embolizace a akutní infarkt myokardu. Společným
nežádoucím účinkem je krvácení. Proto jsou tato léčiva kontraindikována u krvácení nebo
zvýšeného rizika krvácení (například u úrazů, krvácení z cévních malformací nebo nádorů).
Podle selektivity účinku můžeme fibrinolytika rozdělit do dvou skupin:
126
První generaci reprezentují látky, které aktivují neselektivně plazmin volný i vázaný na
trombus. Účinnější látkou je streptokináza, protein získávaný z hemolytického streptokoka. Je
proto antigenní a nelze ji používat opakovaně v krátkém časovém rozestupu, ale je efektivní a
levná. Urokináza získávaná z lidské moči je méně účinná, ale bezpečnější.
V dnešní době dáváme v terapii jednoznačně přednost látkám z druhé generace. Jsou selektivní
pro plazmin vázaný na trombu a mají proto méně nežádoucích účinků. Příkladem je altepláza,
rekombinantně připravený t-PA. Je velmi silně účinný, ale má krátkou účinnost a podává se
proto v infuzi. Dalším příkladem je retepláza a tenektepláza.
5.2.4 Antifibrinolytika
Antifibrinolytika brání vazbě plazminu na fibrin v trombu a tak inhibují fibrinolýzu.
Terapeuticky jsou využívána u hyperfibrinolýzy, krvácivých chirurgických výkonů ve
stomatologii nebo u hemofiliků. Příklady jsou kyselina para-amino-metyl-benzoová, běžně
označovaná zkratkou PAMBA, a kyselina tranexamová.
5.2.5 Hemostatika
Hemostatika (hemostyptika) jsou látky používané k podpoře zástavy krvácení. Působí různým
mechanismem účinku (vasokonstrikce, produkce autakoidů). Někteří autoři řadí mezi
hemostatika například také antifibrinolytika, vitamin K nebo náhrady plazmy a koagulačních
faktorů.
K lokálnímu účinku je možno využít želatinovou nebo kolagenovou houbu a fibrinové
lepidlo.
Pro systémový efekt se používá etamsylát. Podává se parenterálně nebo orálně pro prevenci i
léčbu krvácení v chirurgii, gynekologii nebo stomatologii. Je možno ho aplikovat i lokálně
přiložením tamponu nasáklého roztokem na místo krvácení. V interním lékařství se etamsylát
uplatňuje zejména u léčby krvácení do GIT.
Pro silné vasokonstrikční účinky je možno využít také derivát vasopresinu (ADH, adiuretický
hormon) terlipressin. Je podáván parenterálně u krvácení po chirurgických výkonech v oblasti
břicha a při krvácení do gastrointestinálního nebo urogenitálního ústrojí s využitím
endoskopického přístupu k ložisku krvácení. 3
3
Derivát vazopresinu desmopresin má specifický účinek anurický, používá se u diabetes insipidus
nebo při nočním pomočování.
127
5.3 Antiarytmika
Jsou léčiva používaná k terapii poruch srdečního rytmu (syn. arytmií, dysrytmií). Cílem jejich
podávání je zvrátit arytmii a obnovit normální rytmus a zabránit opakování arytmie. Správná
léčba arytmií zabraňuje také jejich hemodynamickým důsledkům.
Elektrická aktivita srdečních buněk
Za klidového stavu existuje na membráně kardiomyocytů klidové napětí (rozdíl mezi
elektrickým nábojem uvnitř a vně buňky). Při podráždění se v přesně daném pořadí otevírají
iontové kanály na membráně, jimi procházejí ionty nesoucí elektrický náboj a vzniká tzv. akční
potenciál. Ve svalových buňkách včetně buněk myokardu vyvolá akční potenciál stah.
U buněk pracovního myokardu se popisují následující fáze elektrického cyklu (průběhu
akčního potenciálu):
 fáze 0 – rychlá depolarizace, kdy se klidové napětí ruší a přestřelí až do opačných
(kladných) hodnot vlivem přestupu sodíku
 fáze 1, charakteristická tzv. přechodným proudem draslíku, který poněkud přiblíží
polaritu na membráně k nule
 fáze 2, kdy přes membránu přestupují především vápníkové a draselné ionty
 fáze 3 – repolarizace, kdy se klidové napětí obnovuje do záporných hodnot přestupem
především draslíkových iontů (viz obrázek). Pomalý přestup vápenatých iontů během
fáze 2 je důležitou charakteristikou srdečních buněk, protože umožňuje vznik plató,
během kterého dochází k účinnému svalového stahu.
 fáze 4 je odpočinková
Obr. 15 Obrázek ilustruje změny elektrického potenciálu na membráně kardiomyocytu během
jeho elektrického cyklu
Tzv. pacemakerové buňky (pacemaker = udává krok) spontánně rytmicky generují akční
potenciál a tím udávají rytmus funkce celého srdce. Také jejich elektrický cyklus se dělí do
128
několika fází, i když má poněkud jiný průběh. Jejich hlavní odlišností je schopnost spontánní
depolarizace - jejich klidové napětí se samo časem vytrácí a ke vzniku akčního potenciálu
dochází automaticky. Tyto vzruchy se přenášejí na pracovní myokard a zajišťují rytmický a
koordinovaný vznik akčních potenciálů kardiomyocytů (popsaných v předchozím odstavci) a
tím také efektivní stahování srdeční svaloviny.
Antiarytmika se tradičně dělí podle jejich vlivu na akční potenciál do 4 tříd (označovaných
římskými číslicemi).
5.3.1 Třída I - inhibitory sodíkového kanálu
Hlavním společným účinkem těchto látek je blokáda rychlého sodíkového kanálu a tím
zpomalení rychlé depolarizace (počátek akčního potenciálu) ve fázi 0 na začátku elektrického
cyklu kardiomyocytu. Kromě toho vlivem na vápníkové kanály zpomalují spontánní
depolarizaci na počátku elektrického cyklu pacemakerových buněk. Obecně lze říct, že je
používáme u tachyarytmií, včetně tzv. re-entry. Re-entry je velmi častý mechanismus vzniku
arytmií, při kterém vzruch krouží po určité dráze srdcem a obchází fyziologickou aktivitu
srdečního převodního systému.
Podle svých dalších účinků a vlivu na repolarizaci se dále třída I dělí do tří skupin:
 Ia – chinidinová skupina, př. chinidin, prajmalin (dnes už se pro riziko nežádoucích
účinků příliš nepoužívají)
 Ib - lidokainová skupina, př. lidokain (dnes už je také nepoužívaný)
 Ic – propafenonová skupina, př. propafenon, podává se i.v. nebo p.o. ve formě tablet u
tachyarytmií u strukturálně nepoškozeného srdce
5.3.2 Třída II – beta-blokátory
Vlivem na β1 adrenergní receptory snižují tepovou frekvenci, zpomalují vedení a zvyšují
fibrilační práh. Příklady beta-blokátorů používaných jako antiarytmika jsou intravenózně
podávaný metoprolol nebo atenolol. Zvláštní látkou je sotalol, popsaný u antiarytmik III třídy.
Podrobněji jsou betablokátory probrány v kapitole 2.1.2.1 Sympatolytika – β blokátory.
5.3.3 Třída III – inhibitory draslíkových kanálů
Inhibicí draslíkového proudu látky prodlužují repolarizaci ve fázi 3, tím i akční potenciál a
refrakterní periodu (časový úsek, během kterého nelze vyvolat nový akční potenciál). Delší
refrakterní perioda zajišťuje, že se směr šíření signálu srdeční svalovou nemůže obrátit zpět a
podráždit buňky, které právě akční potenciál ukončily. Jedná se o důležitý mechanismus, bez
kterého by správná srdeční činnost nebyla možná.
129
Amiodaron je velmi účinným léčivem při terapii fibrilace síní, používá se tedy u
supraventrikulárních tachyarytmií, ale také v prevenci komorových tachykardií a fibrilace
komor. Je možno ho podat injekčně nebo perorálně. Amiodaron obsahuje v molekule jód a
může způsobovat poruchy funkce štítné žlázy, dále se můžou tvořit jeho depozita v očích a
tukové tkáni (díky tomu, že je jeho biologický poločas extrémně dlouhý, až 100 dní).
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je tzv. amiodaronová plíce, projevující se zánětem až
fibrózou plic. Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní, po vysazení léčby odezní.
Sotalol je řazen do druhé i třetí třídy antiarytmik. Jedná se o neselektivní beta-blokátor, který
zároveň inhibuje draslíkový proud. Používá se perorálně v tabletách k prevenci a léčbě
tachyarytmií u pacientů, u kterých došlo k projevům amiodaronové toxicity.
Dronedaron je nové antiarytmikum. Přestože se řadí do třídy III, jedná se o multikanálový
inhibitor, který ovlivňuje také kanály pro sodík, vápník a adrenergní receptory. Podáván je
zatím poměrně málo, často v perorálních tabletách, jako sekundární prevence fibrilace síní.
Vernakalant se řadí do tříd I a III. Ovlivňuje zejména síně, používá se v infuzi ke kardioverzi
(zvrácení) fibrilace síní na normální rytmus.
5.3.4 Třída IV – blokátory vápníkových kanálů
Do této skupiny patří inhibitory vápníkového kanálu non-dihydropyridinového typu,
verapamil a diltiazem. Jsou to hydrofilní látky, které vnikají do buněk skrze otevřené kanály,
proto působí nejsilněji na depolarizované tkáně jako je myokard nebo pacemakerové buňky.
Mají negativně chronotropní, dromotropní a inotropní účinky. Kromě toho mají vazodilatační
působení, a tím i antihypertenzní účinek. Používají se k terapii tachyarytmií (verapamil),
zejména u pacientů s hypertenzí nebo ischemickou chorobou srdeční.
5.3.5 Ostatní
Digoxin zpomaluje rychlost vedení AV uzlem, používá se u fibrilace síní. Podobněji je probrán
v kapitole 5.4 Kardiotonika.
Adenosin se podává intravenózně pro kardioverzi supraventrikulárních tachykardií. Má
negativně dromotropní a chronotropní účinky otevřením určitého typu draslíkových kanálů.
Někdy je využíván také v diagnostice arytmií.
Atropin (podrobněji v kapitole 2.2.3.1 Látky s terciárním dusíkem) je používán u bradykardií.
130
Nežádoucí účinky antiarytmik
Nejvážnějším nežádoucím účinkem antiarytmik je proarytmogenní působení. Jedná se o
nepředvídatelnou reakci idiosynkratického typu. Projeví se zhoršením stávajících, nebo
vznikem nových arytmií. Varovným ukazatelem je délka QT intervalu. Prodloužení tohoto
úseku patrné na EKG záznamu znamená riziko vzniku specifické nebezpečné poruchy rytmu
nazývané torsade de pointes (vyslov „torsád de puánt“) nebo fibrilace komor. Proto by
antiarytmika neměla být kombinována s jinými léčivy prodlužující QT interval (dnes je to celá
řada léčiv ze skupiny antidepresiv, antihistaminik nebo antibiotik).
Dalším nežádoucím účinkem je různě silný negativně inotropní efekt. Příkladem léčiv
s vyjádřeným kardiodepresivním efektem jsou například verapamil a beta-blokátory, proto se
jejich kombinace nedoporučuje.
131
5.4 Kardiotonika (pozitivně inotropní látky)
Tato léčiva zvyšují kontraktilitu (stažlivost) myokardu. Používají se především v terapii
srdečního selhání. Protože síla stahu svalové buňky závisí na hladině vápníku, všechna léčiva
různými mechanismy hladinu vápníku v kardiomyocytu zvyšují.
5.4.1 Srdeční glykosidy
Tyto látky byly získány z náprstníku (Digitalis), proto jsou také označovány jako digitalisové
glykosidy. Náprstníky jsou často pěstovány jako okrasné rostliny, ale jsou prudce jedovaté.
Jedinou používanou látkou odvozenou od kardioaktivních glykosidů náprstníku je digoxin.
Mechanismem jeho účinku je blokáda sodno-draselné pumpy na membráně kardiomyocytu.
Tím v buňce zůstává víc sodíku a ten je následně vyměňován za vápník. Kromě toho digoxin
stimuluje parasympatická jádra n. vagus a tím způsobuje zpomalení tvorby vzruchu.
Efekty digoxinu jsou tedy pozitivně inotropní (zesílení kontraktility) a negativně
chronotropní (zpomalení rytmu).
Digoxin má velmi nízký terapeutický index, proto jeho hladina musí být v plazmě pacientů
monitorována. Předávkování digoxinem se může přihodit relativně snadno a projevuje se
především vznikem typických arytmií a mimosrdečními příznaky (nevolnost, slabost, bolesti
hlavy, zmatenost). Vznik intoxikace je usnadněn sníženými hladinami draslíku. Při terapii
otravy digoxinem podáváme draslík v infuzi, hořčík, diuretika a u bradykardií atropin. Jako
antidotum se používá protilátka, t. č. však není v České republice přípravek registrován.
5.4.2 Inhibitory fosfodiesterázy III
Blokáda fosfodiesterázy snižuje odbourávání cAMP. Zvýšená hladina cAMP vede k aktivaci
vápníkových kanálů a vstupu vápníku do buňky. Hlavním nežádoucím účinkem jsou arytmie,
proto tyto látky podáváme pouze dočasně u závažných stavů. Příkladem je milrinon.
5.4.3 Vápníkové sensitizéry
Jediným u nás používaným léčivem z této skupiny je levosimendan. Váže se na troponin C
(protein, který je součástí molekulárního komplexu spouštějícího kontrakci) v kardiomyocytu
a mění jeho konformaci takovým způsobem, že je citlivější k nitrobuněčnému vápníku. Kromě
toho má periferní vazodilatační účinek. Tato látka má jen málo nežádoucích účinků. Podávání
je pouze krátkodobé u akutních stavů, parenterální a vždy za hospitalizace.
5.4.5 Sympatomimetika
Pro pozitivně inotropní účinek jsou z této skupiny používány katecholaminy adrenalin a
dopamin a selektivní β1 agonista dobutamin.
132
5.5 Přímá vasodialatancia
Léčiva z této skupiny látek jsou nejčastěji využívány v kardiologii jako pomocná terapie při
snižování krevního tlaku a mírnění anginózních projevů ischemické choroby srdeční (ICHS),
mají ale i další specifické indikace. Nevýhodou většiny zástupců je snížená chronická efektivita,
jsou tedy spíše vhodné k použití u akutních potíží. V kardiologii jsou často tyto látky
kombinovány s dalšími léčivy (např. s beta-blokátory) individuálně, dle potřeby a klinického
stavu pacienta.
Skupinu můžeme rozdělit na tzv. nitráty, látky, které působí prostřednictvím NO (oxidu
dusnatého) a další léčiva s jiným nebo kombinovaným mechanismem účinku.
Nitráty
NO (oxid dusnatý) je signální molekula běžně přítomná v organismu, kde plní celou řadu
funkcí. Někdy bývá též označována názvem EDRF (endothelium derived relaxing factor – od
endotelu odvozený relaxující faktor), který vystihuje jeho silnou schopnost uvolňovat napětí
hladkých svalů stěn cév. NO aktivuje guanylátcyklázu v hladkém svalu cév, guanylátcykláza
následně zvýší hladinu cGMP, což inhibuje vstup vápníku do buňky a snižuje se tak síla
svalového stahu. Nitráty jsou v organismu redukovány a pak fungují jako donory NO.
Účinek nitrátů je patrný především na žílách (zvyšuje se tzv. venózní pool), ale i na arteriích.
Snižuje se tedy celková zátěž srdce (preload i afterload). Protože srdce je nuceno pracovat
s menší intenzitou, nepotřebuje tolik kyslíku, navíc nitráty zlepšují krevní zásobení srdce
rozšířením koronárních cév. Těmito mechanismy dochází k mírnění anginy pectoris, tedy
bolestivých projevů ischemické choroby srdeční. Je však třeba mít na paměti, že nitráty výrazně
neovlivňují prognózu dalšího vývoje onemocnění ani úmrtnost na ICHS, pouze ulevují od
bolestí, proto je také řadíme mezi úlevové antianginózní léky.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří především hypotenze doprovázená bolestmi hlavy,
nevolností a tachykardií. Účinky nitrátů výrazně ovlivňuje typická tachyfylaxe, tj. rychlý
rozvoj tolerance k účinkům nitrátů. Jako příčina se nejčastěji v literatuře udává vyčerpání SH(sulfylhydrylových)
skupin, ale podle nejnovějších výzkumů není tato teorie správná. Pro
prevenci rozvoje tachyfylaxe je vhodné nepodávat nitráty v příliš vysokých dávkách a při
chronickém užívání je podávat v časově oddělených dávkách (nejčastěji se vynechává dávka
na noc), abychom předešli stálé hladině léčiva v plazmě.
Indikace nitrátů zahrnují anginu pectoris, akutní infarkt myokardu, akutní hypertenzní krizi a
některé formy srdeční nedostatečnosti. Nitráty jsou kontraindikovány především u stavů
spojených s výraznou hypotenzí (např. šok), protože způsobují rychlý a výrazný pokles
krevního tlaku, který by mohl být v takových případech až život ohrožující.
133
Mezi nejdůležitější zástupce nitrátů patří pro akutní použití nitroglycerin (syn. glycerol
trinitrát). Nitroglycerin se typicky podává ve formě sublinguálních tablet nebo nosních sprejů
pro rychlý nástup účinku a také kvůli výraznému first-pass efektu po jeho perorálním podání.
Isosorbid 2,5-dinitrát (ISDN) se používá v akutních situacích ve formě nosního spreje nebo
infuze, nebo jedenkrát denně v tabletách s prodlouženým uvolňováním k terapii chronické
anginy pectoris.
Pro chronickou léčbu se hodí také aktivní metabolit isosorbid 2,5-dinitrátu isosorbid
5-mononitrát (ISMN). V porovnání s ISDN má vyšší biologickou dostupnost, ale menší
klinickou účinnost. Nitroprussid sodný je podáván v infuzi při hypertenzní krizi. Další u nás
t. č. registrovanou látkou určenou výhradně pro chronickou profylaxi anginy pectoris je
pentaeritrityl tetranitrát (PETN).
Ostatní
Molsidomin sdílí s nitráty mechanismus účinku založený na uvolňování NO, ale odlišuje se od
nich v především tím, že se při jeho užívání tachyfylaxe nerozvíjí. Jeho účinek je tedy do jisté
míry odlišný od nitrátů, ale tento rozdíl nebyl doposud přesněji vysvětlen. Bývá předepisován
(často v kombinaci s nitráty) u pacientů, kteří pro závažné obtíže musejí užívat přímá
vazodilatancia v průběhu celého dne a není možné u nich dodržovat beznitrátový interval pro
prevenci rozvoje tachyfylaxe.
Nikorandil a minoxidil zabraňují stahu hladkých svalových buněk cév kombinací mechanismů
- otevřením K+ kanálů, což v důsledku vede ke snížené tvorbě akčního potenciálu a uvolněním
NO. Nikorandil je indikován u chronické anginy pectoris, minoxidil se podává lokálně u
androgenní plešatosti, pravděpodobně zlepšením prokrvení v pokožce stimuluje růst vlasů.
134
5.6 Léčiva ischemické choroby srdeční
Ischemická choroba srdeční (ICHS) je onemocnění, které je charakterizováno omezeným
průtokem krve v koronárních tepnách, což vede k ischemickému poškození srdeční tkáně.
Nejčastější příčinou postižení koronárních tepen je koronární ateroskleróza. Podle rychlosti
vývoje a podílejících se patofyziologických procesů rozlišujeme akutní koronární syndromy
(infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris) a chronické koronární syndromy (příkladem
je stabilní angina pectoris).
Jako anginu pectoris označujeme formu ischemické choroby srdeční provázenou typickými
bolestivými projevy za hrudní kostí při přechodném nedokrvení myokardu. Stabilní angina
pectoris se projevuje záchvaty bolestí v pravidelných intervalech nebo při fyzické zátěži, ale
bez postupného zhoršování stavu. Nestabilní angina pectoris je progredující typ onemocnění,
kdy se četnost záchvatů zvyšuje, jsou delší a silnější nebo se začnou objevovat i v klidu. Akutní
infarkt myokardu se od anginy pectoris odlišuje vznikem ohraničené nekrózy myokardu
v povodí postižené tepny.
Léčba ICHS se sestává z režimových opatření, farmakoterapie a intervenčních výkonů
(především implantace stentu). Změna životního stylu je v terapii velmi důležitá a zahrnuje
snížení tělesné hmotnosti, antiaterogenní dietu, lehké kondiční cvičení, nekuřáctví a
kompenzaci diabetu a hypertenze.
Terapie záchvatů stabilní anginy pectoris
Používají se nitráty, nejčastěji ve formě sublinguálního spreje nebo sublinguálních tablet. Tato
léčiva nezlepšují prognózu ani dobu dožití, ale významně ulevují od bolestí.
Terapie akutních koronárních syndromů
Termín „akutní koronární syndromy“ zahrnuje akutní infarkt myokardu a nestabilní anginu
pectoris. U těchto stavů používáme ještě v přednemocniční péči nitráty. Pokud bolesti do pěti
minut neustupují, podáme nemocnému 500 mg kyseliny acetylsalicylové (nejlépe rozžvýkat
pro rychlejší vstřebání) a zavoláme RZP. Tento postup je velmi vhodné si zapamatovat. Jedná
se o první pomoc, která je snadno dostupná (tablety s kyselinou acetylsalicylovou má většina
lidí běžně doma a jsou volně prodejné v každé lékárně), nedá se na ní nic pokazit a může pro
výsledný stav pacienta co do rozsahu případné nekrózy srdečního svalu znamenat velký rozdíl.
Při následném ošetření se podávají další antiagregancia (kyselina acetylsalicylová nebo
klopidogrel) a analgetika pro tlumení bolesti (silné opioidy, morfin nebo fentanyl). Podle
doprovodných potíží se podávají například anxiolytika, diuretika při městnání, atropin při
135
bradykardii, betablokátory při tachykardii, doplňují se tekutiny krystaloidními roztoky nebo se
podává kyslík.
Terapie chronické ICHS
Pro dlouhodobou terapii se jako lék volby doporučují beta-blokátory, případně blokátory
vápníkových kanálů. Dále se podávají antiagregancia (nejčastěji kyselina acetylsalicylová),
antihypertenziva (ACE-inhibitory) a antiaterogenně působící statiny.
V některých případech se používá ivabradin. Jedná se o látku selektivně působící na
pacemakerové buňky v sinoatriálním uzlu, jeho účinek je čistě negativně chronotropní.
Zástupcem nové skupiny antianginózních látek, tzv. metabolických modulátorů, je
trimetazidin. Zefektivňuje metabolismus kardiomyocytů a tím snižuje jejich spotřebu kyslíku.
136
5.7 Léčiva srdečního selhání
Jako srdeční selhání označujeme stav, kdy srdce není schopno pokrýt metabolické potřeby
tkání. Je charakterizován souborem různých symptomů, např. dušnost, městnání tekutin, otoky
a intolerance fyzického zatížení.
S ohledem na rychlost rozvoje onemocnění a přesné patofyziologické procesy, které k němu
vedou, rozlišujeme akutní (ASS) a chronické srdeční selhání (CSS). ASS vzniká nejčastěji
v důsledku akutního koronárního syndromu (např. akutního infarktu myokardu) nebo srdečních
vad. CSS vzniká nejčastěji jako následek ischemické choroby srdeční s hypertenzí a u mladších
lidí je nejčastější příčinou dilatační kardiomyopatie. Dalšími rizikovými faktory jsou diabetes
mellitus, obezita a vyšší věk pacienta.
Na počátku onemocnění stojí srdeční dysfunkce, abnormita funkce srdce. V reakci na zvýšené
zatížení začne srdeční sval hypertrofovat a bytnět (mluvíme také o remodelaci). Tento
kompenzační mechanismus však zároveň celou situaci zhoršuje, protože ztluštění myokardu
zhoršuje průtok krve koronárními cévami a vlásečnicemi a srdeční sval začíná trpět ischemií.
Neléčené onemocnění postupně progreduje do stavu, kdy pacient začne pociťovat příznaky,
poté mluvíme o manifestním srdečním selhání.
Léčba srdečního selhání se sestává z režimových opatření, farmakoterapie a chirurgické terapie
(např. implantace kardiostimulátoru nebo transplantace srdce). Farmakoterapie srdečního
selhání je kombinovaná a soustřeďuje se na zvládnutí jednotlivých patofyziologických procesů,
které se u něj uplatňují.
Akutní srdeční selhání se řeší neodkladně a s ohledem na vyvolávající příčinu. Ke snížení
srdeční zátěže používáme furosemid, beta-blokátory nebo ACE-inhibitory. U velmi vážného
městnavého selhávání ulevujeme srdci nitráty. K tlumení případných bolestí se používají silné
opioidy, například morfin nebo fentanyl.
Pokud stav přechází do šoku, snahou je udržet dostatečný systolický tlak a zároveň zesílit
kontraktilitu myokardu. Používáme sympatomimetika dobutamin, dopamin nebo
noradrenalin, možno je také použít moderní léčivo levosimendan.
V rámci léčby chronického srdečního selhání je nezbytná úprava životního stylu pacienta:
vyhýbání se zátěžovým a stresovým situacím, snížení tělesné hmotnosti, kompenzace diabetu,
redukční či neslaná dieta a případně lehký kondiční trénink. Samozřejmostí je nekuřáctví.
Ve farmakoterapii jsou lékem volby ACE-inhibitory (případně sartany). Dále podáváme
beta-blokátory, při městnání tekutin diuretika. U remodelačních změn je obzvlášť výhodný
spironolakton. Jako sekundární prevenci u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
137
podáváme antiagregancia, nejčastěji kyselinu acetylsalicylovou. Lékem volby u dyslipidemií
jsou statiny. U pokročilých stadií onemocnění se podává digoxin.
138
5.8 Terapie anémií a poruch krvetvorby
Anémie je chorobný stav charakterizovaný sníženým množstvím cirkulujícího hemoglobinu
(Hb) pod dolní hranici jeho fyziologických hodnot, které jsou dány pro určitý věk a pohlaví.
Onemocnění vzniká z nejrůznějších příčin a pro cílenou terapii je vždy nutné nejprve
vyvolávající příčinu odhalit. Někdy se také stává, že anémie je pouze sekundárním projevem
jiného závažného onemocnění, jehož kompenzací se může stabilizovat také koncentrace
hemoglobinu v krvi. Při diagnostice onemocnění se zjišťuje nejen celkový počet erytrocytů
(u všech anémií nemusí být snížen), ale i jejich velikost a tvar. Dalším významným parametrem
krevního obrazu je přítomnost a počet retikulocytů nebo erytroblastů (vývojových stadií
erytrocytů).
Ke společným příznakům, které jsou přítomny u většiny anémií, patří např. únava, spavost,
palpitace, dušnost, bolest hlavy a bledost kůže i sklér. U dětí se anemie může projevit také
poruchami chování a neprospíváním ve škole. Specifickou skupinou jsou alkoholici, zejména
pijáci tvrdého alkoholu (pivo obsahuje vitamíny skupiny B, což na nějakou dobu popíjení
oddaluje nástup anémie), u kterých se objevují anemie z nedostatku vitaminů nebo z krevní
ztráty při krvácení do trávicího traktu.
Anémie lze dělit podle různých kritérií, např. často používané je dělení dle středního objemu
erytrocytů (MCV - Mean Corpuscular Volume) na makrocytární, normocytární a mikrocytární.
Další typ dělení je podle obsahu hemoglobinu v erytrocytu na hypochromní, normochromní a
hyperchromní. Nejčastěji se však dělí dle etiopatogeneze na anémie z krevních ztrát
(posthemoragická anémie), anémie ze zvýšené destrukce erytrocytů (hemolytické anémie) a
anémie z poruchy krvetvorby (perniciózní, sideropenická anémie, hematologické malignity,
anémie chronických nemocí, anémie vzniklé na podkladě onemocnění ledvin). Nejčastější
anémií vůbec je anémie z nedostatku železa, na druhém místě je anémie u chronických
onemocnění.
Tento text si neklade za cíl osvětlit kompletně velmi složitou problematiku anemií, ale bude se
dále věnovat pouze několika častým typům anémií vzniklých na podkladě poruchy krvetvorby,
které jsou řešitelné farmakologicky doplněním chybějících nutrientů nebo stimulací tvorby
krevních buněk v kostní dřeni. V případě život ohrožujícího nedostatku hemoglobinu je možno
akutně přistoupit k transfúzní léčbě (orientačně při hemoglobinu pod 70 - 80 g/l a vždy dle
klinického stavu).
139
5.8.1 Anémie z nedostatku stavebních substancí
5.8.1.1 Anémie z nedostatku železa
Jedná se o jednu z nejčastěji se vyskytujících anémii v našich podmínkách, označuje se také
jako sideropenická anémie. Hlavními důvody nedostatku železa jsou jeho snížený dietní příjem
(vegetariáni, hladovění apod.), porucha jeho vstřebávání (celiakie, atrofická gastritida apod.) a
zvýšené krevní ztráty (opakované těhotenství, jícnové varixy, meléna apod.). Kromě typických
anemických symptomů se u pacienta deficit železa projevuje i v neuromuskulárním systému a
tkáních epitelu (konkávní nehty, pálení jazyka apod.).
V důsledku nedostatku stavebního kamene pro tvorbu hemoglobinu jsou vznikající erytrocyty
malé (tzv. mikrocyty) a obsahují málo hemoglobinu (hypochromní typ anemie). Nedostatek
krevního barviva ovlivní také transport kyslíku v organismu, na což tělo reaguje stimulací
erytropoézy a počet erytrocytů tedy může být vysoký. Pro tento typ anémie je tedy typická
přítomnost velkého počtu mikrocytů s nízkým obsahem hemoglobinu a také nízký obsah
sérového železa.
Základem farmakoterapie je suplementace železa a to buď ve formě perorální či parenterální.
Perorální forma je vhodná u pacientů, kteří nemají problémy se vstřebáváním železa a obsahuje
většinou dvojmocné železo (nepotřebuje pro svou absorpci žaludeční kyselinu
chlorovodíkovou). Vzhledem k častým interakcím s jinými léčivy (např. s antacidy,
tetracykliny a přípravky s obsahem vápníku) je doporučeno užívat tyto přípravky samostatně
na lačno, popřípadě se 4 hodinovým odstupem od jiného léku. Přípravky s obsahem železa také
není vhodné zapíjet mlékem, alkalickými minerálkami či černým a zeleným čajem, které také
snižují jeho vstřebávání. Podávání perorálního železa je často spojeno s nežádoucími účinky,
jako je např. zácpa nebo průjem, nechutenství, tlak v žaludku. K parenterální aplikaci se
používají přípravky obsahující trojmocné železo a přistupuje se k nim v případě neúčinnosti či
nemožnosti podání perorálních přípravků.
5.8.1.2 Anémie z nedostatku kyseliny listové a vitamínu B12
Vitamín B12 (cobalamin) je nezbytný kofaktor především při syntéze DNA a je také důležitý
pro normální činnost nervových buněk. Kromě toho se účastní metabolismu kyseliny listové
(vitaminu B9), proto se nedostatek těchto vitaminů často objevuje současně. Deficit může
vznikat nejčastěji v důsledku malnutrice, malabsorbce nebo vlivem léků. Dospělý člověk má
v játrech zásobu vitamínu B12 na 5 – 10 let, proto se tento deficit rozvíjí pomalu, u kojenců je
ale postup choroby mnohem rychlejší a může závažně ovlivnit vývoj dítěte (především nervové
soustavy a mozku s možným trvalým postižením).
140
Specifický typ anémie, která vzniká poruchou vstřebávání vitamínu B12, se označuje jako
perniciózní anémie (perniciózní = zhoubná, dříve byla neléčitelná). Vzniká v důsledku
nepřítomnosti tzv. vnitřního (Castlova) faktoru, který je secernován parietálními buňkami
žaludku a je nezbytný pro tvorbu vstřebatelného komplexu s vitamínem B12. Příčina tohoto
onemocnění je autoimunitní, nebo může být způsobeno chronickým zánětem žaludeční sliznice
u těžkých alkoholiků.
Kyselina listová i vitamín B12 jsou nezbytné pro tvorbu purinových i pyrimidinových bází a
tedy pro syntézu DNA. Poruchy při syntéze DNA se projeví sníženým počtem erytrocytů,
zároveň se ale syntetizuje normální množství hemoglobinu. Proto vznikají erytrocyty o velkém
objemu, tzv. makrocyty a velkém obsahu hemoglobinu (hyperchromní anemie). V krvi se
objevují také tzv. megaloblasty, což jsou zvětšené vývojové prekurzory erytrocytů vyplavené
z kostní dřeně. Anémie je tedy charakterizována přítomností makrocytů a megaloblastů
v periferní krvi a nižším celkovým obsahem hemoglobinu v plazmě. U pacientů se projevuje
únavou, slabostí, parestézií horních i dolních končetin, záněty v ústech, neuropatiemi apod.
Farmakoterapie tohoto typu anémie se provádí suplementací chybějících výživových složek.
Po aplikaci samotné kyseliny listové by mohlo dojít k úpravě krevního obrazu, ale nedošlo by
k zmírnění neurologických symptomů, způsobených deficitem vitamínu B12. Kyselina listová
ani vitamin B12 by se neměly podávat u nádorových onemocnění.
Cyanocobalamin používaný k substituci chybějícího cobalaminu podáváme parenterálně
(většinou i.m.) do doby, než se pacientovi upraví krevní obraz. Cyanocobalamin je proléčivo,
které se významně ukládá v játrech, přebytek je vylučován močí a část vylučovaná z organismu
žlučí podléhá enterohepatálnímu cyklu. V případě perniciózní anémie se v aplikaci
cyanocobalaminu pokračuje po celý zbytek pacientova života.
Kyselinu listovou lze podávat perorálně a u závažných stavů i parenterálně. Kumuluje se a
metabolizuje se v játrech a podléhá enterohepatálnímu cyklu. Při jejím podávání se neobjevují
žádné závažné nežádoucí účinky. Často se kyselina listová podává před plánovaným
otěhotněním a během těhotenství pro prevenci jejího nedostatku a zabránění rozvoji defektu
plodu (zvýšené požadavky na její množství z důvodu rychlého dělení buněk).
5.8.1.3 Anémie z nedostatku vitamínu B6
Pyridoxin (vitamín B6) je prekurzorem důležitého koenzymu pyridoxalfosfátu, který zodpovídá
za inkorporaci želena do porfyrinu a tím tedy za tvorbu hemoglobinu. Při deficienci tohoto
vitamínu dochází k nahromadění železa v mitochondriích vyvíjejícího se erytrocytu a ke vzniku
tzv. sideroblastů. Další příčiny vzniku sideroblastické anemie zahrnují vrozené abnormity nebo
hematologická maligní onemocnění (nejčastěji akutní myeloidní leukemie).
141
V případě prostého nedostatku pyridoxinu jsou kromě obecných příznaků anémie přítomny i
symptomy spojené s přetížením organismu v důsledku hromadění nevyužitého železa.
Nejzávažnější manifestací jsou pak srdeční poruchy, např. arytmie. Nedostatek pyridoxinu
může být vrozený nebo získaný, nejčastěji pak vlivem alkoholismu nebo léků (např. ze skupiny
antituberkulotik). K farmakoterapii této anémie se používá perorálně nebo parenterálně
podávaný pyridoxin.
142
5.8.2 Poruchy tvorby erytrocytů bez karence nutrientů
Hematopoéza (krvetvorba) je pod kontrolou řady růstových faktorů, které se podílí na
diferenciaci buněk jednotlivých krevních řad a tedy i krevních elementů (erytrocytů, neutrofilů,
bazofilů atd.). Růstové faktory se vážou na specifické receptory exprimované na povrchu
hematopoetických prekurzorů a tím je dána specifičnost jejich působení. Mezi hematopoetické
faktory patří např. interleukiny, erytropoetin, trombopoetin, GM-CSF (granulocytární a
makrofágové kolonie stimulující faktor), G-CSF (granulocytární kolonie stimulující faktor) a
řada dalších.
Porucha na úrovni hematopoézy může vést k rozvoji nejrůznějších závažných patologických
stavů. Do této skupiny onemocnění lze zařadit například velmi častou anémii u chronických
onemocnění, která je sekundární a objevuje se u vleklých zánětlivých nebo autoimunitních
onemocnění nebo nádorů. Zpravidla nereaguje na standardní antianemickou léčbu. Zásoby
železa v organismu jsou normální, ale železo není využíváno správně. Dalším příkladem je
dřeňový útlum, kdy dochází k těžké poruše kostní dřeně, postiženy mohou být všechny tři
krevní řady nebo pouze řada červená. Anémie také doprovázejí hematologické malignity
(leukémie, myelodysplastický syndrom a další).
Terapie těchto onemocnění je komplikovaná. Zahrnuje léčbu případného původního
onemocnění, stimulaci krvetvorby hematopoetickými faktory a v závažných případech
transfúzi erytrocytární masy.
Erytropoetin je růstový faktor, který je nutný pro proliferaci a vyzrávání erytrocytů.
Fyziologicky je syntetizován juxtaglomerulárními buňkami ledvin, proto právě ledvinná
onemocnění mohou být doprovázena nedostatečnou erytropoézou. V klinické praxi lze využít
rekombinantní erytropoetin (epoetin) k terapii anémií doprovázející chronické choroby, např.
u renálního chronického selhání, u pacientů absolvujících chemoterapii, u chronických infekcí,
či k urychlení obnovy kostní dřeně po její transplantaci. Podává se parenterálně a k jeho
nežádoucím účinkům patří zvýšení krevního tlaku, příznaky podobné chřipce, hluboká žilní
trombóza a další.
Následující preparáty se nepoužívají pro terapii anémií, avšak pro úplnost je zmíníme. G-CSF
(granulocytární kolonie stimulující faktor) je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování
neutrofilů z kostní dřeně. V současnosti jsou v České republice registrovány přípravky
obsahující rekombinantní technologií připravený G-CSF, a to filgrastim, pegfilgrastim nebo
lipegfilgrastim. Jejich hlavní indikací je snížení neutropenie, která se vyskytuje především u
pacientů léčených cytotoxickými chemoterapeutiky a u pacientů s pokročilou infekcí HIV. Ke
stimulaci tvorby krevních destiček jsou registrovány přípravky obsahující analoga
trombopoetinu, eltrombopag a romiplostim.
143
6 Léčiva onemocnění gastrointestinálního traktu
144
6.1 Léčiva používaná k terapii gastroduodenálního
peptického vředu (antiulceróza)
Vředová choroba žaludku a duodena patří mezi velmi časté onemocnění, které je většinou
chronické a mnohdy recidivující. Podle lokalizace můžeme vředové léze dělit na žaludeční a
duodenální a podle etiologie vzniku je můžeme dělit na primární (infekce Helicobacter pylori
jako hlavní faktor) a sekundární (např. stresové, polékové a endokrinní). Podkladem tohoto
onemocnění je defekt sliznice žaludku a duodena. Za normálních podmínek je sliznice intaktní
a je chráněna před agresivními faktory, především tvořícím se hlenem a bikarbonáty, které jsou
secernovány epiteliálními buňkami, a místní tvorbou prostaglandinů a NO. K poškození
sliznice dochází v důsledku nerovnováhy mezi protektivními a agresivními faktory (např. HCl,
Helicobacter pylori, NSAIDs, alkohol, kofein a nikotin), které na ni působí. Důležité je zjistit,
zdali příčina onemocnění nesouvisí se stávajícími návyky pacienta (nadměrná konzumace látek
dráždících žaludeční sliznici) a pokud ano, tak se je pokusit změnit. Jestliže se nepodaří touto
cestou chorobu ovlivnit, lze přistoupit k farmakoterapii, jejímž cílem je podpořit protektivní
faktory.
Dle mechanismu účinku lze antiulceróza rozdělit na látky snižující sekreci HCl (inhibitory
protonové pumpy, H2 antihistaminika, selektivní parasympatolytika), na látky neutralizující již
vytvořenou HCl (antacida) a na látky ochraňující gastroduodenální sliznici. Častou příčinou
vzniku ulcerací je Helicobacter pylori, což je gram-negativní bakterie, která osídluje žaludeční
sliznici, vyvolává různé trávicí obtíže, časem až gastritidy. Díky své schopnosti produkovat
zásadité látky (např. amoniak) odolává kyselému působení žaludečních kyselin. Podmínkou
trvalého vyléčení pacienta (zhojení peptického vředu) je eradikace této bakterie pomocí
kombinované léčby (většinou inhibitor protonové pumpy a antibiotika).
6.1.1 Inhibitory protonové pumpy (PPI)
Inhibitory protonové pumpy jsou skupina léčiv, které potlačují tvorbu HCl tím, že specificky
ireverzibilně blokují enzym H+
/K+
-ATPázu (tzv. protonovou pumpu). Inaktivací tohoto
enzymu, který se nachází na luminální straně parietálních (krycích) buněk žaludeční sliznice,
dochází k inhibici transportu H+ iontů do žaludeční šťávy a tím pádem nedochází k tvorbě HCl.
Tato léčiva tak blokují bazální i stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a to nezávisle na typu
podnětu. Jejich účinek je závislý na dávce a i když biologický poločas PPI je kolem 1 hodiny,
díky ireverzibilní vazbě účinek trvá déle (tzn. do té doby, než se vytvoří nové molekuly
protonové pumpy) a obvykle jsou podávány 1x denně. PPI jsou podávány ve formě proléčiv
(aktivují se na své účinné metabolity až v kyselém prostředí parietálních buněk) a mají povahu
slabých bází. Pro dosažení potřebného efektu se musí dopravit do parietálních buněk
v nezměněné formě, proto se při perorálním podání využívá léková forma s acidorezistentní
úpravou, která umožňuje vstřebání především v tenkém střevě. Při stavech akutního krvácení
145
do horní části trávicího traktu, nebo pokud pacient nemůže přijímat léky per os, lze využít
intravenózní aplikace.
Prvním PPI zavedeným do praxe a také stále používaným je omeprazol. Mezi další používané
látky patří lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol a rabeprazol. Všechny PPI se ve velké
míře vážou na plazmatické bílkoviny a rozdíly mezi nimi v klinické praxi jsou minimální.
Většina z nich se alespoň částečně metabolizuje přes oxidativní systém cytochrom P450 (CYP).
U omeprazolu a esomeprazolu byl potvrzen inhibiční vliv především na izoenzym CYP2C19,
což zvyšuje riziko klinicky závažných interakcí (nebezpečí vzniku interakcí s jinými současně
podanými léčivy). Výhodou rabeprazolu, který byl v ČR registrován poměrně nedávno, je, že
jeho metabolismus probíhá především neenzymatickou cestou a jen minoritně cestou
enzymatickou (přes CYP) a blokuje protonovou pumpu rychleji než ostatní zástupci.
Mezi hlavní indikace PPI patří refluxní ezofagitida, gastropatie z nesteroidních antiflogistik,
sekundární peptické vředy, součást eradikace Helicobacter pylori při vředové chorobě a
Zollinger-Ellisonův syndrom. PPI jsou poměrně dobře snášeny dospělými i dětmi, většinou jsou
popisovány jen mírné nežádoucí účinky, jako jsou např. dyspeptické potíže, bolest hlavy,
nevolnost a zvracení. Vzácně se pak mohou objevit poruchy krvetvorby či zraku (neostré
vidění). V současné době jsou PPI lékem volby v terapii peptických vředů a zatlačily do pozadí
některé z dále zmiňovaných látek.
6.1.2 H2-antihistaminika
H2-antihistaminika patří mezi další skupinu potlačující sekreci HCl a to tak, že působí
specificky jako kompetitivní antagonisté na H2-receptorech v parietálních buňkách žaludeční
sliznice.
Jako první ze skupiny byl do praxe zaveden cimetidin, který díky svým závažným nežádoucím
účinkům (hlavně antiandrogenním, např. gynekomastie u mužů) byl brzy z trhu stažen.
Následně se objevily další strukturně podobné látky ranitidin (několikrát účinnější než
cimetidin) a famotidin (dlouhodobější účinek než ranitidin), které již vykazovaly bezpečnější
profil a jsou stále používány. Mezi další látky u nás však neregistrované patří např. nizatidin a
roxatidin.
Léčiva se podávají především per os (možné i parenterálně) a novější látky na rozdíl od
cimetidinu (silný inhibitor CYP) ovlivňují CYP pouze minimálně a mají vyšší antisekreční
účinnost. Nežádoucí účinky se vyskytují pouze vzácně a jsou spíše mírného charakteru např.
bolest hlavy, nevolnost, zácpa, průjem apod. Lze je využít k terapii stejných onemocnění jako
PPI, nicméně nedosahují takové účinnosti a v klinické praxi jsou zatlačeny do pozadí. Jejich
výhodou zůstává nižší cena.
146
6.1.3 Selektivní parasympatolytika
Skupina léčiv, která se dnes již k dosažení snížené tvorby HCl příliš nevyužívá. Jediným
zástupcem, této skupiny je pirenzepin, který působí jako kompetitivní antagonista na M1receptorech
lokalizovaných na parakrinních buňkách (uvolňující histamin). Má nižší účinnost
než výše zmíněné předchozí skupiny a také výskyt typických anticholinergních nežádoucích
účinků je důvodem, proč se v terapii již nepoužívá (v ČR není registrovaný žádný přípravek).
6.1.4 Antacida
Tyto látky mají povahu slabých zásad a jejich účinek spočívá v neutralizaci již vytvořené HCl.
Dochází tak ke zvýšení pH v žaludku, což ovlivňuje nejenom tvorbu pepsinu, ale i absorpci
současně podaných léčiv, mohou tvořit i nevstřebatelné komplexy s některými léčivy (nutný
časový rozestup 2 až více hodin). Jejich účinek nastupuje rychle, avšak je krátkodobý, proto je
nutná častější aplikace (např. až 6-8x denně). Využívají se především k terapii nezávažných
obtíží, jako je pyróza, dyspepsie spojené s hyperaciditou a lehké formy refluxní ezofagitidy.
Antacida jsou léčiva se symptomatickým účinkem, která se dnes již při terapii peptických vředů
nepoužívají. Jsou obecně doporučována pouze ke krátkodobému použití, protože při použití
dlouhodobém může docházet ke vstřebávání iontů (např. Na+
, Mg2+
a Ca2+
) a tím ke zvýšení
jejich koncentrace v krvi. Dle účinku lze antacida rozdělit na systémová a lokální
(nesystémová).
Systémová antacida
Mezi systémová antacida, která se vstřebávají, řadíme NaHCO3 (jedlá soda, soda bikarbona),
jež neutralizuje HCl velice rychle, ale za vzniku CO2, který pacienty často dráždí a může
způsobovat hypersekreci žaludečních šťáv.
Lokální antacida
Mezi lokální antacida, která se vstřebávají pouze minimálně, patří CaCO3, MgCO3, Mg(OH)2,
Al(OH)3, Mg2(SiO3)3 a hydrotalcit. CaCO3 se vstřebává ze všech nejvíce (asi desetina
z podané dávky) a někdy je řazen i mezi systémová antacida. Al(OH)3 kromě výše zmíněného
vytváří ochrannou vrstvu na sliznici. Mg2(SiO3)3 uvolňuje SiO2, který je schopen vázat HCl i
pepsin a vytvářet ochrannou vrstvu na sliznici a hydrotalcit (hydrát uhličitanu
hlinitohořečnatého) má prodloužený účinek díky tvorbě mřížkovité struktury. Velmi často se
v praxi objevují přípravky obsahující více antacid dohromady. Výhodné je kombinovat
hořečnaté a hlinité ionty z důvodu zabránění zažívacích obtíží (Mg2+
působí projímavě a Al3+
působí obstipačně).
147
6.1.5 Látky ochraňující gastroduodenální sliznici
Do této skupiny patří látky různé chemické struktury s lokálním mukoprotektivním vlivem na
gastroduodenální sliznici. Používají se k léčbě refluxní ezofagitidy a peptického vředu a mohou
být podávány i jako profylaxe před jeho relapsem.
Sukralfát je hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy, který vytváří ochrannou vrstvu v místě vředu
z proteinů nekrotické tkáně a brání tak působení agresivních vlivů. Navíc stimuluje tvorbu
cytoprotektivně působících prostaglandinů, příznivě ovlivňuje krevní průtok kapilárami
sliznice, čímž urychluje hojení vředu. Pro jeho působení je nutné kyselé prostředí, proto se
podává na lačno a kombinace s látkami z výše uvedených skupin není vhodná. Mezi hlavní
nežádoucí účinky sukralfátu patří zácpa a dyspepsie, u pacientů s poruchou ledvin může
docházet ke kumulaci Al3+
iontů a při jeho současném podání s některými látkami může
snižovat jejich absorpci (např. tetracyklinu a digoxinu).
Soli bizmutu (citronan a salicylan bizmutitý) reagují s proteiny na spodině vředu a takto
vzniklé komplexy vytvářejí protektivní vrstvu. Kromě tohoto účinku stejně jako sukralfát
stimulují sekreci endogenních prostaglandinů. Prokázány jsou také jeho pozitivní účinky při
eradikaci H. pylori, působí antibakteriálně (přesný mechanismus není znám), jeho působení
však k vymýcení bakterie nestačí a podává se v kombinaci s antibiotiky či chemoterapeutiky
(momentálně registrovaný přípravek s metronidazolem a tetracyklinem). Při terapii se může
objevit změna barvy jazyka a stolice (černá).
Alginát je látka rostlinného původu, která je při nízkém pH schopna tvořit viskózní gel, který
plave na hladině žaludečního obsahu. Tuto vlastnost lze dobře využít při terapii refluxní
ezofagitidy, kdy se do jícnu dostává obsah s neutrálním a ne kyselým pH. Často se kombinuje
s antacidy.
Syntetické prostaglandiny (např. misoprostol, enprostil) stimulující tvorbu ochranného
hlenu a zlepšující prokrvení žaludeční sliznice jsou skupinou léčiv, která u nás stále nejsou
v této indikaci registrovaná. Jsou kontraindikovány v graviditě (kvůli abortivnímu účinku) a
také se velmi často vyskytují nežádoucí účinky a to nejčastěji v podobě bolestí břicha a průjmů.
V zahraničí se využívají především k prevenci vzniku vředů při dlouhodobé terapii NSAIDs.
6.1.6 Eradikace Helicobacter pylori
Jak známo, peptické vředy jsou často recidivujícím onemocněním, kde častou příčinou těchto
recidiv bývá přítomnost bakterie Helicobacter pylori. Pro úplné vyléčení pacienta je nutné
diagnostikovat přítomnost bakterie (invazivně či neinvazivně) a zajistit její vymýcení, což
následně snižuje počty recidiv až na 0-10 %.
148
K eradikaci H. pylori se využívá trojkombinační terapie, která se podává po dobu asi 7 dnů.
Hlavní místo zde mají PPI, ke kterým se přidávají dvě antibiotika (např. amoxicilin,
klaritromycin), popřípadě se jedno antibiotikum může nahradit protiinfekčním
chemoterapeutikem (např. metronidazolem). Pokud je třeba, lze do kombinace zařadit i soli
bizmutu.
149
6.2 Prokinetika
Mezi prokinetika jsou řazeny látky, které zvyšují motilitu trávicího traktu stimulací hladké
svaloviny GIT (různými mechanismy). Dochází tak ke zvýšenému vyprazdňování žaludku i
k zintenzivnění peristaltiky jícnu a tenkého střeva (zlepšení gastroduodenální koordinace).
V praxi využívané látky ovlivňují buď dopaminergní (antagonisté D2 receptorů) nebo
serotoninergní systém (agonisté 5-HT4 receptorů), anebo mají komplexnější účinky (působí na
více systémů).
Jejich indikací je především soubor dyspeptických problémů spojených s opožděným
vyprazdňováním žaludku (např. pocit plného žaludku, říhání, flatulence, pálení žáhy, nauzea a
zvracení) a gastroezofageální reflux. Většina z nich má také antiemetický účinek
zprostředkovaný pravděpodobně blokádou D2 receptorů v chemorecepční zóně ležící v area
postrema (v blízkosti centra pro zvracení), která se nachází mimo hematoencefalitickou bariéru
(HEB).
Metoklopramid působí jako antagonista D2 receptorů i jako agonista 5-HT4 receptorů (dochází
k uvolnění acetylcholinu, který stimuluje motilitu GIT). Zvyšuje tonus dolního jícnového
svěrače a tím brání gastroezofageálnímu refluxu. Vzhledem k tomu, že prochází HEB má
kromě periferních i systémové účinky, které mohou vést k rozvoji extrapyramidové poruchy (je
reverzibilní). K dalším nežádoucím účinkům, které se mohou objevit při dlouhodobé terapii,
patří zvýšená hladina prolaktinu.
Domperidon působí také antagonisticky na D2 receptorech, ale na rozdíl od metoklopramidu
prochází HEB minimálně a tudíž nezpůsobuje centrální nežádoucí účinky. Způsobuje však také
uvolnění prolaktinu z hypofýzy.
Itoprid je nejnovější u nás používanou látkou ze skupiny prokinetik. Kromě antagonistického
působení na D2 receptory má nepřímé cholinomimetické účinky způsobené blokádou
acetylcholinesterázy. Pouze zřídkakdy u něj dochází ke zvýšení hladin prolaktinu. Všechny
látky se podávají nejlépe 15-30 minut před jídlem.
Jako prokinetikum se dříve hojně využíval i cisaprid (agonista 5-HT4 receptorů), který se však
pro své závažné nežádoucí účinky dnes již v klinické praxi nevyužívá (prodlužoval QT
interval).
150
6.3 Spasmolytika GIT
Mezi spasmolytika řadíme různorodé látky, jejichž společným znakem je schopnost uvolňovat
spazmy hladké svaloviny GIT. Jedná se o léčiva indikována jak v akutních stavech (koliky
hladkých svalů - střevní, biliární a renální) tak i k terapii chronických onemocnění spojených
s hyperkinézí a s hypertonií zažívacího traktu (např. dráždivý tračník). Některá z nich se mohou
využívat k uvolnění spazmů před diagnostickým či terapeutickým výkonem (v oblasti
digestivní endoskopie).
Dle mechanismu účinku můžeme spasmolytika rozdělit na neurotropní (účinkují
prostřednictvím VNS) a myotropní (přímé ovlivnění buněk hladkého svalstva). K navození
spolehlivé spasmolýzy se někdy látky z těchto skupin kombinují (kontraindikace paralytický
ileus). Velmi často se také spasmolytika podávají společně s analgetiky (především s
metamizolem, kodeinem a paracetamolem). Tato kombinace se označuje názvem
spasmoanalgetika.
6.3.1 Neurotropní spasmolytika
Terapeuticky se využívají látky ze skupiny antagonistů M receptorů (viz 2.2.3
Parasympatolytika). Mezi parasympatolytika používaná jako spasmolytika GIT patří atropin,
další látky (tolterodin, trospium, oxybutinin, solifenacin, darifenacin) působící spíše
uroselektivně se používají např. k terapii inkontinence, či léčbě zvýšené frekvence močení.
Atropin, který díky své struktuře prochází HEB vykazuje i řadu centrálních nežádoucích
účinků. Udává se, že působí spasmolyticky na hladké svalstvo GIT, ale na Oddiho svěrač a
svěrač močové trubice působí paradoxně spasmogenně. Aplikuje se podkožně nebo
nitrosvalově, většinou v kombinaci s papaverinem (viz níže).
Mezi další používané látky patří butylskopolamin, který obsahuje ve své struktuře kvarterní
dusík a proto nedochází k průniku přes HEB. Má spasmolytický účinek nejen na hladkou
svalovinu gastrointestinálního, ale i urogenitálního a biliárního traktu. Podobně jako atropin
vykazuje nežádoucí účinky typické pro tuto skupinu (pozor na pacienty s glaukomem,
tachykardií apod.), ale v případě butylskopolaminu jsou mírnější.
Dalšími používanými léčivy jsou otilonium a fenpiverin, která působí spasmolyticky i na
svěrače. Otilonium má komplexnější účinky (někdy řazen i mezi myotropní spasmolytika),
protože kromě působení na muskarinové receptory působí i na receptory tachykininové a
blokuje Ca2+
kanály. Fenpiverin bývá často kombinován s myotropními spasmolytiky a
analgetiky, častá kombinace je fenpiverin, metamizol a pitofenon.
151
6.3.2 Myotropní spasmolytika
Myotropní (syn. muskulotropní) spasmolytika jsou léčiva působící přímo relaxačně na buňky
hladké svaloviny a to různými mechanismy, bez zásadního vlivu na nervovou regulaci. Řadíme
sem papaverin (alkaloid z opia) a látky od něj odvozené drotaverin, alverin, mebeverin a
pitofenon (mnohonásobně účinnější).
Papaverin se dnes již v praxi samostatně, ani v kombinovaných přípravcích nepoužívá, ale jsou
k dispozici přípravky s drotaverinem, který má daleko vyšší účinnost a méně nežádoucích
účinků. Mechanismus účinku těchto dvou látek spočívá v inhibici fosfodiesterázy (PDE), což
je enzym důležitý pro přeměnu cAMP na AMP. Vyšší koncentrace cAMP snižuje vstup Ca2+
iontů do buněk, mění distribuci vápníku mezi buňkami a mohou vyvolávat mírnou alosterickou
blokádu kalciových kanálů.
Alverin je látka, která také inhibuje PDE, ale navíc blokuje Ca2+
kanály v buňkách hladké
svaloviny. Dnes se využívá jeho kombinace s látkou simetikon, což je povrchově aktivní látka
snižující tvorbu plynů a vytvářející silikonový film na sliznici trávicího traktu.
Mebeverin má také přímý účinek na hladkou svalovinu a to několika mechanismy, které nejsou
plně objasněny. Pravděpodobně blokuje Na+
a Ca2+
kanály bez anticholinergních účinků
(vhodný zejména u dráždivého tračníku).
Pitofenon se dnes využívá pouze v kombinaci s jinými spasmolytiky a analgetiky, které lze
využít i u spastické dysmenorey.
152
6.4 Antiemetika
Řadíme sem léčiva používaná k terapii nauzey a zvracení, ať již redukující, či úplně odstraňující
příznaky. Látky s antiemetickým účinkem mají rozdílné mechanismy působení, což nejspíše
souvisí s rozdílnými příčinami vzniku nauzey a emeze (bolest, chemoterapie, psychika,
těhotenství, zrakový podnět a další). Léčiva jsou dostupná v různých lékových formách
(tablety, čípky, injekce i infúze), což umožňuje vybrat vhodnou formu dle akutnosti případu.
Zvracení je obranný reflex organismu (vypuzení žaludečního obsahu). Jedná se o složitý a
komplexní děj, kterého se účastní nejen hladká svalovina horní části trávicího ústrojí, ale i
svalovina kosterní (především svaly břicha, bránice atd.). Na regulaci celého procesu se podílí
tzv. centrum pro zvracení nacházející se v retikulární formaci prodloužené míchy, které na
základně aferentních podnětů z různých míst (z GIT, koronárních cév, vágových ganglií,
vestibulárního ústrojí, area postrema, aj.) následně koordinuje svaly podílející se na vlastním
procesu emeze (pomocí eferentních drah).
V prodloužené míše se také nachází tzv. chemorecepční spouštěcí zóna, avšak v area
postrema, kde je hematoencefalická bariéra relativně propustná, takže je vystavena
emetogenním látkám nacházejícím se nejen v mozkomíšním moku, ale i v krvi. Přesné
mechanismy, kterými dochází k působení na centrum pro zvracení, jsou velmi složité, nicméně
důležitou skutečností je, že nejen v area postrema jsou přítomny receptory (dopaminergní,
serotoninové, muskarinové, histaminové), jejímž ovlivněním můžeme zabránit emezi.
Podle toho, na jaký receptorový systém látka účinkuje, můžeme antiemetika rozdělit na
následující skupiny.
6.4.1 Parasympatolytika
Jedinou látkou, využívající se jako antiemetikum a patřící do této skupiny, je skopolamin (u
nás bohužel není registrován žádný HVLP). Jedná se o látku strukturně velmi podobnou
atropinu (také má terciální dusík), která působí jako neselektivní antagonista na muskarinových
receptorech jak na periférii, tak i v CNS, z čehož vyplývají i její nežádoucí účinky. Používá se
hlavně k prevenci kinetóz a v zahraničí je dostupný především ve formě transdermálních
terapeutických systémů aplikovatelných za ušní boltec.
6.4.2 H1-antihistaminika
Jako antiemetika se používají některé látky z I. generace H1-antihistaminik (viz 8.6.2.1 H1
antihistaminika I. generace), které prostupují HEB a mají tedy kromě svých antialergických
účinků (též antimuskarinových) i účinky centrální (sedativní, antiemetické). Tyto látky jsou
indikovány především k profylaxi a terapii kinetóz, některá mají i antivertiginózní účinek a jsou
153
účinná v léčbě vestibulárních chorob (např. Meniérovy). K terapii zvracení u onkologických
pacientů jsou však jejich účinky nedostačující.
Moxastin (moxastin teoklát) je možné kombinovat s kofeinem, který mírní sedativní až
hypnotické účinky moxastinu. Nicméně i tak má přípravek tlumivý účinek a není vhodný pro
pacienty, kteří ke své práci vyžadují zvýšenou pozornost a schopnost soustředit se, např. při
obsluze strojů: piloti letadel či řidiči. Lze jej podávat dětem od 2 let, přičemž právě u dětí a
starších pacientů se může vyskytnout tzv. paradoxní reakce, kdy na místo očekávané sedace se
dostaví excitace. Kromě výše zmíněných nežádoucích účinků se může objevit (zejména u
starších pacientů) hypotenze a také typické anticholinergní účinky (např. sucho v ústech a
retence moči).
Embramin má podobně jako moxastin antiemetické, antikinetózní i antivertiginózní účinky,
ale nyní u nás není registrovaný žádný přípravek obsahující tuto látku.
Dimenhydrinát má obdobné účinky jako látky výše zmíněné, nicméně se používá především
při kinetózách.
Promethazin vykazuje antagonistické účinky na více typů receptorů (cholinergní, histaminové,
alfa-adrenergní a serotoninové), z čehož vyplývá jeho širší uplatnění, ale také více nežádoucích
účinků. Promethazin kromě antiemetického účinku se používá např. i k terapii alergických
reakcí.
6.4.3 Antagonisté D2 receptorů
Do této skupiny patří látky z několika farmakologických skupin (některá neuroleptika a
prokinetika), které spojuje mechanismus účinku. Tím je blokáda dopaminových D2 receptorů
v chemorecepční spouštěcí zóně.
Mezi antiemeticky účinná prokinetika patří již výše zmíněné látky, jakou je centrálně působící
metoklopramid a domperidon, který prostupuje HEB minimálně a jeho antiemetický účinek
je pravděpodobně zprostředkován kombinací periferního a částečného centrálního působení.
Obě látky lze využít k profylaxi a terapii nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií,
radioterapií či akutní migrénou, domperidon lze využít také u nauzey a emeze způsobené léčivy
(agonisty dopaminu), která se používají při léčbě Parkinsonovy choroby. K dosažení vhodného
antiemetického účinku se musí často zvyšovat dávky, což v případě metoklopramidu vyvolává
závažné nežádoucí účinky.
Itoprid vykazuje také antiemetické účinky blokádou D2 receptoru v chemorecepční spouštěcí
zóně.
154
Mezi nejčastěji antiemeticky používaná neuroleptika patří thiethylperazin a droperidol.
Používají se především u těžkých forem emeze. Indikací přípravků s droperidolem je prevence
a léčba postoperativní emeze. Thiethylperazin kromě blokády dopaminergních receptorů
působí přímo i na centrum pro zvracení (pravděpodobně blokuje autonomní impulsy n. vagus)
a lze ho využít k terapii závratí centrálního i vestibulárního původu, k potlačení a prevenci
nauzey a zvracení po chirurgickém výkonu, při radioterapii, při gastrointestinálních
onemocněních a další. Nežádoucí účinky těchto látek vyplývají hlavně z jejich centrálního
působení (např. extrapyramidové příznaky, neklid, atd., viz 3.1.4 Léčiva poruch psychických
integrací (antipsychotika)).
Další látky ze skupiny neuroleptik, které vykazují antiemetické účinky, jsou např. haloperidol,
prochlorperazin a perfenazin.
6.4.4 Antagonisté 5-HT3 receptorů (setrony)
Skupina léčiv, která inhibuje nejen 5-HT3 receptory v chemorecepční spouštěcí zóně, ale
blokuje tyto receptory i na periférii (zejména v GIT). Jejich zavedením do praxe nastal velký
průlom v léčbě nauzey a emeze vyvolané protinádorovou chemoterapií a radioterapií (lze je
použít i k prevenci pooperační nevolnosti a zvracení).
V klinické praxi se používá několik látek, které mají stejnou příponu -setron, z čehož je
odvozen i název využívaný k označení celé této skupiny: setrony. Nejdéle používanou látkou
je ondansetron, dále se u nás využívá např. granisetron (delší biologický poločas eliminace)
a palonosetron (vysoce selektivní antagonista). Mezi nežádoucí účinky těchto látek patří
především bolest hlavy a zácpa, případně průjem. Vzácně se může vyskytnout i hypotenze a
prodloužení QT intervalu. Pokud je třeba dosáhnout výraznějšího antiemetického účinku, lze
setrony kombinovat s glukokortikoidy, které jejich účinek potencují.
6.4.5 Antagonisté NK1 receptorů
Novější skupina léčiv, která má zatím pouze jednoho klinicky používaného zástupce a tím je
aprepitant. Aprepitant je vysoce selektivní antagonista NK1 receptorů, které jsou vysoce
exprimovány v mozku (prodloužená mícha) i na periferii (vágová zakončení). Agonistou na
těchto receptorech je substance P (neuropeptid indukující zvracení), která se pravděpodobně
uplatňuje v oddálené, chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení.
Díky odlišnému mechanismu účinku, lze aprepitant podávat nejen samostatně, ale i
v kombinaci např. se setrony a glukokortikoidy. Tato trojkombinace se i klinicky využívá při
vysoce emetogenní chemoterapii. Objevující se nežádoucí účinky nebývají důvodem
k přerušení léčby. Jsou jimi např. zvýšená hladina alaninaminotransferázy, bolest hlavy, závrať
155
a slabost. Látka ovlivňuje CYP3A4 (inhibitor i induktor) a proto se musí dbát zvýšené
pozornosti na případné interakce se současně podávanými léčivy.
6.4.6 Ostatní léčiva
Glukokortikoidy, kromě toho, že se využívá jejich synergistický účinek se setrony, vykazují
vlastní antiemetický účinek (účinné hlavně u opožděného zvracení), jehož mechanismus není
stále objasněn. V této indikaci používané glukokortikoidy jsou hlavně dexamethazon a
methylprednisolon.
Benzodiazepiny nemají přímý antiemetogenní účinek, ale osvědčily se jako doplňující léčba u
anxiety a u reflektorického zvracení.
Pro úplnost dodáváme, že antiemetogenní účinky mají vyšší dávky pyridoxinu (vitamin B6),
než jaké se podávají v běžně podávaných dávkách u hypovitaminózy. Také účinné látky (např.
zingiberen a zingiberol) obsažené v oddenku zázvoru obecného (Zingiber officinale) jsou
používány ke zmírnění nauzey a emeze, především jako volba u lehčích forem hyperemesis
gravidarum.
156
6.5 Laxativa
Laxativa neboli projímadla jsou léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního
obsahu. Používají se k terapii zácpy (zejména akutní), při bolestivých afekcích v konečníku, ale
i před diagnostickými a chirurgickými výkony v tlustém střevě. Zácpa (obstipace), jako snížená
frekvence vyprazdňování či namáhavá defekace, by měla být vnímána (hodnocena)
individuálně jako změna oproti normálnímu rytmu (změna konzistence). Příčiny vzniku
obstipace mohou být různé - ať již dietní chyba, nedostatečný pohyb, nedostatek tekutin,
probíhající onemocnění nebo i nežádoucí účinky farmakoterapie (např. opioidní analgetika,
antihistaminika, přípravky s obsahem železa apod.). V první řadě by měla být snaha zmírnit či
odstranit zácpu nefarmakologicky, pomocí režimových opatření, a teprve poté přistoupit
k terapii farmaky. Dle mechanismu účinku můžeme laxativa rozdělit na následující skupiny.
6.5.1 Objemová laxativa
Nestravitelné polysacharidy, které mají schopnost vázat na sebe vodu, bobtnají, tím zvětšují
střevní obsah a reflexně stimulují peristaltiku. Pro správný efekt těchto látek je nutný dostatečný
příjem tekutin, jinak může dojít k prohloubení obstipace. Přírodní polysacharidy obsahují
semena jitrocele indického (Plantago psyllium), lněná semínka, agar, tragant, lze použít i
stravu s vysokým obsahem vlákniny. Mezi semisyntetické látky lze pak zařadit
methylcelulózu, ethulózu a karboxymethylcelulózu.
6.5.2 Salinická laxativa
Látky povahy solí silných kyselin a zásad, která se neresorbují střevní sliznicí, ale ionizují se a
zůstávají v lumen střeva, kde na sebe váží vodu. K dostatečnému zvětšení střevního objemu je
také nutný dobrý příjem tekutin. Lze sem zařadit síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova
sůl) a přírodní minerální vody (Šaratice, Zaječická hořká apod.). Tato skupina projímadel není
vhodná u pacientů s poruchou ledvin a u srdečního selhání, protože může docházet
k částečnému vstřebání Na+
a Mg2+
iontů, ale i k velkým ztrátám elektrolytů.
6.5.3 Osmotická laxativa
Do této skupiny léčiv patří látky se stejným mechanismem účinku, jako mají salinická laxativa
(často jsou řazena společně do jedné skupiny). Jedná se o cukerné alkoholy, které se ve střevním
lumen nevstřebávají a působí zde jako osmoticky aktivní látky. Je to bezpečná skupina laxativ
a lze je použít jak u dětí a starších pacientů, tak i u těhotných a kojících matek.
Laktulóza je disacharid (fruktóza a galaktóza), který se rozkládá v tlustém střevě vlivem
bakteriální mikroflóry na jednoduché organické kyseliny (hlavně na kyselinu mléčnou).
Snížené pH ve střevě způsobí zvýšení osmotického tlaku, což zapříčiní zvýšený obsah vody ve
stolici a tím pádem i její zvětšený a změkčený objem. Laktulóza se podává perorálně ve formě
157
sirupu a projímavý účinek se většinou dostavuje do 24 až 48 hodin. Indikací jsou jednak
habituální zácpa, změkčení stolice i jaterní encefalopatie (využívá se probiotický účinek
laktulózy).
Glycerol se podává pouze per rectum ve formě čípků. Používá se k nácviku defekačního
reflexu, u akutní intermitentní zácpy a také ho lze použít k usnadnění defekace během
těhotenství a kojení.
Sorbitol a macrogol 4000 jsou využívány (většinou ve formě rektálních nebo perorálních
roztoků) k přípravě pacienta např. před endoskopickým či radiologickým vyšetřením či před
chirurgickým výkonem v tlustém střevě.
6.5.4 Kontaktní (dráždivá) laxativa
Jsou sem řazeny látky přímo dráždící sliznici tlustého střeva, čímž dojde i ke zvýšení jeho
peristaltiky. Dochází také k zadržování vody a elektrolytů v lumen střeva, změkčí se stolice a
stimuluje se defekace. Indikací těchto léčiv jsou především akutní zácpy.
Nesmí se používat dlouhodobě (ani ve vysokých dávkách), protože může docházet k vyvolání
bolestivých křečí GIT, k dehydrataci, elektronové dysbalanci a hrozí riziko poškození hladké
svaloviny střeva až jeho atonie. Podrážděnou sliznicí se mohou snadněji vstřebávat toxické
látky, proto tato laxativa neindikujeme při otravách. Jejich účinek nastupuje za 6 až 8 hodin a
jsou kontraindikovány u malých dětí, u zánětlivých onemocnění střev a nejsou doporučovány
ani v těhotenství a při kojení.
Řazeny jsou sem rostliny obsahující účinné látky atrachinony - např. list a plod senny, šťáva
aloe, kořen reveně a také syntetická léčiva bisacodyl a pikosulfát sodný. Léčiva jsou na trhu
k dispozici ve více aplikačních lékových formách, např. perorální kapky, tablety či rektální
čípky.
6.5.6 Periferní antagonisté opioidních receptorů
Patří mezi nejnovější skupinu léčiv, která je určena k léčbě obstipace vyvolané opioidními
analgetiky (pokud ostatní laxativa nejsou účinná). Jediným registrovaným zástupcem je
methylnaltrexon, který působí jako selektivní antagonista na μ-receptorech a díky jeho
struktuře neprochází HEB a působí na periférii. Podává se subkutánně ve formě injekčního
roztoku dospělým nad 18 let.
158
6.6 Antidiaroika (obstipancia)
Antidiaroika jsou léčiva využívaná k terapii průjmů. Průjem (diarea), lze definovat jako časté
vyprazdňování řídké a neformované stolice, ale opět je nutné individuální posouzení u každého
jedince. Průjem může vzniknout z různých příčin, nutné je však mít na mysli, že u masivních a
dlouhotrvajících průjmů může dojít až k ohrožení života díky dehydrataci a rozvratu vnitřního
prostředí organismu (ztráty iontů, hlavně K+
). Nejvíce ohroženými skupinami jsou pak malé
děti a starší lidé (zvláště pak pokud jsou léčeni diuretiky, digoxinem apod.).
Různá příčina průjmu vyžaduje různou léčbu, ať již se jedná o alimentární chybu, střevní
infekce, psychogenní či nežádoucími účinky léčiv vyvolaný průjem. Vhodnou farmakoterapii
je nutné doplnit dostatečnou rehydratací (rehydratační roztoky, ať už HVLP či IPLP) a vhodnou
výživou (např. piškoty, rýže, banány, mrkev). K preventivní a podpůrné léčbě se také využívají
prebiotika a probiotika. Mezi antidiaroika patří látky s různými mechanismy účinků, podle
nichž je rozdělujeme na následující skupiny.
6.6.1 Střevní adsorbencia
Látky s neselektivním účinkem, které jsou povrchově aktivní a díky tomu mají schopnost na
sebe vázat plyny, toxické látky, ale i jiné látky (tvorba inaktivních komplexů). V organismu se
nevstřebávají a po perorálním podání se vylučují stolicí. Vhodnou volbou jsou u většiny průjmů
(alimentární chyba, otrava toxiny atd.) ale musejí být podávány v dostatečné dávce a
s obezřetností kvůli případným interakcím současně podaných léčiv (nutný časový odstup).
Mezi adsorbencia patří aktivní uhlí a diosmektit. Aktivní uhlí (tzv. „živočišné uhlí“) je
dostupné ve formě tablet. Lze ho podávat pacientům od 3 let věku a je vhodné si pamatovat, že
barví stolici do černa. K dispozici jsou i přípravky, ve kterých se aktivní uhlí kombinuje
s bismutem (má adstringentní účinky) a thiosíranem sodným (má projímavé účinky).
Diosmektit má díky své struktuře a vysoké plastické viskozitě i mukoprotektivní účinek a jeho
podávání není věkem omezeno.
6.6.2 Střevní dezinficiencia
Látky s širokým antimikrobiálním působením, které se používají především k léčbě průjmů
infekční etiologie (např. cestovatelských průjmů). Pokud se nedostaví jejich očekávaný účinek,
většinou se jedná o závažnější infekční průjmy a je nutno přistoupit k antibiotické či
chemoterapeutické léčbě podle typu původce.
Jediná volně prodejná látka je cloroxin. Má výrazné bakteriostatické ale i fungistatické a
antiprotozoární vlastnosti. Neměl by ovlivňovat normální střevní flóru a lze ho podávat dětem
nad 40 kg.
159
Nifuroxazid je indikován u akutních průjmů bakteriální povahy bez známek invaze.
Nevykazuje systémové účinky, protože se z GIT nevstřebává a působí pouze lokálně na střevní
stěnu.
Rifaximin lze použít na léčbu jak akutních, tak chronických průjmů způsobených jak G+
, tak i
Gbakteriemi,
či u průjmů vzniklých narušením rovnováhy střevní mikroflóry. Jeho výhodou
je minimální vstřebání z GIT a mechanismus účinku spočívá v potlačení syntézy RNA.
6.6.3 Látky snižující peristaltiku (opioidy)
Skupina antidiaroik, která potlačují průjem stimulací opioidních receptorů (hlavně µ) v trávicím
ústrojí, čímž dochází ke snížení motility střeva. Léčiva této skupiny je vhodné podávat u průjmů
neinfekčního původu (např. psychogenního) nebo tam, kde přetrvává průjem, i když je
odstraněna jeho příčina. Látky snižující peristaltiku jsou kontraindikovány u infekčních průjmů
(krvavá stolice, horečka), ulcerózní kolitidě a všude tam, kde by útlum peristaltiky znamenal
závažné následky (např. toxický megakolon).
Volně prodejným léčivem tohoto typu je loperamid, který kromě výše uvedených účinků
zvyšuje tonus análního svěrače a působí převážně selektivně na střevní stěnu.
Difenoxylát na rozdíl od loperamidu vykazuje vyšší riziko průniku do CNS (hlavně při vyšších
dávkách), proto se při jeho užití mohou objevit nežádoucí účinky typické pro opioidy (8.3
Opioidní analgetika (anodyna)). To je také důvod, proč je jeho výdej vázaný na recept.
Difenoxylát může být kombinován s atropinem, což umožňuje použití jeho nižších dávek.
6.6.4 Ostatní antidiaroika
Racecadotril patří mezi nejnovější léčivo určené k terapii akutního průjmu. Působí
antisekrečně (hlavně na střevo) tím, že blokuje enkefalinázu, což je enzym podílející se na
hydrolýze exogenních i endogenních peptidů (např. enkefalinů). Racecadotril je možné podávat
dospělým, kojencům (již od 3 měsíců) a dětem (doplněk k rehydrataci).
Cholestyramin patří mezi nevstřebatelné iontoměniče a kromě toho, že se využívá jako
hypolipidemikum, jej lze využít také k terapii choleretického průjmu.
Octreotid je syntetický derivát somatostatinu. Má jemu podobné farmakoterapeutické účinky,
jen déle trvající. Lze ho použít ke zmírnění průjmů, např. u karcinoidních nádorů, glukagonomů
a po jejunostomii.
160
Jako střevní adstringencia je možné označit látky přírodního původu, které v sobě obsahují
třísloviny (černý čaj, plod borůvky, oddenek nátržníku apod.), které jsou nositelem
protiprůjmového účinku. Mají schopnost denaturovat proteiny střevní stěny a vytvářet tak
koagulační membránu zachycující mikroby a bránící nadměrné sekreci.
Eubiotika (synbiotika) jsou látky modulující střevní mikroflóru. Jedná se o směs prebiotik a
probiotik. Správné složení střevního osídlení je důležité pro trávicí pochody, obranyschopnost
organismu i např. k udržení střevní bariérové funkce.
Prebiotika jsou látky nestravitelné pro lidský organismus (pro eukaryotické buňky), ale jsou
to substráty pro enzymy prokaryotických buněk mikroorganismů. Často se označují za potravu
pro probiotika, kterým umožňují růst a množení. Mezi prebiotika řadíme např. oligosacharidy
(laktulóza), polysacharidy, vlákninu a její štěpné produkty (pektiny, celulózu apod.) a vitaminy
skupiny B.
Probiotika jsou kultury živých mikroorganismů, které mají příznivé vlivy na mikroflóru
tlustého střeva. Používají se hlavně rody Lactobacillus, Bifidobacterium a Saccharomyces,
které jednak ničí jiné nevhodné mikroorganismy, jednak tvoří substráty podílející se na regulaci
střevních funkcí a také se podílí na enzymatickém štěpení potravy. Zdrojem probiotik mohou
být kvalitní zakysané mléčné výrobky nebo volně prodejné přípravky, většinou ve formě tablet
či perorálních roztoků. Jejich indikací jsou průjmy, meteorismus, zácpa, dyspepsie, syndrom
dráždivého tračníku, prevence kolitidy a průjmů způsobených ATB a další.
161
7 Léčiva metabolických onemocnění a
farmakologie endokrinního systému
162
7.1 Terapie diabetu mellitu
Diabetiků je v české společnosti asi 8 %. Z tohoto množství zaujímá inzulin-dependentní
diabetes (diabetes 1. typu) asi 5 %, zatímco 94 % připadá na non-inzulin-dependentní formu
(diabetes 2. typu) a zbytek zaujímají jiné formy, především sekundární diabetes.
Diabetes 1. typu je autoimunitním onemocněním spojeným s destrukcí β-buněk pankreatu,
které se manifestuje především v dětském věku. Aktuálně je v ČR asi 1000 dětí do 15 let
s diabetem 1. typu. Incidence diabetu 1. typu ve společnosti se v průběhu posledních 10 let
nemění. Neustále ale přibývá dospělých nemocných s diabetem 2. typu, pro který je
charakteristická rezistence periferních tkání k účinku inzulinu.
Diabetes typu LADA (latent autoimmune diabetes of adults) je formou diabetu 1. typu, který
se rozvíjí až v dospělosti a mnohdy souvisí se zvratem imunitní reakce po prodělané virové
infekci. Diabetes MODY (maturity onset diabetes of the young) označuje skupinu monogenně
podmíněných diabetů. Toto onemocnění je autozomálně dominantně dědičné a vzniká na
podkladě poruchy na úrovni regulačních systémů pankreatických β-buněk.
Gestační diabetes se objevuje ve 26-28. týdnu těhotenství a je způsoben hormonálními
změnami. Navozená inzulinová rezistence komplikuje těhotenství, porod i stav novorozence
(vysoká porodní hmotnost, infekce močových cest, poporodní hypoglykémie dítěte,
novorozenecká žloutenka apod.). Pravděpodobně také predisponuje potomky matek
s gestačním diabetem k poruchám glukózové tolerance v dospělosti.
Sekundární diabetes buď doprovází jiná onemocnění (chronická pankreatitida, Cushingova
choroba) nebo je navozen léčivy (steroidní diabetes – glukokortikoidy).
Nekompenzovaný diabetes vede k rozvoji mikro- a makroangiopatií, které se manifestují
především jako nefropatie, poruchy vidění a poruchy hojení ran. Rozvíjí se také neuropatie,
která přispívá k rozvoji neuropatické bolesti a ke vzniku tzv. diabetické nohy. V roce 2011 v ČR
žilo asi 10 tis. diabetiků s amputovanou končetinou.
7.1.1 Inzulinoterapie
První inzulin použitý experimentálně v terapii diabetu byl aplikován člověku teprve na počátku
20. století, v roce 1922. Do té doby byl diabetes 1. typu smrtelným onemocněním.
Experimentálním „lékem“ byla látka izolovaná z pankreatické šťávy krav. Později se přečištěné
zvířecí inzuliny staly běžnou součástí substituční léčby diabetu – získávaly se ze slinivek prasat
a dobytka. Z hlediska struktury aminokyselin se ale tyto proteiny od lidského inzulinu liší,
inzulin prasat je sice podobnější lidskému než inzulin hovězího dobytka, ale přesto není
163
strukturně identický. Právě tato odlišnost a nedokonalost purifikačních technik znamenaly
komplikace léčby ve smyslu alergických reakcí a anafylaxí. V dnešní době jsou již k dispozici
pouze vysoce čisté humánní inzuliny a inzulinová analoga vyrobená rekombinantními
biotechnologickými metodami, které mají minimální riziko aktivace imunitního systému.
7.1.1.1 Účinky inzulinu
Inzulin se v organismu váže na inzulinový receptor, který má charakter membránového
receptoru spojeného s tyrosinkinázovou aktivitou. Po jeho aktivaci dochází ke sledu reakcí
vedoucích k anabolickému metabolismu – zvyšuje se transport glukózy a aminokyselin do
buněk, zintenzivňuje se jejich utilizace, proteosyntéza a syntéza zásobního glykogenu, tvoří se
triacylglyceroly (TAG) a naopak v útlumu jsou katabolické procesy jako β-oxidace a
glykogenolýza a utlumena je také glukoneogeneze. Dochází tedy k poklesu glykémie.
Inzulin je aplikován nejčastěji s.c., v nemocniční péči také i.v. Subkutánní aplikaci si zajišťuje
diabetik sám pomocí tzv. inzulinových per nebo je inzulin automaticky dávkován inzulinovou
pumpou. Pacienti také sami v domácím prostředí provádějí self-monitoring glykémie
z periferní krve pomocí glukometru a zjišťování glykosurie a ketonurie z moči diagnostickými
proužky.
Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinoterapie je navození hypoglykémie. Snadno k tomu
dochází např., pokud se diabetik z nějakého důvodu adekvátně nenají, má vyšší fyzickou
aktivitu nebo horečnaté infekční onemocnění a nepřizpůsobí tomu dávku inzulinu. Závažné
hypoglykémii a případnému kómatu předchází řada příznaků spojených s aktivací sympatiku
(tachykardie, bledost, pocení, třes končetin) a parasympatiku (hlad, nauzea) a také řada
behaviorálních nebo neurologických příznaků (podrážděnost, agresivita, spavost, výskyt křečí,
komatózní stavy). Je nutné pamatovat na to, že sympatolytika (především β-blokátory) mohou
maskovat příznaky hypoglykémie a nemocný tak bez varování může krátce ztratit vědomí nebo
přímo upadnout do kómatu (terapie kómatu viz dále).
Dalším možným nežádoucím účinkem inzulinoterapie je lipodystrofie podkoží (změny
podkožního tuku). K té může dojít při opakovaném podání inzulinu do stejného místa a vytváří
se na imunologickém podkladě. Prevencí je střídání míst vpichu (horní část paží, stehna, hýždě
a břicho). Generalizovaná alergická reakce na moderní inzuliny je vzácná, může se ale objevit
lokální reakce v místě vpichu (zarudnutí, otok, svědění). Obvykle po několika dnech nebo
týdnech ustupuje.
7.1.1.2 Typy inzulinů
Inzuliny se využívají především v terapii diabetu 1. typu, ale používají je také diabetici 2. typu.
K dispozici jsou přípravky s obsahem humánních inzulinů a inzulinových analog.
164
Humánní inzuliny
Mají stejnou aminokyselinovou sekvenci jako endogenní inzulin. Jsou připraveny
rekombinantní technologií.
Krátce působící humánní inzuliny jsou pravé roztoky (zcela čiré) a aplikují se 20-30 minut
před jídlem. Po 20-30 min od aplikace se začíná dostavovat jejich účinek a vrchol plazmatické
koncentrace přichází 1-2 hod po aplikaci. Mírný účinek přetrvává 6-8 hod. Prodloužit účinek
humánních inzulinů je možné jejich zakomponováním do směsi s protaminem a Zn2+
kationty.
Tyto střednědobě působící humánní inzuliny označované někdy také jako NPH inzuliny nebo
isophan inzuliny jsou suspenze, které je třeba před aplikací dobře promíchat a nesmí se nikdy
podat intravenózně. Po aplikaci do podkoží se inzulin ze směsi uvolňuje postupně a je tak
modifikována jeho farmakokinetika: účinek nastupuje za 1-2,5 hod po aplikaci, vrchol
plazmatické koncentrace nastává za 4-12 hod a mírný účinek přetrvává 12-16 hod.
V některých přípravcích můžeme najít kombinaci těchto dvou skupin inzulinů. Tzv.
stabilizované směsi inzulinů, tedy směsi humánního krátce působícího a NPH inzulinu
v určitém poměru (dostupná je škála přípravků s různými poměry, např. 30:70) jsou vhodné pro
režimy, ve kterých se aplikuje krátce a střednědobě působící inzulin současně. Aplikace v jedné
dávce je pohodlnější pro pacienta a je menší riziko záměny přípravků při domácím podání.
Inzulinová analoga
Inzulinová analoga jsou rekombinantní technologií připravené peptidy, v jejichž
aminokyselinové sekvenci byly provedeny určité změny, které mají vliv na jejich rozpustnost
v podkoží, a tudíž ovlivňují farmakokinetiku léčiva.
Ultrakrátce působící analoga se aplikují těsně před jídlem. V řádu jednotek minut po vpichu
začínají účinkovat, vrchol plazmatických hladin nastává za 30 min a účinek odezní za 3-4 hod.
Tato analoga nejlépe napodobují fyziologickou postprandiální (po příjmu potravy) sekreci
inzulinu. Patří mezi ně inzulin lispro, aspart a glulisin.
Dlouze působící analoga se aplikují 1× denně. Jejich účinek nastupuje po 1-2 hod a přetrvává
24 hod. Nahrazují tak bazální sekreci inzulinu bez výrazných koncentračních píků. Inzulin
glargin, detemir a degludek jsou zástupci této skupiny.
Podobně jako se kombinují v jednom přípravku různé humánní inzuliny, je k dispozici i směs
inzulinových analog. Kombinace se označují jako bifázická analoga a skládají se z tzv. rychlé
složky, kterou tvoří ultrakrátce působící analog, a ze složky s prodlouženým účinkem, která je
tvořena ultrakrátce působícím inzulinem v komplexu s protaminem. Složka s prodlouženým
165
účinkem se svojí farmakokinetikou velmi blíží humánním NPH inzulinům. Bifázická analoga
se aplikují 2× denně a substitují bazální i postprandiální sekreci inzulinu.
7.1.1.3 Inzulinové režimy
Aplikace inzulinů v domácím prostředí probíhá podle stálých schémat, tzv. aplikačních režimů,
a za kontroly glykémie a ketonurie self-monitoringem pacienta. U nemocných, kteří mají
částečně zachovanou endokrinní funkci pankreatu, je možné využít konvenční režim. V rámci
tohoto režimu si pacient aplikuje s.c. injekce inzulinu 1-2× denně. Existují různé varianty tohoto
režimu:
 1× denně střednědobě působící humánní inzulin
 1× denně dlouze působící analog
 1-2× denně stabilizovaná směs humánních inzulinů
 1-2× denně bifázická analoga
Intenzifikovaný režim obnáší aplikaci 3 a více injekcí denně a lze sem zařadit také kontinuální
režim inzulinové pumpy. Obecně lze říct, že intenzifikovaný režim klade větší nároky na
pacienta (dodržování času, více aplikací, hygiena apod.), ale za to je v rámci něj možné
dosáhnout přesnější nápodoby fyziologické situace v organismu. Má také několik různých
variant:
 3× denně před jídlem krátce působící humánní inzulin
 3× denně před jídlem ultrakrátce působící analog
 1× denně NPH inzulin + 3× denně před jídlem ultrakrátce působící analog
 1× denně dlouze působící analog + 3× denně před jídlem ultrakrátce působící analog
 3× denně bifázická analoga
 režim inzulinových pump bazál-bolus
Inzulinová pumpa aplikuje vždy (ultra)krátce působící inzuliny v režimu bazál-bolus, tedy
automaticky udržuje bazální hladinu inzulinu a buď v přednastavený čas, nebo na základě
změření hladiny glykémie (tato možnost je zatím stále ve stádiu vývoje) přidává prandiální
bolus. Pacient si musí po 3-5 dnech vyměnit zavedenou kanylu a musí si také sám doplňovat
zásobník inzulinu a měnit baterie. Kanyla se nejčastěji zavádí do podkoží na břiše nebo hýždích.
V roce 2012 v ČR používalo inzulinovou pumpu asi 80 tis. pacientů.
Léčba diabetu 1. typu bývá někdy doplněna metforminem, zástupcem perorálních antidiabetik.
Jeho nasazení umožňuje snížit potřebné dávky inzulinu.
166
7.1.2 Perorální antidiabetika a nová antidiabetika
V terapii diabetu 2. typu se kromě úpravy životosprávy a zařazení přiměřených pohybových
aktivit uplatňují také antidiabetika. Klasická antidiabetika jsou podávána perorálně a označují
se proto jako perorální antidiabetika (PAD). V poslední době byla vyvinuta a přivedena do
klinické praxe také nová antidiabetika, která se volně přiřazují ke skupině PAD, ale nezřídka se
podávají také subkutánně. Pro účely tohoto studijního materiálu tedy skupinu rozdělíme na:
 klasická perorální antidiabetika – biguanidy, deriváty sulfonylmočoviny, meglinitidy
(glinidy), thiazolidindiony a inhibitory α-glukosidáz
 nová antidiabetika podávaná perorálně i parenterálně – inkretinová mimetika, glifloziny
a amylinová analoga
7.1.2.1 Biguanidy
Biguanidy jsou perorální antidiabetika odvozená od přírodních látek glukokininů objevených
v nati brusnice borůvky (Vaccinium myrtillus, čeleď Vacciniaceae) a jestřabiny lékařské
(Galega officinalis, čeleď Fabaceae). Tyto rostliny jsou součástí tradičních čajových směsí pro
úpravu glykémie. Studiem jejich obsahových látek byly identifikovány zodpovědné
hypoglykemizující sloučeniny, které posloužily jako vzor pro syntézu antidiabetik – biguanidů.
Jediným používaným zástupcem skupiny biguanidů je metformin. Je zároveň lékem volby u
obézních nemocných s diabetem 2. typu a vzhledem k tomu, že obezita a inzulinová rezistence
spolu úzce souvisejí, je to nepoužívanější antidiabetikum a jedno z nejpředepisovanějších léčiv
vůbec (v ČR patří mezi TOP 20, v USA mezi TOP 10).
Metformin se řadí mezi inzulinové senzitizéry, avšak jeho přesný mechanismus účinku není
ještě uceleně vysvětlen. Je známo, že přispívá ke zlepšení inzulinové rezistence, zvyšuje příjem
a utilizaci glukózy ve svalstvu, stimuluje anaerobní glykolýzu a potlačuje jaterní
glukoneogenezi. Výhodou jeho použití je, že na rozdíl od některých dalších antidiabetik má
minimální riziko navození závažné hypoglykémie.
Mezi nežádoucí účinky patří GIT obtíže, poruchy chuti (kovová pachuť v ústech) a velmi
vzácně laktátová acidóza. Tento stav je způsoben kombinací faktorů (poruchy renálních funkcí,
stres, hypoxické stavy apod.) a souvisí s kumulací metforminu v organismu. Potlačená
glukoneogeneze, která běžně laktát zpracovává, má za následek závažnou poruchu
acidobazické rovnováhy vnitřního prostředí. Dlouhodobé užívání metforminu může zvyšovat
potřebu vitaminu B12 a kyseliny listové. Spekuluje se až o možnosti navození deficience
vitaminu B12, ale zatím chybí rozsáhlá klinická studie. Více viz kapitola 1.5.4 Vzájemný vliv
léčiv a výživy.
167
7.1.2.2 Deriváty sulfonylmočoviny
Hypoglykemizující účinek derivátů sulfonylmočoviny (SU) byl objeven náhodně při studiu
nových chemoterapeutik ze skupiny sulfonamidů. Deriváty SU se řadí mezi inzulinová
sekretagoga, jsou to tedy látky, které podporují vylučování inzulinu. Jejich mechanismem
účinku je interakce s K+
-kanálem na membráně β-buněk pankreatu. Vazba derivátů SU
způsobí depolarizaci β-buňky a exocytózu vesikul s již nasyntetizovaným inzulinem.
Deriváty SU se užívají před jídlem a podporují tak postprandiální sekreci inzulinu. Hodí se pro
pacienty s částečně zachovalou endokrinní funkcí pankreatu. Kromě přímého účinku na
inzulinémii ovlivňují deriváty SU také citlivost periferních tkání k účinku inzulinu, ovlivňují
expresi transportérů pro glukózu (GLUT 1-13) a inhibují jaterní glukoneogenezi. Deriváty SU
se většinou užívají 2-3× denně. Dávku léčiva je třeba postupně titrovat za kontroly glykémie a
ketonémie.
Z hlediska farmakokinetiky je problematická vazba na proteiny plazmy (až 98 %). Některá
léčiva mohou deriváty SU z této vazby vytěsnit, což může vést k závažné hypoglykémii.
Většina derivátů SU je vylučována močí, a proto jsou kontraindikovány u pacientů s renálními
poruchami, kteří by byli ohroženi častějšími epizodami hypoglykémie.
Hypoglykémie je nejčastějším nežádoucím účinkem, který se vyskytuje i u pacientů bez
renálních komorbidit a lékových interakcí. Podobně jako při inzulinoterapii je i u terapie
deriváty SU potřeba dodržovat pravidelnost denního režimu a především stravování. Mezi další
nežádoucí účinky patří GIT obtíže (nauzea, nadýmání apod.), vzácně potom poruchy krevního
obrazu, hepatopatie, poruchy vidění a kožní reakce. Deriváty SU nejsou vhodné pro obézní
nemocné, protože mohou způsobovat zvýšení chuti k jídlu a přírůstky tělesné hmotnosti.
Zástupci 1. generace, jako je tolbutamid a chlorpropamid, se dnes již neužívají. 2. generace
nabízí látky s příznivějším bezpečnostním profilem, např. glibenklamid, glimepirid, glipizid,
dále gliklazid, který je k dispozici v lékové formě s prodlouženým uvolňováním a užívá se tak
1× denně, a gliquidon, který se jako jediný nevylučuje močí a může tak být použit i u pacientů
s poruchou renálních funkcí. Deriváty SU je možné kombinovat s metforminem.
7.1.2.3 Meglitinidy (glinidy)
Dalšími inzulinovými sekretagogy jsou tzv. glinidy. Jejich mechanismus účinku je velmi
podobný derivátům SU (ovlivnění K+
-kanálů β-buněk pankreatu), vážou se ale na jiné vazebné
místo. Užívají se perorálně před hlavními jídly (3-4× denně) a jejich dávku je třeba postupně
vytitrovat za kontroly glykémie a ketonémie. Vylučují se žlučí. Mezi časté nežádoucí účinky
patří GIT obtíže (bolesti břicha, dyspepsie, nauzea) a epizody hypoglykémie, vzácně se
vyskytují hepatopatie, kožní reakce a poruchy vidění. Repaglinid i nateglinid je možné
168
kombinovat s metforminem. Glinidy méně ovlivňují chuť k jídlu a při jejich užívání je tak nižší
riziko přírůstků tělesné hmotnosti.
7.1.2.4 Thiazolidindiony (glitazony)
Thiazolidindiony patří mezi inzulinové senzitizéry. Jejich mechanismus účinku je
zprostředkován PPARγ receptory. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) jsou
jaderné receptory nacházející se v cytoplasmě buněk. Po navázání ligandu komplex putuje do
jádra buňky, kde se váže na responzivní elementy na DNA a ovlivňuje transkripci mnoha
různých genů, které souvisejí s katabolismem a anabolismem lipidů. PPARγ receptory se
nacházejí především v tukové tkáni a zodpovídají za regulaci diferenciace adipocytů a
anabolismus lipidů.
Thiazolidindiony jsou agonisté PPARγ receptorů a svým účinkem zlepšují stav inzulinové
rezistence periferních tkání, inhibují glukoneogenezi a zvyšují vstup glukózy do buněk na
periferii. Účinek nastupuje pozvolna, je ale doprovázen také žádoucí změnou v zastoupení
krevních lipidů a cholesterolu, kterou způsobuje částečný účinek thiazolidindionů také na
PPARα receptory. Užívají se perorálně 1× denně.
Mezi společné nežádoucí účinky celé skupiny patří retence vody, která může vést k tvorbě
otoků končetin a k srdečnímu selhání. Dále se vzácně vyskytují poruchy vidění spojené
s edémem makuly. Jednotliví zástupci mají svoje specifické toxicity, kvůli kterým byli mnohdy
staženi z trhu. Troglitazon je hepatotoxický a dnes je již vůbec neužívá. Rosiglitazon není
hepatotoxický, ale pravděpodobně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění (ICHS,
infarkt myokardu). Kvůli tomuto podezření byl stažen z evropského trhu a přísně regulován je
také v USA. Jeho bezpečnost je dále studována a zatím to vypadá, že souvislost s infarktem
myokardu se nepotvrzuje.
Pioglitazon není hepatotoxický a není ani spojován s KVS rizikem. Je to jediný zástupce
registrovaný a používaný v ČR. Výsledky četných klinických studií poukazují na možnost
zvýšení rizika vzniku nádorů močového měchýře při užívání pioglitazonu. Z těchto
individuálních nežádoucích účinků vyplývají také kontraindikace skupiny – nesmí se podávat
pacientům se srdečním selháním, s poškozením jater, nádory močového měchýře a
s nevysvětlenou hematurií. Pioglitazon je možné podávat v monoterapii nebo v kombinaci
s metforminem, deriváty SU a inzulinem. Epizody hypoglykémie hrozí pouze při kombinované
terapii.
Thiazolidindiony mohou zvyšovat chuť k jídlu a tím i tělesnou hmotnost. Z jejich
charakteristiky tedy vyplývá, že nejsou léky 1. volby v terapii diabetu 2. typu.
169
7.1.2.5 Inhibitory α-glukosidáz
Di-, oligo- a polysacharidy přijímané v potravě jsou v tenkém střevě štěpeny α-glukosidázami
na monosacharidy schopné transportu do krevního oběhu. Inhibice těchto enzymů způsobuje
snížení glykémie po jídle a potřeba inzulinu je tedy nižší. Inhibitory α-glukosidázy se podávají
perorálně 3× denně před jídlem a je zároveň třeba omezit množství sacharidů v potravě.
Mezi nežádoucí účinky patří především GIT obtíže – plynatost, nauzea, průjmy a bolesti břicha,
které se při nevhodné dietě zhoršují a vzácně mohou progredovat až do paralytického ileu.
Méně často dochází ke zhoršení jaterních funkcí, vzácně k závažným hepatopatiím. Podávané
v monoterapii nezpůsobují inhibitory α-glukosidáz epizody hypoglykémie. Mohou se
kombinovat s dalšími antidiabetiky.
Akarbóza je tetrasacharid mikrobiálního původu. V GIT se téměř nevstřebává, biologická
dostupnost je 1-2 % a její účinek je tedy lokální. Je součástí léčby diabetu 2. typu, v některých
zemích se podává i při prediabetu a porušené glukózové toleranci jako prevence progrese
onemocnění. Miglitol, který v současnosti není v ČR registrován, je iminocukr, který se na
rozdíl od akarbózy dobře z GIT vstřebává. V organismu se nemetabolizuje a vylučován je močí.
Dalším zástupcem skupiny je voglibóza, která rovněž není v ČR registrována.
7.1.2.6 Inkretinová mimetika
Inkretiny jsou hormony uvolňované lokálně v GIT postprandiálně. Mezi nejvýznamnější patří
GLP-1 (glucagon-like peptide 1), který stimuluje biosyntézu a uvolňování inzulinu β-buňkami
pankreatu, navozuje pocit sytosti zpomalením vyprazdňování žaludku a tak snižuje příjem
potravy a chuť k jídlu. Jakožto peptid má velmi krátký biologický poločas, je odbouráván
peptidázami.
Analoga GLP-1
Analoga GLP-1 mají modifikovanou strukturu a výhodnější farmakokinetiku (především delší
biologický poločas). Látka peptidové povahy s analogickým účinkem GLP-1 byla nalezena ve
slinách středoamerického ještěra korovce jedovatého (Heloderma suspectum, čeleď
Helodermatidae). Synteticky připravený peptid odvozený od této látky se nazývá exenatid a
jeho derivátem je liraglutid, které se podávají s.c. injekcí 2× denně před jídlem. Exenatid také
existuje v lékové formě umožňující s.c. aplikaci 1× týdně.
Albiglutid je dimer GLP-1 navázaný na albumin a aplikuje se také s.c. 1× týdně. Výhodou
jejich účinku je, že stimulují výdej inzulinu a jeho biosyntézu pouze při zvýšené glykémii, mají
tedy minimální riziko navození hypoglykémie. Oba přípravky jsou při dlouhodobém užívání
spojeny s rychlým úbytkem hmotnosti pacientů. Z nežádoucích účinků se velmi často (až u
50 % pacientů) vyskytuje nauzea a průjem, které však postupně vymizí.
170
Inhibitory DPP-4
Enzym dipeptidylpeptidáza 4 (DPP-4) významně odbourává GLP-1, proto je možné jeho
inhibicí dosáhnout zvýšení koncentrace a prodloužení účinku endogenního GLP-1 v GIT.
Jako gliptiny jsou označovány inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Podávají se p.o.
1× denně. Patří mezi ně sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin a linagliptin, další
látky jsou ve fázi vývoje a klinického hodnocení. Gliptiny se dají s výhodou kombinovat
s metforminem i dalšími antidiabetiky.
Z hlediska bezpečnosti a nežádoucích účinků skupiny inkretinových mimetik je třeba zmínit
ještě hlášení závažných pankreatitid a zvýšení rizika vzniku nádorových onemocnění štítné
žlázy. Stále ještě není vyjasněno, zda tato rizika skutečně souvisí s dlouhodobým užíváním
inkretinových mimetik.
7.1.2.7 Glifloziny
Glifloziny jsou skupinou nových antidiabetik, která se podávají 1× denně p.o. Jsou to inhibitory
ko-transportérů pro Na+
a glukózu. Tyto transportní proteiny označované zkratkou SGLT
(sodium-glucose linked transporters) mají dva subtypy, přičemž glifloziny inhibují především
SGLT2, který se nachází v proximálním tubulu nefronu a zodpovídá za tubulární resorpci
glukózy z primární moči. Jeho blokádou dochází k vyloučení glukózy močí, snižuje se tak
glykémie a bylo prokázáno také snížení tělesné hmotnosti.
Glifloziny jsou vhodné pouze pro pacienty bez renálních patologií. Z nežádoucích účinků se
vyskytuje polyurie a mírná ztráta tekutin, není však klinicky významná, popisuje se zvýšené
riziko močových infekcí kvůli přítomnosti glukózy v moči. Glifloziny nevyvolávají
v monoterapii hypoglykémii. V ČR je registrován dapagliflozin, v USA je používán
kanagliflozin a další látky jsou ve fázi vývoje a klinického hodnocení.
7.1.2.8 Amylinová analoga
Amylin (zkr. IAPP – islet amyloid polypeptide) je peptid secernovaný β-buňkami pankreatu
společně s inzulinem postprandiálně. Přestože je vylučován ve velmi malém množství, podílí
se na regulaci glykémie. Zpomaluje vyprazdňování žaludku a navozuje pocit sytosti, snižuje
vylučování trávicích šťáv, zvyšuje vylučování inzulinu a snižuje vylučování glukagonu.
Inhibuje také glukoneogenezi. Analogem amylinu je pramlintid, léčivo registrované zatím jen
v USA, které se podává před jídlem s.c. injekcí. Pramlintid je možné využít v terapii obou
základních typů diabetu, dá se také kombinovat s metforminem a jinými antidiabetiky.
171
7.1.3 Terapie akutních komatózních stavů spojených s
diabetem
Nejčastějším akutním stavem u diabetika je hypoglykémie. Kolapsovému stavu předchází
výskyt varovných příznaků, při nichž by měl diabetik co nejrychleji přijmout jednoduché
sacharidy (sladký nápoj, min. 4 kostky cukru nechat rozpustit v ústech apod.) a najíst se.
Některá léčiva mohou maskovat příznaky hypoglykémie (např. β-blokátory).
Pokud dojde k poruše vědomí, podává se jako první pomoc i.v. glukóza nebo i.m. glukagon.
Sestavu s glukagonem pro s.c./i.m. aplikaci může mít nemocný také trvale u sebe pro případ
nouze.
V případě hyperosmolárního hyperglykemického a ketoacidotického kómatu se podává i.v.
fyziologický roztok, pomalá infuze inzulinu (6 jednotek/hod) za suplementace K+
(chlorid
draselný).
Dále je možné podat i.v. heparin nebo s.c. nízkomolekulární hepariny k prevenci TEN
(tromboembolické nemoci).
172
7.2 Terapie dyslipidemií
Dyslipidemie je charakterizována změněnou koncentrací lipidů (cholesterolu a/nebo
triacylglycerolů a/nebo HDL-cholesterolu) v plazmě oproti referenčním hodnotám a v České
republice je jednou z nejčastějších metabolických poruch. Dyslipidemie se uplatňuje jako
významný rizikový faktor aterosklerózy a s ní souvisejícím rozvojem kardiovaskulárních
onemocnění a akutní pankreatitidy.
Základ terapie tvoří dieta, při níž je hlavní důraz kladen na vyloučení živočišných tuků
z potravy a na změnu životního stylu. Až pokud tato opatření nepomohou, je nutno přistoupit
k farmakoterapii. Léčiva používaná k terapii dyslipidemií označujeme jako hypolipidemika.
Lipoproteiny
Ze spektra lipidů se v plazmě nacházejí hlavně cholesterol, triacylglyceroly, fosfolipidy a volné
mastné kyseliny. Protože lipidy jsou ve vodě nerozpustné, nastává problém, jak je transportovat
ve vodném prostředí tvořeném krevní plazmou. Transport lipidů v plazmě je proto vyřešen tak,
že se nepolární lipidy (triacyglyceroly a estery cholesterolu) vážou na proteiny a ve vodě
rozpustnější polární lipidy (fosfolipidy a cholesterol) a tím vznikají lipoproteiny mísitelné
s vodou.
Proteinová složka (apolipoproteiny) se nachází v obalu částice a zajišťuje výměnu lipidů mezi
lipoproteinem a buňkami i mezi lipoproteiny navzájem, a to indukcí či inhibicí různých enzymů
a transportérů nebo vazbou na specifické receptory. V některých případech mohou být mezi
lipoproteinovými částicemi měněny i samotné apolipoproteiny. Apolipoproteiny (zkráceně
Apo) se označují písmeny A-L.
Vrozené defekty apolipoproteinů, jejich receptorů, s nimi spřažených enzymů či transportérů
vedou ke vzácným, ale závažným monogenním dyslipidemiím. V jejich léčbě se zkouší genová
terapie. Přípravek alipogen tiparvovek (Glybera ®) obsahující gen pro enzym lipoproteinovou
lipázu spolu s virovým vektorem se používá pro léčbu závažné hypertriacylglycerolémie
vyvolané nedostatkem tohoto enzymu. Jedná se o první genovou terapii schválenou v
zemích EU, přípravek byl schválen Evropskou lékovou agenturou v roce 2012.
Rozlišujeme 5 základních skupin lipoproteinů, které se liší ve svém zastoupení lipidové a
proteinové části:
 Chylomikrony - lipoproteiny s nejnižší hustotou (denzitou), pocházejí ze střevní
resorpce tuků a mají nejvyšší obsah lipidů (převážně triacylglycerolů z potravy)
 Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL, very low density lipoproteins) - jaterního
původu, exportují triacylglyceroly z jater do periferních tkání, v oběhu jsou
173
degradovány na IDL (intermediate density lipoproteins), které jsou buď zpět
vychytávány játry anebo konvertovány na LDL
 Lipoproteiny o střední hustotě (IDL, intermediate-density lipoprotein) – jsou
přechodnou formou mezi VLDL a LDL
 Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL, low-density lipoproteins) - mají za úkol zásobovat
tkáně estery cholesterolu, proto ho obsahují největší podíl. Z oběhu jsou ve tkáních
vychytávány vazbou na specifický LDL-receptor
 Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL, high-density lipoproteins) - účastní se
metabolismu VLDL a chylomikronů a transportu cholesterolu z periferních tkání zpět
do jater (reverzní transport cholesterolu), kde je zužitkován
Klasifikace dyslipidemií:
Podle typu poruchy lipidového spektra
 Hypercholesterolemie – izolované zvýšení hladiny cholesterolu
 Kombinované hyperlipidemie
 Hypertriacylglycerolemie (hypertriglyceridemie) – izolované zvýšení hladiny
triacylglycerolů
Podle mechanismu vzniku
 Primární – geneticky podmíněné poruchy metabolismu lipidů (např. familiární
hypercholesterolemie, což je autozomálně dominantní onemocnění zapříčiněné mutací
genu pro LDL-receptor a/nebo mutací genu pro apolipoprotein B)
 Sekundární – jsou důsledkem jiného onemocnění, které narušuje metabolismus lipidů a
lipoproteinů (např. diabetes mellitus, onemocnění štítné žlázy, ledvin, nadledvin,
hypofýzy či jater)
Tab. 6 Referenční hodnoty cholesterolu a triacylglycerolů
Lipidy Cílové hodnoty [mmol/l]
Celkový cholesterol < 5
LDL- cholesterol < 3
Triacylglyceroly < 1,7
174
7.2.1 Léčiva používaná v terapii dyslipidemií
7.2.1.1 Statiny
V současné době jsou považovány za nejúčinnější hypocholesterolemika. Mechanismus účinku
spočívá v inhibici klíčového enzymu biosyntézy cholesterolu HMG-CoA reduktázy
(hydroxymethylglutaryl-koenzym A reduktáza) a v nelipidových (tzv. pleiotropních) efektech,
především v protizánětlivém účinku. Snížená syntéza cholesterolu způsobuje relativní deficit
cholesterolu v hepatocytech, proto jsou zvýšeně syntetizovány jaterní LDL-receptory, čímž
dochází k rychlejšímu odstraňování LDL-cholesterolu z oběhu. Protizánětlivý efekt se výrazně
uplatňuje na úrovni endotelií, zánět je významným patofyziologickým mechanismem
podílejícím se na rozvoji aterosklerózy. Kromě toho vykazují statiny i působení antiagregační,
antiproliferativní, zlepšují funkci endotelu, stabilizují aterosklerotické pláty aj. Pro tyto všechny
účinky jsou léčivy první volby u aterosklerózy, kde jsou nasazovány bez ohledu na hladiny
krevních lipidů.
Statiny jsou dobře vstřebávány z GIT, v játrech podstupují významný first-pass efekt,
metabolizovány jsou přes cytochrom P450 a vylučovány jsou žlučí. Statiny mohou způsobovat
myalgie, myozitidy až nejzávažnější, ale vzácný nežádoucí účinek rhabdomyolýzu a s ní
spojenou akutní renální insuficienci. Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje především při
kombinaci statinů s léčivy inhibujícími enzym cytochrom P450, přesněji izoformu 3A4,
např. fibráty, cyklosporin, makrolidová antibiotika, azolová antimykotika aj. Důsledkem této
interakce dochází k několikanásobnému zvýšení plazmatických hladin statinů
biotransformovaných tímto izoenzymem (především simvastatin, lovastatin, atorvastatin).
Z méně závažných, ale častějších NÚ to jsou zvýšené hladiny jaterních transamináz, dyspepsie,
zácpa, bolesti hlavy.
Mezi zástupce patří lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin a rosuvastatin.
7.2.1.2 Fibráty
Snižují především koncentraci triacylglycerolů, dále také (i když v menší míře) snižují LDL i
celkový cholesterol a mírně zvyšují zastoupení HDL cholesterolu. Mechanismus účinku
spočívá v působení na jaderné PPAR α-receptory (peroxisome proliferator-activated receptors).
Jejich aktivací zvyšují fibráty lipolýzu, aktivují lipoproteinovou lipázu a urychlují degradaci
VLDL. Mezi fibráty patří např. fenofibrát a ciprofibrát.
Nejčastější nežádoucí účinky fibrátů jsou na gastrointestinální trakt (zvýšení rizika vzniku
žlučových kamenů, zvracení), dále mohou způsobit myalgii a únavu. V kombinaci se statiny
zvyšují riziko myozitidy a rhabdomyolýzy.
175
7.2.1.3 Ezetimib
Patří do skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu (nemá vliv na absorpci MK,
TAG, žlučových kyselin atd.), a je jediným zástupcem této skupiny. Blokuje vstřebávání
cholesterolu v tenkém střevě. Snížená nabídka cholesterolu játrům má za následek up-regulaci
LDL-receptorů a tím pádem zvýšené vychytávání LDL-cholesterolu z plazmy. Snížený příjem
cholesterolu z potravy vede ke zvýšení endogenní syntézy cholesterolu, proto je výhodná
kombinace ezetimibu se statiny (tzv. duální inhibice), které zasahují právě do biosyntézy
cholesterolu.
Nežádoucí účinky zahrnují bolesti hlavy a poruchy GIT (bolesti břicha, průjem).
7.2.1.4 Iontoměniče (pryskyřice)
Působí ve střevě, odkud se nevstřebávají a váží zde žlučové kyseliny. Tato vazba znemožňuje
zpětnou resorpci žlučových kyselin a přerušuje se tak jejich enterohepatální oběh. K vyrovnání
enterální ztráty žlučových kyselin se v játrech spotřebuje zvýšené množství cholesterolu pro
jejich novotvorbu. Zvýší se denzita LDL-receptorů v membránách hepatocytů a tím je zvýšeno
vychytávání LDL-cholesterolu z plazmy. Jsou jedinými hypolipidemiky, které je možné
používat k léčení u dětí a žen ve fertilním věku bez antikoncepce (včetně těhotných).
Vzhledem k tomu, se neabsorbují, nevyskytují se u nich systémové nežádoucí účinky.
Typickými nežádoucími účinky jsou GIT obtíže, např. dyspepsie, zácpa, steatorea či porucha
resorpce vitamínů rozpustných v tucích. Další léky se doporučují podávat s odstupem alespoň
1 hodinu před nebo 4 hodiny po podání iontoměniče.
Používanými látkami jsou cholestyramin, kolesevelam a kolestipol.
7.2.1.5 Kyselina nikotinová (niacin)
Je vitamínem ze skupiny B, v indikaci terapie dyslipidemií však byla podávána ve výrazně
vyšších dávkách než v dávkách substitučních (řádově gramy). V České republice není
v současné době registrována, podle výsledků klinických studií převažují její nežádoucí účinky
nad benefity, proto je v současnosti považována za obsolentní.4
7.2.2 Indikace hypolipidemik
U diagnostikované aterosklerózy se v současné praxi vždy podávají statiny, bez ohledu na
sérové koncentrace lipidů. V případě, že pacient trpí aterosklerózou a hypertriglyceridemií,
4
Niacin ve vysokých dávkách vykazuje typický nežádoucí účinek - kožní zarudnutí (tzv. flush fenomén), který
je pravděpodobně způsoben vyplavením prostaglandinů. Z toho důvodu se používal v kombinaci s antagonistou
prostaglandinů laropiprantem.
176
kombinuje se statin s fibrátem, ovšem za bedlivého dozoru lékaře pro zvýšené riziko
nežádoucích účinků.
Izolovaná hypercholesterolemie
Lékem volby jsou statiny, u dětí a těhotných pak pryskyřice. Pokud je účinek samostatného
statinu nedostatečný, kombinuje se s ezetimibem. Léky druhé volby při intoleranci statinů jsou
ezetimib nebo pryskyřice.
Smíšená hyperlipidemie
V případě převahy LDL cholesterolu jsou indikovány statiny, pokud převažují zvýšené hladiny
triacylglycerolů tak jsou podávány fibráty. Ke zvýšení nízké koncentrace HDL a ke snížení
triacylglycerolů je vhodná kombinace fibrátů (nejvhodnější je v tomto případě fenofibrát) se
statinem nebo statin s omega 3-mastnými kyselinami.
Izolovaná hypertriacylglycerolemie
U tohoto typu dyslipidemie se preferuje nefarmakologická léčba - omezení alkoholu,
jednoduchých sacharidů, redukce hmotnosti atd. Pokud je nutná farmakoterapie, volí se buď
fibráty nebo statiny (tyto především u současné aterosklerózy). Vhodná by též byla kombinace
statinu s omega-3 nenasycenými mastnými kyselinami, dříve používaná kyselina nikotinová je
považována v této indikaci za obsolentní a není v ČR registrována.
177
7.3 Farmakoterapie obezity
V české i světové populaci dlouhodobě stoupá podíl osob, které mají nadváhu nebo jsou obézní.
Problematická tělesná hmotnost není záležitostí pouze dospělého věku, ale výrazně ohrožuje
také dětskou populaci. Je známo, že obézní lidé mají vyšší riziko kardiovaskulárních
onemocnění (KVO) a úmrtí na KVO, vyšší riziko nádorových onemocnění, diabetu II. typu,
vznikají u nich poruchy plodnosti, psychické potíže, kloubní onemocnění apod. Metabolický
syndrom se pojí s hypertenzí, dyslipidémií a celkově prozánětlivým a prokoagulačním stavem
v organismu. Typický obézní pacient je tedy polymorbidní, užívá dlouhodobě celou řadu léčiv
(antihypertenziva, hypolipidemika, antitrombotika a další léčiva) a je tedy z důvodu
polypragmazie potenciálně ohrožen také lékovými interakcemi.
Významné zlepšení stavu pacienta přináší již redukce tělesné hmotnosti o 5-10 %. Mírně se
upravuje krevní tlak, glykémie a inzulinová rezistence, mohou odeznět bolesti kloubů a zad.
Nejproblematičtějším bodem komplexní léčby obezity zůstává nadále motivace pacientů.
Samotná terapie obezity se opírá o pět známých pilířů, jsou jimi:
 vhodná dieta, většinou jde o značnou změnu ve stravování
 přiměřená fyzická aktivita
 psychoterapie, psychická podpora ve změně životního stylu
 farmakoterapie
 chirurgická léčba
K farmakoterapii obezity je přistupováno z různých důvodů, vždy by měla ale zůstávat spíše
v pozadí, až za změnou stravovacích návyků a zařazením pohybu. Jako antiobezitika
(anobezika) jsou označována léčiva, která pomáhají s redukcí tělesné hmotnosti pacientům
s nadváhou nebo obezitou. V rámci skupiny rozlišujeme látky s centrálním mechanismem
účinku, které snižují chuť k jídlu a navozují rychlejší pocit sytosti (tzv. anorektika) a
s periferním mechanismem účinku, které brání trávení složek potravy. Všechna dostupná
antiobezitika se podávají perorálně. Farmakoterapie obezity nikdy neprobíhá v
období těhotenství a kojení, rovněž omezené zkušenosti jsou s farmakoterapií v dětském věku.
7.3.1 Centrálně působící antiobezitika (anorektika)
Anorektika jsou léčiva, která snižují chuť k jídlu centrálním mechanismem účinku ovlivněním
neurotransmiterů CNS, které se podílí na řízení potravního chování. Mezi tyto neurotransmitery
patří především noradrenalin, serotonin a dopamin. Z hlediska mechanismu účinku anorektik
pak rozeznáváme léčiva s účinkem sympatomimetickým a kombinovaným. Některá léčiva
s centrálním mechanismem účinku vykazují na periferii termogenní účinek, který napomáhá
178
úbytku tukové tkáně. Centrálně působící antiobezitika jsou vzhledem ke svým nežádoucím
účinkům (viz dále v textu) kontraindikovaná u pacientů s probíhajícím kardiovaskulárním
onemocněním (hypertenze, ICHS apod.), u pacientů trpících depresí, nespavostí a
s potenciálem k závislosti.
7.3.1.1 Efedrin
Efedrin je alkaloid izolovaný z chvojníku dvouklasého (Ephedra distachya, čeleď
Ephedraceae), jehož účinky na CNS a respirační systém jsou známy od starověku. V tradičním
léčitelství starověké Číny byl využíván v terapii astmatu a respiračních onemocnění. Toto užití
efedrinu je dnes již obsolentní, přesto je příbuzný alkaloid pseudoefedrin nadále užíván jako
podpůrné léčivo při nemocech z nachlazení.
Efedrin působí jako nepřímé sympatomimetikum – uvolňuje již nasyntetizovaný noradrenalin
z nervových zakončení a zároveň působí agonisticky na α i β adrenergní receptory. Klinicky se
účinek projeví jako psychostimulace, kardiostimulace, vasokonstrikce cévního řečiště a
bronchodilatace. S psychostimulací se pojí anorektický účinek. Efedrin má rovněž potenciál
vyvolat závislost.
Efedrin se v historii používal pro terapii obezity v kombinaci s kofeinem jako tzv. Elsinorské
prášky. Kofein je methylxanthin s psychostimulačním účinkem, který je zároveň mírným
kardiostimulantem a diuretikem. Jeho mechanismem účinku je antagonismus na adenosinových
receptorech a inhibice fosfodiesteráz. Kombinace efedrinu s kofeinem vykazuje na periferii
termogenní efekt. Podává-li se směs dlouhodobě, významně se zvyšuje riziko nežádoucích
účinků. Mezi kardiovaskulární nežádoucí účinky této kombinace patří hypertenze, palpitace a
kardiotoxicita související s protrahovanou vasokonstrikcí cév. Nežádoucími účinky na CNS
mohou být podrážděnost, nervozita, poruchy nálad a především insomnie. V USA je použití
kombinace efedrinu s kofeinem již delší dobu zakázáno, v ČR a na Slovensku zakázáno není,
ale v klinické praxi se objevuje už jen velmi zřídka.
7.3.1.2 Fentermin
Fentermin je léčivo strukturně podobné noradrenalinu a amfetaminům (viz 2.1.1.1 Neselektivní
sympatomimetika). Je to látka s nepřímým sympatomimetickým účinkem. V terapii obezity je
možné jeho krátkodobé využití, anorektický účinek je totiž obvykle přechodný (1-2 měsíce).
Z důvodu rizika vzniku závislosti se nedoporučuje toto léčivo užívat déle jak 3 měsíce.
Nežádoucí účinky jsou obdobné jako u efedrinu – kardiovaskulární a centrální.
7.3.1.3 Sibutramin
Toto léčivo má kombinovaný mechanismus účinku. Vykazuje anorektický efekt, jehož
mechanismem je inhibice zpětného vychytávání (re-uptake) především noradrenalinu, méně
179
pak serotoninu a dopaminu v hypothalamu. Působí selektivně v centrech řídících příjem potravy
a má tak menší psychostimulační účinek ve srovnání s předchozími zástupci. Mezi nežádoucí
účinky patří především možnost navození nebo dekompenzace hypertenze, může také
způsobovat psychické potíže (nespavost) a poruchy GIT (sucho v ústech, zácpa).
V roce 2010 byl sibutramin v mnoha zemích stažen z trhu z důvodu zvýšeného rizika
závažných, nefatálních kardiovaskulárních příhod, jako je cévní mozková příhoda nebo infarkt
myokardu.
7.3.1.4 Antidepresiva
V souvislosti s inhibicí zpětného vychytávání neurotransmiterů je možné zmínit tzv. off-label
použití antidepresiv v terapii obezity. Termín „off-label“ znamená využití léčiva mimo indikace
schválené registrující institucí (EMA, SÚKL…). Příkladem může být bupropion, léčivo ze
skupiny NDRI (inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu), které je
registrováno jako antidepresivum. Jedním z jeho nežádoucích účinků je snížení chuti k jídlu a
úbytek tělesné hmotnosti.
Empiricky bylo potvrzeno, že bupropion pomáhá snižovat hmotnost u pacientů bez deprese.
Takovéto využití však není běžnou klinickou praxí. Protože ale obezita a deprese spolu často
souvisejí, je možné s výhodou využít bupropion u klinicky depresivních pacientů
s problematickou tělesnou hmotností. Klinické studie využití dalších antidepresiv v terapii
obezity právě probíhají. Nejpoužívanější antidepresiva, skupina SSRI, navozují prvních asi 6
měsíců terapie spíše úbytek hmotnosti, poté ale při dlouhodobém užívání tělesnou hmotnost
spíše zvyšují.
7.3.1.5 Antagonisté kanabinoidních receptorů
Také endokanabinoidní systém se podílí na řízení příjmu potravy. Prostřednictvím endogenních
kanabinoidů (např. anandamidu) jsou regulovány pocity hladu a sytosti, hospodaření s energií
a glukózový a lipidový metabolismus. Typickým příkladem poukazujícím na roli
endokanabinoidního systému v regulaci příjmu potravy je účinek Δ9
-THC z konopí. Řada
uživatelů marihuany popisuje po intoxikaci kromě typických psychotropních účinků také silné
pocity hladu. Δ9
-THC je agonistou CB1 receptorů, z hlediska terapie obezity byly tedy vkládány
naděje do antagonistů CB1 receptorů.
Takovou látkou byl rimonabant, který úspěšně prošel klinickým hodnocením a byl registrován
v USA jako antiobezitikum. V roce 2008 byl ale stažen z trhu pro zvýšený výskyt psychických
poruch (deprese, suicidální pokusy) v souvislosti s jeho užíváním. Dnes se tedy již neužívá, ale
výzkum endokanabinoidního systému v souvislosti s obezitou pokračuje dále.
180
7.3.2 Periferně působící antiobezitika
Mezi periferně působící antiobezitika můžeme zahrnout jednak léčiva a jednak také složky
potravy (příp. doplňky stravy) s obsahem nestravitelných polysacharidů. Vláknina v GIT
bobtná, stimuluje tak stěnu žaludku a střev, což jednak podporuje peristaltiku a jednak navozuje
pocit sytosti. Jediným léčivem v kategorii periferně působících antiobezitik zůstává orlistat.
7.3.2.1 Orlistat
Jedná se o látku semisyntetického původu, jejíž mateřská látka byla izolována z půdních
mikroorganismů (plísní rodu Streptomyces). Mechanismem účinku orlistatu je ireverzibilní
inhibice lipáz přítomných v GIT. Tuky přijaté v potravě tak nejsou rozkládány na vstřebatelné
monoacylglyceroly a mastné kyseliny a odcházejí stolicí z těla ven. Orlistat se podává perorálně
a působí pouze lokálně v GIT, odkud se nevstřebává.
Toto léčivo je někdy označováno jako tzv. edukační. Zároveň s nasazením orlistatu je potřeba,
aby pacient dodržoval dietu s nízkým obsahem tuků. Pokud tato zásada není dodržena, stolice
s vysokým obsahem nestráveného tuku způsobí typické gastrointestinální potíže – bolesti
břicha, nevolnost, nadýmání, časté nucení na stolici až imperativní průjmy, případně i
inkontinenci stolice. Naopak správně zvolená strava většinou nepůsobí žádné obtíže tohoto
charakteru, pouze u citlivých jedinců může dojít k malabsorpci vitaminů rozpustných v tucích.
Těchto pacientů je asi 10 % a vitaminy je u nich potřeba při dlouhodobém užívání orlistatu
doplnit.
Nižší dávky orlistatu jsou v současnosti k dispozici jako volně prodejné léčivo s účinností jen
o něco nižší než dávka předepisovaná na lékařský předpis. Orlistat je vhodným léčivem pro
obézní pacienty, jejichž nejzásadnější dietetický prohřešek je tučná strava. Není ale dobře
účinný u pacientů, jejichž obezita souvisí s nadbytečným příjmem sacharidů a nevhodných
polysacharidů. Orlistat je také možno využít u obézních pacientů s diabetem II. typu, u této
skupiny výrazně zlepšuje inzulinovou rezistenci a upravuje glykémii. Zlepšuje se rovněž
lipidogram, klesá celkový cholesterol i LDL frakce.
Tělesná hmotnost pacienta může být významně ovlivněna při užívání některých léčiv. Mezi
léčiva zvyšující tělesnou hmotnost patří např. některá psychofarmaka, hormonální léčiva a
některá antidiabetika, jiná antidiabetika naopak tělesnou hmotnost snižují. Pro podrobnější
informace viz. 1.5.4 Vzájemný vliv léčiv a výživy.
7.3.3 Farmakoterapie poruch příjmu potravy
U psychických onemocnění označovaných jako poruchy příjmu potravy (mentální anorexie,
bulimie) je psychoterapie vždy terapií 1. volby. Na základě psychiatrické anamnézy a
181
diagnostiky je potom možné pomoci pacientovi také adjuvantní farmakoterapií. Každé
pracoviště se většinou řídí svými zkušenostmi a také benefit z farmakoterapie je pro pacienty
v tomto případě velmi individuální.
U mentální anorexie je možné použít antidepresiva skupiny SSRI, nízké dávky antipsychotik
(neuroleptik) nebo anxiolytika podávaná před jídlem.
U bulimie je možné vyzkoušet různá antidepresiva – tricyklická, SSRI, SARI, inhibitory MAO
(detaily o jednotlivých skupinách viz kapitola 3.1.1 Léčiva afektivních poruch (antidepresiva)).
182
7.4 Farmakologie hormonů hypothalamu a hypofýzy
Hypothalamus a hypofýza představují uzlový bod mezi CNS a endokrinním systémem.
Produkují hormony, které regulují metabolismus, růst a některé reprodukční funkce. Nervové
buňky hypothalamu, které směřují do stopky hypofýzy, uvolňují regulační hormony, jejichž
prostřednictvím je řízena sekrece hormonů předního laloku hypofýzy (adenohypofýzy).
Hypothalamické hormony, které zvyšují sekreci adenohypofyzárních hormonů nazýváme
liberiny (releasing hormones) a ty, které sekreci snižují, nazýváme statiny (release inhibiting
hormones).
7.4.1 Hypothalamické hormony
7.4.1.1 Hormony řídící výdej somatotropinu
Somatostatin (somatotropin release-inhibiting hormone, SRIH) a somatoliberin (growth
hormone releasing factor, GHRH) jsou hormony, které řídí sekreci růstového hormonu
somatotropinu. Synteticky připravený analog somatoliberinu se nazývá somatorelin a
používá se k diagnostickému testu sekrece růstového hormonu u dětí s opožděným či
zpomaleným růstem. Kromě hypothalamu se somatostatin vytváří i v dalších částech CNS a
také na periferii v pankreatu. Způsobuje zde snížení sekrece inzulinu a glukagonu a také většiny
gastrických hormonů, dále snižuje žilní průtok splanchnikem.
Synteticky připravená analoga s delším biologickým poločasem jsou oktreotid a lanreotid.
Indikovány jsou při akutní pankreatitidě, krvácení z jícnových varixů a v terapii hormonálně
aktivních nádorů GIT. Pasireotid je léčivem Cushingovy choroby.
7.4.1.2 Hormony řídící výdej thyreotropinu
Thyreoliberin (thyreotropin-releasing hormone, TRH) je hormon, který reguluje sekreci
thyreotropinu (TSH) v adenohypofýze.
Synteticky připravený thyreoliberin se nazývá protirelin a používá se jako diagnostikum
hypofyzárně-thyreoidální osy, k vyšetření sekrece prolaktinu a u nemocných s akromegalií.
7.4.1.3 Hormony řídící výdej adrenokortikotropinu
Kortikoliberin (corticotropin-releasing hormon, CRH) řídí sekreci adenohypofyzárního
kortikotropinu. Jeho syntetickým derivátem je kortikorelin. Používá se k diagnostickým
účelům pro diferenciální diagnostiku Cushingova syndromu (8.5 Glukokortikoidy).
183
7.4.1.4 Hormony řídící výdej gonadotropinů
Gonadoliberin (gonadotropin-releasing hormon, GnRH) neboli gonadorelin řídí sekreci dvou
základních adenohypofyzárních gonadotropinů, folitropinu (FSH) a luteotropinu (LH). Mezi
jeho syntetická analoga patří goserelin, triptorelin,nafarelin a další. Účinek analog GnRH
závisí na délce jejich podávání. Krátkodobé použití má stimulační efekt na FSH a LH,
dlouhodobé podávání inhibuje jejich sekreci a tedy i vylučování pohlavních hormonů.
Krátodobé podání se využívá například pro stimulaci pohlavního vývoje u opožděné puberty a
k podpoře ovulace v programech asistované reprodukce.
Dlouhodobé podávání snižující hladiny pohlavních hormonů se v psychiatrii a sexuologii
používá v programech tzv. chemické kastrace mužů, která je alternativou srovnatelně účinné
kastrace chirurgické (orchiektomie). Provádí se např. u pacientů, kteří se dopustili násilného
sexuálně motivovaného trestnéno činu. U žen se dlouhodobá aplikace agonistů GnRH může
využít v terapii endometriózy nebo děložních myomů. Látky se podávají se buď nitrožilně,
podkožně nebo intranazálně. K dispozici jsou také antagonisté GnRH jako je cetrorelix a
ganirelix, které nacházejí využití v reprodukční medicíně.
7.4.1.5 Hormony řídící výdej prolaktinu
Hormon inhibující prolaktin (prolaktostatin, ve skutečnosti jde o dopamin, známý
neurotransmiter CNS) a hormon uvolňující prolaktin (prolaktorelin) řídí sekreci prolaktinu
v adenohypofýze.
Látky působící pozitivně na dopaminergní systém (např. některé námelové alkaloidy a jejich
deriváty – bromokriptin, pergolid apod.) mají negativní vliv na uvolňování prolaktinu. Toho
můžeme využít při léčbě poruch fertility způsobených hyperprolaktinémií nebo k indikované
zástavě laktace.
Naopak léčiva působící negativně na dopaminergní systém (např. antipsychotika) mohou
zvyšovat hladinu prolaktinémie a vést tak k poruchám plodnosti, u mužů dále ke gynekomastii
a u mužů i u žen k nežádoucí galaktorei. Zaznamenáno je také off-label použití domperidonu
(antagonista D2 a D3 receptorů, původně prokinetikum) k podpoře laktace. Toto použití však
není z bezpečnostního hlediska ani z hlediska evidence-based medicine dobře popsané a nelze
je tak kojícím ženám paušálně doporučovat.
184
7.4.2 Hormony adenohypofýzy
7.4.2.1 Somatotropin
Somatotropin neboli růstový hormon (growth hormone, GH) je hormon, jehož hlavní funkcí
je stimulace normálního růstu. Účinkuje na několika úrovních mechanismy přímými i
nepřímými a spolupůsobí s dalšími hormony, zejména hormony štítné žlázy, pohlavními
hormony a hormony nadledvin. Přímý účinek má na metabolismus lipidů a sacharidů, na růst
však působí nepřímo, a to prostřednictvím somatomedinů neboli insulinu podobných
růstových faktorů (IGF), které se vytvářejí v játrech a jejichž produkci somatotropin
podporuje. Prostřednictvím IGF somatotropin zabraňuje uzávěru růstových štěrbin a podporuje
zabudovávání purinových a pyrimidinových bazí do DNA.
Sekrece somatotropinu je vysoká u novorozenců a postupně se v průběhu vývoje snižuje,
nejnižší je u dospělých. Sekrece je pulzní a nejvyšších hladin se dosahuje v noci, protože
hluboký spánek je stimulem pro jeho sekreci. Nedostatek endogenní produkce růstového
hormonu způsobuje onemocnění nanismus, při kterém je nutná substituční léčba rekombinantně
připraveným somatotropinem. U dospělých je podávání růstového hormonu indikováno pro
léčbu katabolických stavů, u těžkých popálenin a pro zrychlené hojení těžkých fraktur. Je
možné také doplnit IGF-1, rekombinantně připravený mekasermin se může injekčně podat při
poruchách růstu od 2 let věku.
Nadprodukce somatotropinu má za následek onemocnění u dětí nazývané gigantismus (k
nadměrné sekreci dochází před ukončením longitudiálního růstu), u dospělých pak
akromegalie. Příčinou těchto onemocnění bývá nejčastěji benigní tumor adenohypofyzárních
somatotropních buněk. V terapii akromegalie se uplatňuje pegvisomant, antagonista receptorů
pro růstový hormon.
7.4.2.2 Thyreotropin
Thyreotropní hormon (TSH) stimuluje činnost štítné žlázy, zvyšuje příjem jodu a zvyšuje
syntézu hormonů štítné žlázy. Vyvolává hypertrofii buněk štítné žlázy a zvyšuje její
vaskularizaci. Sekrece TSH je pulsní a cirkadiánní, nejvyšší produkce nastává v hlubokém
nočním spánku. Terapeuticky se TSH využívá pro léčbu metastáz karcinomu štítné žlázy.
7.4.2.3 Kortikotropin
Kortikotropin neboli adrenokortikotropní hormon (ACTH) stimuluje syntézu a výdej
steroidů kůry nadledvin- glukokortikoidů, mineralokortikoidů a prekurzorů androgenů
(androstendionu a dehydroepiandrosteronu). Syntetickým analogem ACTH je tetrakosaktid,
který se používá k diferenciální diagnostice insuficience nadledvin.
185
Mezi příčiny primární nadledvinové nedostatečnosti řadíme Addisonovou chorobou, která je
způsobena atrofií kůry nadledvin. Aplikace tetrakosaktidu v tomto případě nevyvolá z důvodu
destrukce kůry odezvu. Sekundární nadledvinová nedostatečnost je způsobena nedostatečnou
sekrecí ACTH v adenohypofýze a podání jeho prekurzoru tedy vyvolá vyplavení steroidních
hormonů z kůry nadledvin. Látka byla v minulosti zneužita jako doping ve sportu (cyklistika).
7.4.2.4 Gonadotropiny
Gonadotropní hormony regulují funkci gonád a řadíme mezi ně folikuly stimulující hormon
(FSH), luteinizační hormon (LH) a lidský choriový gonadotropin (hCG), který však nepatří
mezi hypofyzární hormony. FSH zvyšuje gametogenezi a společně s LH stimulují vývoj
folikulů u žen a u mužů spermatogenezi. FSH indukuje zrání folikulu a vývoj vajíčka. Dále též
podporuje konverzi androgenů na estrogeny.
Hlavní terapeutické využití FSH je k indukci ovulace u infertility. LH u mužů v Leydigových
buňkách stimuluje sekreci testosteronu, proto je indikován při poruchách spermatogeneze. U
žen je hlavní indikací LH indukce ovulace.
7.4.2.5 Prolaktin
Prolaktin (PRL) je strukturně příbuzný růstovému hormonu. Jeho regulace má jisté odlišnosti
od ostatních adenohypofyzárních hormonů: za běžných okolností převažuje jeho inhibice
prolaktostatinem (dopaminem, viz výše), jeho sekrece nemá zpětnovazebnou regulaci a
prolaktin nestimuluje syntézu a sekreci dalších hormonů v cílových tkáních. Hlavním stimulem
jeho produkce je kojení. Dále jeho sekreci zvyšují estrogeny, GnRH a TRH. Hlavní funkcí
prolaktinu je tvorba a ejekce mléka, zodpovídá též za proliferaci a diferenciaci tkáně prsu
během těhotenství. U mužů je jeho funkce nejasná.
7.4.3 Hormony neurohypofýzy
Hormony zadního laloku hypofýzy jsou na rozdíl od adenohypofyzárních hormonů tvořeny
v hypothalamu a do neurohypofýzy jsou transportovány neurosekrečními vlákny.
Z neurohypofýzy jsou pak uvolňovány do systémové cirkulace.
7.4.3.1 Oxytocin
Oxytocin je polypeptid strukturně příbuzný vazopresinu a kromě mozkové tkáně je
syntetizován též v ovariích a testes. Jeho receptory nacházíme v mléčné žláze a v buňkách
hladkého svalstva dělohy. Jejich množství a citlivost vůči oxytocinu se výrazně zvyšuje ke
konci těhotenství. V mléčné žláze oxytocin vyvolává při vazbě na receptor ejekci mateřského
mléka. Hlavním stimulem pro jeho uvolnění je roztažení děložního hrdla při porodu a dráždění
prsních bradavek při kojení. V myometriu vyvolává rytmické kontrakce, zvyšuje tonus a
186
kontraktilitu a stimuluje produkci prostaglandinů, které jsou důležité pro fyziologický průběh
porodu. U mužů má vliv na sexuální chování a urychlení transportu spermatu urogenitálním
systémem při ejakulaci.
V porodnictví se oxytocin používá k indukci porodu a stimulaci kontrakcí, dále při involuci
dělohy po porodu a v řešení poporodního krvácení. V této indikaci se podává se pouze
parenterálně, i.v. infuzí. Menšího účinku je dosaženo při podání nazálním či na bukální sliznici.
Tyto způsoby aplikace jsou vhodné pro zvýšení ejekce mléka.
Dlouhodobým agonistou receptorů pro oxytocin je karbetocin. Podává se perorálně a jeho
indikací je především atonie dělohy po porodu císařským řezem. Jednorázová i.v. dávka je
účinkem srovnatelná s několikahodinovou infuzí oxytocinu. Antagonista receptorů pro
oxytocin, atosiban, se využívá injekčně jako tokolytikum ve III. trimestru těhotenství.
7.4.3.2 Vazopresin
Vazopresin neboli antidiuretický hormon (ADH, adiuretin) má důležitou roli v udržování
optimálního obsahu vody v těle. Kromě antidiuretického působení má i působení
vazopresorické. Důležitým regulačním faktorem jeho sekrece je osmolalita plazmy. Vzestup
osmolality vede k pocitu žízně a má za následek zvýšený výdej ADH do krve a tudíž snížení
diurézy. Sekreci ADH ovlivňují též některé léky. Morfin, barbituráty a nikotin jeho výdej
podporují a tím blokují diurézu. Naopak alkohol v závislosti na koncentraci v krvi jeho sekreci
tlumí a zvyšuje tak množství produkované moči.
V organismu se nacházejí 3 druhy specifických receptorů pro ADH: V1, V2 a V3. V1 receptory
se nacházejí v hladkém svalstvu cév a jsou zodpovědné za vazokonstrikci. V2 se nacházejí
v ledvinných tubulech a jsou zodpovědné za antidiuretický účinek. Porucha sekrece ADH je
označována jako diabetes insipidus. Projevuje se velkou žízní a zvýšenou produkcí hypotonické
moči.
Desmopresin a terlipresin mají delší biologický poločas než přirozený vazopresin.
Desmopresin se podává p.o. a kromě diabetes insipidus je jeho další indikací noční pomočování
u starších dětí a nykturie dospělých. Terlipresin je silně vazokostrikční a se využívá především
parenterálně podávaný v terapii krvácení z GIT a urogenitálního systému.
187
7.5 Farmakologie hormonů kůry nadledvin
Kůra nadledvin je rozdělena do tří funkčně a histologicky odlišných celků. Zona glomerulosa
je zónou vnější a produkuje mineralokortikoidy. Střední zónou je zona fasciculata, která je
místem produkce glukokortikoidů. Ve vnitřní zóně, v zona reticularis probíhá syntéza
pohlavních hormonů. Vnitřní, střední a částečně vnější zóna jsou řízeny hypofyzárními a
hypothalamickými hormony (ACTH a CRH). Tématiku glukokortikoidů a pohlavních hormonů
zpracovávají samostatné kapitoly (8.5 Glukokortikoidy a 7.8 Pohlavní hormony).
Základním mineralokortikoidem je aldosteron, v menší míře pak nadledviny produkují další
mineralokortikoid desoxykortikosteron. Aldosteron se váže na specifické mineralokortikoidní
receptory, které jsou lokalizovány podobně jako glukokortikoidní receptory intracelulárně. Na
rozdíl od glukokortikodních receptorů, které se nacházejí prakticky ve všech buňkách, jsou
mineralokortikoidní receptory lokalizovány jen v některých tkáních (distální tubulus, epitel
kolon, močový měchýř, slinné a potní žlázy, hipokampus).
Účinek aldosteronu spočívá ve zvýšení resorpce sodíku v distálním tubulu a sběrných kanálcích
při současném zvýšením exkrece draslíkových a vodíkových iontů. Při nadměrné sekreci
mineralokortikoidů (např. adenom ledviny), dochází k výrazné retenci vody a sodíku,
k hypertenzi, hypokalémii a alkalóze.
Snížená sekrece mineralokortikoidů je typická například při Addisonově nemoci. Je provázena
zvýšenou ztrátou sodíku, což má za následek snížení osmotického tlaku extracelulární tekutiny,
její přesun do buněk, a tedy výrazné snížení objemu extracelulárním tekutiny. Dále je
hyposekrece mineralokortikoidů charakteristická hyperkalémií.
Indikací mineralokortikoidů je substituční terapie u primárního nebo sekundárního
hypoaldosteronismu. Nejužívanějším přípravkem je fludrokortison, který se podává perorálně.
188
7.6 Farmakoterapie onemocnění štítné žlázy
Štítná žláza je místem syntézy, skladování a výdeje hormonů tyroxinu (T4) a trijodtyroninu
(T3). Jedná se o jodované aminokyseliny odvozené od tyrosinu, které mají důležitou úlohu
v regulaci růstu, vývoje, energetického metabolismu a adaptaci na vnější prostředí. Jejich
sekrece je regulována adenohypofyzárním TSH. Druhým faktorem syntézy je koncentrace
jodidů v plazmě. Snížený příjem jodu vede ke snížení produkce T3 a T4 a zvýšení sekrece TSH.
Při dlouhodobě zvýšené sekreci TSH v důsledku nedostatku jodu se dochází k hypertrofii žlázy
(struma). Dalším hormonem produkovaným štítnou žlázou je kalcitonin, který má důležitou
roli při udržování homeostázy vápníku.
T3 a T4 jsou z 95 % v plazmě vázány na plazmatické bílkoviny. Hlavním transportním
proteinem je tyroxin vázající protein (TBG), z jedné čtvrtiny pak albumin. T4 je na periferii
metabolizován dejodací na T3, který má až 10× vyšší účinnost. T4 tedy působí jako prohormon
pro T3. Metabolity jsou vylučovány do žluči a z části do moči.
T3 a T4 ve většině tkáních vyvolávají zvýšení bazálního metabolismu sacharidů, lipidů a
proteinů. Tyto účinky jsou však většinou nepřímé, dané modulací účinku jiných hormonů
(inzulinu, glukagonu, glukokortikoidů a katecholaminů). Přímé účinky mají na aktivitu
některých enzymů sacharidového metabolismu, což se projeví zvýšením spotřeby kyslíku a
kalorigenním účinkem (zvýšená produkce tepla, zvýšený bazální metabolismus). Zvýšení
metabolismu se projevuje hlavně v kardiovaskulárním systému, ledvinách, játrech a kosterním
svalstvu. Jejich účinky se zde podobají účinkům katecholaminů.
7.6.1 Terapie hypothyreózy
Hormony štítné žlázy jsou indikovány k substituční terapii při snížené funkci (hypothyreóze)
nebo chybění thyreoidey. Hypothyreózu rozlišujeme dle vzniku na primární a sekundární
(centrální). Primární hypothyreóza vzniká na kongenitálním podkladě, v důsledku
autoimunitní poruchy, z nedostatku jodu či kvůli poškozením štítné žlázy strumigeny, léky
nebo radiačním zářením. Sekundární hypothyreóza je způsobena hypothalamo-hypofyzární
poruchou se sníženou produkcí TSH. Klinické projevy hypothyreózy jsou například
bradykardie, citlivost na chlad, hluboký hlas, přibývání na hmotnosti, zácpa, únava.
Substituční léčba spočívá v podávání nízkých dávek hormonů. Nejčastěji se podává
levothyroxin (T4), který se na periferii přeměňuje na T3. Podává se perorálně 1× denně,
výhradně na lačno z důvodu nízké absorpce v GIT. Účinek nastupuje pozvolna v průběhu
několika týdnů až měsíců. Dávky se postupně titrují a pomalu zvyšují, aby se předešlo
nežádoucím účinkům na kardiovaskulární systém.
189
Liothyronin (T3) má na rozdíl od levothyroxinu rychlejší nástup účinku a podává se 2-3×
denně. Je vyhrazen pouze pro urgentní stavy a není určen pro dlouhodobou terapii.
Nežádoucí účinky se vyskytují až po vyšších dávkách a odpovídají symptomům hyperthyreózy,
což je onemocnění způsobené nadprodukcí hormonů štítné žlázy. Hyperthyreóza se projevuje
zvýšením tělesné teploty, která vzniká jako následek zvýšené spotřeby kyslíku v tkáních,
pocením a citlivostí vůči teplu, dále tachykardií a dalšími srdečními arytmiemi, nervozitou,
tremorem a zvýšenou chutí k jídlu se současným úbytkem hmotnosti. Nápadným znakem je též
exoftalmus, který je způsoben zbytněním očních svalů a přilehlé pojivové tkáně.
7.6.2 Terapie hyperthyreózy
Nejčastější příčinou hypertyreózy je Gravesova-Basedowova nemoc. Vzniká na autoimunitním
podkladě, kdy v organismu kvůli genetickému defektu vznikají protilátky, které se vážou na
TSH receptory na thyreoidálních buňkách a aktivují je k nadprodukci hormonů. Léčba
hyperthyreózy se skládá ze tří postupů:
 farmakologická léčba
 podávání radiojodu
 chirurgické odstranění thyreoidey
7.6.2.1 Thionamidy
Jedná se o skupinu léčiv nazývaných thyreostatika. Patří mezi ně karbimazol, thiamazol a
propylthiouracil. Mechanismus jejich účinku spočívá v kompetitivní inhibici enzymu
thyreoperoxidázy, která se v thyreoidálních buňkách podílí na syntéze T3 a T4. Propylthiouracil
navíc inhibuje dejodaci T3 a T4 na periferii. Thionamidy se podávají perorálně, avšak klinická
odezva se dostavuje za 1-2 měsíce, kvůli poměrně velké rezervě již nasyntetizovaných hormonů
ve štítné žláze i periferii. Nejčastější nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout v souvislosti
s podáváním thionamidů, jsou granulocytopenie a alergie.
7.6.2.2 Jodidy
Další farmakologická léčba zahrnuje podávání jodidů. Velké dávky inhibují syntézu a sekreci
hormonů. Účinek nastupuje rychle, avšak terapii jodidy nelze provádět dlouhodobě, protože
maximálního efektu se dosahuje během 10-15 dnů a poté účinek odeznívá. Jodidy se podávají
perorálně nejčastěji ve formě jodidu draselného či Lugolova roztoku, což je vodný roztok
1% jodu a 10% jodidu draselného, který lze podávat též nitrožilně (k tomuto se přistupuje při
thyreotoxické krizi).
Dalším přístupem léčby hyperthyreózy je podávání radioaktivního jodu, přesněji jeho izotopu
I131
. Po perorálním podání je vychytáván štítnou žlázou a inkorporován do thyreoglobulinu, kde
190
emituje paprsky β a γ. β paprsky mají krátký dosah, ve folikulech štítné žlázy působí
cytotoxicky a vyvolávají destrukci thyreoidálního parenchymu.
Z ostatních léčiv, která se v současnosti uplatňují spíše při diagnostice nebo v toxikologii, to
jsou aniontové inhibitory, mezi které patří chloristany a thiokyanáty. Působí jako kompetitivní
blokátory transportního systému pro jodidy. Nepřímé sympatolytikum guanethidin se používá
ve formě očních kapek k úpravě exoftalmu.
7.6.3 Terapie thyreotoxické krize
Jedná se o náhle vzniklý život ohrožující stav, při kterém se vystupňují všechny příznaky
hyperthyreózy – horečka, nauzea, zvracení, pocení, zvýšení srdeční činnosti, delirium až kóma.
Terapie tohoto stavu zahrnuje kromě výše zmíněných jodidů a thionamidů též podávání βblokátorů
a glukokortikoidů.
Kortikoidy se uplatňují jako prevence šoku a inhibitory přeměny T4 na T3.
β-blokátory, jejichž hlavní indikací je hypertenze, zmírňují symptomy hyperthyreózy, která ve
své podstatě napodobuje stimulaci sympatiku. Z této skupiny se využívá například
metipranolol.
191
7.7 Farmakologické ovlivnění kostního metabolismu
7.7.1 Fyziologická regulace kostního metabolismu
Kostní metabolismus je úzce spjat s udržováním homeostázy vápníku, fosforu a hořčíku. V
jejich regulaci hraje hlavní roli systém kalcitropních hormonů: parathormon, kalcitonin a
vitamín D. Na udržování homeostázy vápníku se podílejí i další hormony – estrogeny,
glukokortikoidy, thyreoideální hormony, prolaktin, inzulin a růstový hormon.
7.7.1.1 Parathormon
Parathormon je tvořen a skladován v příštítných tělískách. Při snížené koncentraci Ca2+
v plazmě je z vezikul uvolňován. Zvyšuje koncentraci vápenatých iontů několika mechanismy:
 zvyšuje resorpci vápníku v ledvinách
 zvyšuje vstřebávání vápníku z GIT
 mobilizuje kostní vápník (aktivuje osteoklasty provádějící resorpci kostí a inhibuje
osteoblasty zodpovědné za výstavbu kostí)
 stimuluje syntézu kalcitriolu, který také zvyšuje vstřebávání vápníku z GIT
7.7.1.2 Kalcitonin
Kalcitonin je přirozený oponent parathormonu. Je tvořen v parafolikulárních C-buňkách štítné
žlázy a jeho účinky jsou následující:
 prostřednictvím specifických receptorů snižuje aktivitu osteoklastů a tím inhibuje kostní
resorpci
 v ledvinách snižuje reabsorpci vápníku, fosfátů a dalších iontů
 v GIT snižuje sekreci HCl a gastrinu
Uvolňování kalcitoninu je regulováno plazmatickou koncentrací Ca2+
. Vyšší hladina sekreci
kalcitoninu aktivuje. Mimoto má kalcitonin i analgetický účinek, který zprostředkovává
aktivací endogenního opioidního systému a inhibicí prostaglandinů. Nežádoucí účinky jsou
mírné, nejčastěji se jedná o nepříjemný pocit v ústech a zarudnutí v obličeji.
V terapii byl užíván syntetický lososí kalcitonin k léčbě Pagetovy nemoci a k profylaxi a léčbě
osteoporózy, ale vzhledem k nepříznivému poměru častějšího výskytu nádorových onemocnění
u dlouhodobě léčených pacientů k jeho účinnosti byly přípravky staženy z trhu. V současnosti
není v ČR registrován.
192
7.7.1.3 Vitamín D
Vitamín D je označení pro komplex látek steroidní povahy. Klinicky jsou využívány přípravky
obsahující ergokalciferol (D2) nebo cholekalciferol (D3), z metabolitů je nejúčinnější derivát
cholekalciferolu kalcitriol.
Vitamín D hraje důležitou roli v homeostáze vápníku a fosforu a držuje stálou koncentraci Ca2+
v extracelulárním prostoru:
 zvyšuje vstřebávání vápníku ze střeva indukcí syntézy nových transportních proteinů
(calcium-binding protein)
 mobilizuje vápník uložený v kostech a snižuje jeho exkreci tím, že zvyšuje resorpci
v ledvinných tubulech
 urychluje maturaci osteoklastů a stimuluje jejich aktivitu
 působí imunomodulačně, protože podporuje proliferaci některých imunokompetentních
buněk podílejících se především na pochodech vrozené imunity
7.7.2 Poruchy kostního metabolismu
Nejčastěji se vyskytujícím kostním onemocněním je osteoporóza. Postihuje hlavně ženy
v menopauze v důsledku snížené produkce estrogenů, avšak vyskytuje se také u starších mužů.
U mladších jedinců je výskyt osteoporózy vzácnější. Osteoporóza je charakterizována
abnormálním úbytkem kostní hmoty, poruchou architektoniky kostí a jejich zvýšenou
lomivostí. Profylaxe osteoporózy spočívá v podávání vápníku a vitamínu D, dostatečné fyzické
aktivitě a zdravé životosprávě.
7.7.2.1 Léčiva tlumící aktivitu osteoklastů
Mezi tzv. antiresorpční léčiva patří raloxifen, což je látka ze skupiny selektivních modulátorů
estrogenních receptorů SERMs, která působí na kostní tkáň jako estrogeny (viz kapitola 7.8
Pohlavní hormony).
Dále sem zařazujeme bisfosfonáty. Tato léčiva navozují apoptózu osteoklastů narušením
syntézy cholesterolu v těchto buňkách. Zástupci skupiny jsou například kyselina alendronová,
zolendronová, ibandronová a risedronová. Užívají se většinou perorálně 1× týdně či 1×
měsíčně v závislosti na látce. V onkologii se využívají v terapii kostních metastáz některých
nádorů, podávané dávky jsou řádově vyšší než v terapii osteoporózy a aplikují se parenterálně.
Závažným nežádoucím účinkem podání vysokých dávek je osteonekróza čelisti. Při perorálním
podání se často vyskytuje nauzea a pyróza.
193
Denosumab je lidská monoklonální protilátka vázající se na specifické receptory na povrchu
osteoklastů, čímž snižuje jejich životnost. Podává se jednorázově podkožní injekcí jednou za 6
měsíců. Při terapii denosumabem je důležitý přísun vápníku a vitamínu D.
Mezi antiresorpční léčiva se zařazoval též lososí kalcitonin, jehož registrace však byla v ČR
ukončena.
7.7.2.2 Léčiva zvyšující aktivitu osteoblastů
Mezi tzv. osteoformační léčiva zařazujeme stroncium ranelát, fluoridy a teriparatid.
Mechanismus účinku stroncium ranelátu spočívá v tom, že zvyšuje aktivitu osteoblastů a
podporuje syntézu kolagenu v kulturách kostních buněk, navíc snižuje aktivitu osteoklastů. Od
jeho používání se v dnešní době upouští z důvodu vzniku kardiovaskulárních nežádoucích
účinků.
Podávání fluoridů je spíše doplňkovou léčbou a musí se kombinovat s vápníkem. Vysoký
příjem fluoridů může zbarvovat zubní sklovinu, dlouhodobé podávání v terapii osteoporózy se
nedoporučuje pro zvýšení rizika zlomenin.
Teriparatid je rekombinantní technikou připravený parathormon, který se aplikuje injekčně.
Pulzní změny hormonu stimulují osteoblasty k syntéze kostní matrix.
194
7.8 Pohlavní hormony
7.8.1 Pohlavní hormony a jejich deriváty
Pohlavní hormony jsou u žen a mužů produkovány pohlavními žlázami a také kůrou nadledvin
(z. reticularis). Mezi ženské pohlavní hormony patří estrogeny a gestageny, mužské nazýváme
androgeny. Tyto steroidní hormony se podílejí na vývoji a udržování funkcí spojených
s reprodukcí, navíc mají i významné metabolické účinky.
7.8.1.1 Řízení uvolňování ženských pohlavních hormonů a
menstruační cyklus
Gonadoliberin (GnRH) uvolňovaný z hypothalamu stimuluje sekreci hormonu stimulujícího
folikuly (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) z adenohypofýzy. Souhra LH a FSH je nezbytná
pro správnou syntézu ovariálních hormonů. FSH aktivuje ve vaječníku růst folikulů. Jeden
z folikulů se přeměňuje na Graafův folikul, jež má schopnost produkovat estrogeny. Estrogeny
jím produkované podporují proliferaci endometria a mechanismem zpětné vazby inhibují
uvolňování FSH z adenohypofýzy.
Koncentrace estrogenů dosahuje svého maxima zhruba ve 14. dnu cyklu. Působením této
vysoké koncentrace estrogenů a jejím následným prudkým snížením dochází ve 14.-15. dnu
cyklu ke krátkodobému zvýšení koncentrace FSH, jež je následováno vzestupem hladiny LH.
Tento krátkodobý vzestup hypofyzárních gonadotropinů způsobuje prasknutí zralého Graafova
folikulu, uvolnění vajíčka a dochází k ovulaci.
Z Graafova folikulu se v průběhu 2 dnů po ovulaci vytváří žluté tělísko, které produkuje velké
množství progesteronu. Spouští se sekreční fáze, při které se endometrium připravuje na nidaci
vajíčka. Pokud nedojde k oplodnění, produkce progesteronu klesá, endometrium se ztenčuje,
odlučuje a dochází k menstruačnímu krvácení.
7.8.1.2 Estrogeny
Mezi fyziologicky produkované estrogeny patří estradiol, estron a estriol. Ve farmakoterapii
se uplatňuje hemihydrát estradiolu a dále především polosynteticky připravené estery, jako
jsou estradiol valerát, estradiol dipropionát a estradiol benzoát, a synteticky připravené
estrogeny např. ethinylestradiol. Lze je podávat perorálně, i.m. injekcí nebo pomocí
transdermálního terapeutického systému. Lokálně (vaginálně) se dále aplikuje také přirozený
estriol.
195
Fyziologické účinky
Estrogeny se podílejí se na proliferační fázi menstruačního cyklu, udržují libido, sexuální
chování a brání ovulaci. Dále mají vliv na udržení gravidity a růst mléčné žlázy. Estrogeny
zasahují do poměrně širokého spektra metabolických pochodů. Podílejí se na zvyšování denzity
kostní hmoty (zvyšují resorpci vápníku a snižují resorpci kostní hmoty), dále způsobují retenci
Na+
a vody, výrazně ovlivňují syntézu některých proteinů v játrech (vč. koagulačních faktorů a
fibrinogenu, ale naopak snižují hladinu antitrombinu III). Zasahují též do metabolismu tuků –
zvyšují koncentraci triacylglycerolů v séru a naopak snižují hladinu celkového cholesterolu
(zvyšují HDL a snižují LDL).
Farmakologické účinky
Mechanismem zpětné vazby estrogeny blokují uvolňování gonadotropinů a brání tak ovulaci.
Monoterapie estrogeny vede k hyperplazii endometria s možným nepravidelným krvácením a
při dlouhodobé aplikaci se zvyšuje riziko vzniku karcinomu endometria. U žen s dělohou je
tedy nutné podávat estrogeny v kombinaci s progestiny. U žen po hysterektomii je možné
podávat estrogeny v monoterapii. U mužů inhibicí produkce gonadotropinů estrogeny blokují
spermatogenezi, potlačují proliferaci prostaty, způsobují atrofii varlat, snižují libido a
vyvolávají impotenci.
Farmakokinetika
Po perorálním podání jsou estrogeny dobře vstřebávány střevní sliznicí. Při prvém průchodu
játry podléhají významné metabolické přeměně. Jejich metabolity jsou konjugovány
s kyselinou sírovou a glukuronovou. Tyto metabolity podstupují enterohepatální cyklus – spolu
se žlučí se dostávají do střeva, kde jsou konjugáty působením bakteriálních enzymů rozštěpeny
a asi z 80 % zpětně reabsorbovány do krevního oběhu. To prodlužuje jejich setrvávání
v organismu.
Nežádoucí účinky
Estrogeny mohou způsobovat edémy v důsledku zvýšené retence Na+
a vody. Dále je
popisováno napětí nebo bolestivost prsů, hyperpigmentace kůže a cholelitiáza. Nejzávažnějším
nežádoucím účinkem estrogenů je zvýšená trombogeneze a tedy zvýšené riziko
tromboembolických onemocnění. Estrogeny podávané v monoterapii vedou k hyperplazii
endometria (viz výše).
Indikace
Estrogeny jsou používány k substituční léčbě při jejich deficitu v průběhu pohlavního vývoje
ale i v období pohlavní zralosti a v postmenopauzálním období. Indikacemi jsou především
primární a sekundární amenorea, hypoestrogenní stavy spojené např. s vývojovými poruchami
196
(Turnerův syndrom apod.), dále předčasná menopauza a klimakterický syndrom (viz dále
v textu – podkapitola Hormonální substituční terapie). Lze je využít také při opakujících se
nepravidelnostech cyklu společně s gestageny. Syntetický ethinylestradiol se používá jako
složka kombinovaných hormonálních kontraceptiv.
7.8.1.3 Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERMs)
Jedná se o heterogenní skupinu léčiv, jejichž společnou vlastností je tzv. tkáňově selektivní
působení a schopnost modulovat funkce estrogenových receptorů. Látky z této skupiny léčiv
působí buď jako antagonisté nebo agonisté estrogenových receptorů v závislosti na cílové tkáni.
Podstata jejich mechanismu účinku byla vysvětlena na základě existence dvou izoforem
estrogenních receptorů α a β. Receptory α nacházíme především v buňkách endotelu cév.
Aktivace tohoto podtypu estrogenových receptorů vyvolává přímé účinky v cévní stěně, jako
je uvolnění oxidu dusnatého (NO) a vazodilatace. Estrogenové receptory β jsou přítomny
v mnoha tkáních (např. děloha, ovaria, plíce, CNS, prostata) a také v artériích a vénách, kde
doplňují účinky zprostředkované receptorem α. V buňkách myokardu regulují expresi
NO-syntázy. Přirozené estrogeny jsou agonisté na obou izoformách, látky ze skupiny SERMs
působí agonisticky hlavně na izoformu β (na kost působí estrogenně – zvyšují jejich denzitu,
na prs a dělohu působí antiestrogenně).
Klomifen je antagonistou estrogenových receptorů v hypothalamu a adenohypofýze. Zabraňuje
navázání estrogenů na tyto receptory, a tím blokuje negativní zpětnou vazbu. Důsledkem je
zvýšená tvorba gonadotropinů a stimulace ovulace. Jeho hlavní terapeutickou indikací je léčba
neplodnosti způsobené anovulací.
Tamoxifen a toremifen mají antagonistický účinek na estrogenové receptory v prsní tkáni.
Jsou indikovány k dlouhodobé léčbě karcinomu prsu po jeho chirurgickém odstranění (tzv.
adjuvantní terapie).
Raloxifen se s vysokou specifitou se váže na receptory α i β. Má estrogenové účinky na kostní
hmotu a lipidové spektrum a zároveň je antagonistou estrogenů v endometriu a prsní žláze.
Využívá se pro dlouhodobou terapii osteoporózy u postmenopauzálních žen a bylo také
prokázáno, že snižuje riziko rozvoje karcinomu prsu.
7.8.1.4 Selektivní regulátory aktivity estrogenní tkáně (STEARs)
Tibolon je po perorálním podání metabolizován na tři aktivní metabolity. Dva z nich mají
estrogenní účinky a třetí účinky gestagenní a slabě androgenní. Metabolity mají afinitu vůči
estrogenovým receptorům kostní tkáně, snižují resorpci kostní hmoty a navíc mírně stimulují
osteogenezi. Tibolon je indikován k léčbě osteoporózy v postmenopauze a pro zmírnění
typických obtíží klimakterického syndromu.
197
7.8.1.5 Antiestrogeny
Jediným zástupcem přímých antiestrogenů je fulvestrant, který blokuje estrogenové receptory
ve všech cílových tkáních. Používá se i.m. v terapii metastazujícího a rezistentního karcinomu
prsu.
Dále působí nepřímo antiestrogenně také inhibitory aromatázy anastrozol, letrozol a
exemestan. Podávají se p.o. v terapii karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Aromatáza je
zodpovědná za vznik estrogenů na periferii, což je dominantním zdrojem těchto hormonů
v období po menopauze.
7.8.1.6 Gestageny
Jediným přirozeným zástupcem gestagenů (progestinů, progestogenů) je progesteron. U žen
je produkován žlutým tělískem a v graviditě také placentou, u mužů pak v intersticiální tkáni
varlat a v kůře nadledvin. Výrazná produkce progesteronu u žen nastupuje v luteální fázi
menstruačního cyklu.
Fyziologické a farmakologické účinky
Progesteron připravuje ženský organismus na těhotenství a poté zajišťuje jeho udržení
(endometrium převádí do sekreční fáze, tlumí kontraktilitu myometria atd.) Tlumí ovulaci a
menstruační cyklus a mění vlastnosti cervikálního hlenu – stimuluje žlázy děložního hrdla
k jeho zvýšené produkci, hlen se stává viskóznější a neprostupný pro spermie. Dále zvyšuje
tělesnou teplotu o 0,2-0,5°C a má negativní vliv na metabolismus cukrů a tuků.
Farmakokinetika
Biologický poločas progesteronu v organismu je krátký (asi 5 min). Podléhá významné
metabolické přeměně v játrech při prvém průchodu (téměř 100 % metabolizováno). Metabolity
jsou vylučovány ledvinami.
Nežádoucí účinky
Progesteron má nepříznivý vliv na lipidové spektrum – snižuje HDL, zvyšuje LDL cholesterol.
Může vyvolat retenci vody a následně edémy. Potlačuje libido a rovněž vyvolává napětí prsů
tím, že stimuluje proliferaci mléčné žlázy.
Indikace
Gestageny se podávají především p.o., i.m. a transdermálně. Indikací jsou poruchy
menstruačního cyklu, anovulace a hrozící potrat při nedostatečné produkci endogenního
progesteronu (luteální insuficience). Dále nachází využití v léčbě endometriózy, předčasného
ovariálního selhání, v asistované reprodukci, jako kontraceptiva a složky přípravků hormonální
substituční terapie v menopauze.
198
Progestiny
Syntetické progestiny se rozdělují dle své chemické struktury na čtyři skupiny:
 deriváty progesteronu: medroxyprogesteron, chlormadinon, dydrogesteron a další
 deriváty 19-nortestosteronu: norethisteron, dienogest a další
 progestiny III. generace: levonorgestrel, desogestrel, norgestimat a další
 atypické progestiny: drospirenon
Dále je možné klasifikovat jednotlivé progestiny na základě jejich zbytkové androgenní
aktivity. Látky s mírnou androgenní aktivitou mohou zhoršovat akné a hirsutismus, progestiny
s antiandrogenním působením mohou naopak stav akné zlepšit, ale mohou navodit např. snížení
libida.
 s mírným androgenním účinkem: norethisteron, levonorgestrel
 bez androgenního a bez antiandrogenního účinku: desogestrel, gestoden, norgestimat
 s antiandrogenním účinkem: cyproteron, dienogest, chlormadinon
 s antiandrogenním účinkem a antimineralokortikoidním účinkem: drospirenon
Levonorgestrel je nejběžnější složkou kombinovaných kontraceptiv, přípravků HST a nachází
využití také jako nouzová postkoitální kontracepce.
Norethisteron je složkou kombinovaných kontraceptiv a přípravků HST a dále se užívá při
léčbě poruch menstruačního cyklu.
Dienogest je součástí kombinovaných kontraceptiv a v monoterapii se užívá v léčbě
endometriózy.
Cyproteron je progestin s antiandrogenní aktivitou. Dříve byl využíván v
kombinovaných perorálních kontraceptivech, avšak tato indikace byla kvůli podezření na
závažné nežádoucí účinky opuštěna. V současnosti je indikován k léčbě závažného akné
souvisejícím s citlivostí k androgenům a dále pro terapii hirsutismu u žen. U mužů se využívá
jeho kombinovaného antiandrogenního působení v různých sexuologických indikacích (viz
dále podkapitola Antiandrogeny).
199
Dalším zástupcem je pak např. drospirenon, který má výhodný antimineralokortikoidní
účinek.
7.8.1.7 Antigestageny
Léčiva s antigestagenním účinkem mohou působit buď jako inhibitory syntézy těchto
steroidních hormonů, nebo jako antagonisté progesteronových receptorů. V současnosti se
terapeuticky používá pouze druhá skupina, jejímž zástupcem je mifepriston. Používá se
v kombinaci s prostaglandiny (např. misoprostolem) k farmakologickému ambulantnímu
ukončení těhotenství. Mezi časté nežádoucí účinky tohoto léčiva patří kontrakce dělohy a křeče
v GIT, děložní krvácení a poruchy krevního tlaku.
200
7.8.2 Hormonální kontracepce
Nejrozšířenější metodou prevence nežádoucího otěhotnění je užívání hormonální kontracepce.
Celosvětově ji používá 2,5 mld. žen, v Evropě asi 30 % a v České republice pak asi 40 % žen
v reprodukčním věku. Dle způsobu aplikace rozdělujeme hormonální kontracepci (HK) na
perorální a parenterální. Dále kontraceptiva rozdělujeme podle obsahu jednotlivých hormonů,
ev. dle způsobu použití (průběžně/po styku).
7.8.2.1 Kombinovaná HK: estrogeny + progestiny
Mechanismus účinku kombinovaných přípravků spočívá v negativně zpětnovazebném
působení na hypothalamus. Dochází ke snížení sekrece gonadotropinů a tím k zabránění
ovulace.
Estrogenovou složkou bývá většinou ethinylestradiol v nízké (15-30 µg), střední (35-40 µg)
nebo výjimečně i vysoké (50 µg) dávce. Dále se používá také estradiol valerát. Progestinovou
složkou bývá levonorgestrel, desogestrel, drospirenon a řada dalších syntetických progestinů.
Dle poměru zastoupení estrogenů a progestinů rozlišujeme jednofázovou, dvoufázovou,
třífázovou a sekvenční HK. U jednofázové je poměr estrogen:progestin ve všech tabletách vždy
stejný. U dvoufázové a třífázové HK jsou tablety rozděleny na dvě, respektive tři fáze
s možností měnící se dávky jak estrogenu, tak progestinu. Sekvenční přípravky jsou navrženy
obdobně s větším počtem fází, přičemž v některých fázích může progestin i zcela chybět.
Cílem těchto komplikovaných kombinovaných přípravků je co nejvěrnější nápodoba
fyziologického cyklu při zachování anovulace. Kombinovanou HK lze podat také parenterálně,
a to formou transdermální náplasti nebo vaginálního inzertu (kroužku).
7.8.2.2 Gestagenní HK
Tato forma HK obsahuje pouze progestiny. Mechanismus účinku spočívá v inhibici proliferace
endometria, v zahuštění cervikálního hlenu a zhruba u 70 % pacientek dochází i k potlačení
ovulace.
Perorální gestagenní HK se musí užívat velmi pravidelně a nejlépe dlouhodobě bez přerušení.
Dále se podává také depotní injekční gestagenní HK a gestageny jsou obsaženy také
v podkožním implantátu a nitroděložním tělísku. Indikována je u žen, u kterých nejsou vhodné
estrogeny (např. tromboembolická nemoc v anamnéze, vyšší věk, kouření nebo v období
laktace).
Mezi velmi časté NÚ patří nepravidelné krvácení. Dále se může vyskytnout snížení libida a
s tím související zhoršená kvalita sexuálního života, přírůstek tělesné hmotnosti a rozvoj akné,
záleží ale na charakteru podávaného progestinu.
201
Nejčastěji se používá desogestrel, dále etonogestrel (implantát), medroxyprogesteron (i.m.
inj.) a levonorgestrel (nitroděložní tělísko).
7.8.2.3 Postkoitální kontracepce
V dnešní době jsou v ČR registrovány pro v této indikaci dvě látky, a to ulipristal a
levonorgestrel.
Mechanismus účinku ulipristalu spočívá v inhibici ovulace, léčivo je selektivním modulátorem
progesteronových receptorů. Používá se perorálně do 120 hodin od nechráněného pohlavního
styku.
Levonorgestrel je gestagen. Mechanismus jeho účinku není zcela jasný, nejspíš dochází ke
zpomalenému transportu oplodněného vajíčka vejcovody a také způsobuje změny
v endometriu, které znesnadňují nidaci vajíčka. Jeho použití je možné maximálně do 72 hodin
od nechráněného pohlavního styku. Nouzová postkoitální kotracepce často ovlivňuje
následující menstruační cyklus, může se objevit neobvyklá bolestivost (prsou, podbřišku) a
nepravidelné krvácení.
7.8.2.4 Příznivé účinky HK
Bylo prokázáno, že užívání HK snižuje riziko vzniku karcinomu endometria a ovarií. HK dále
upravuje dysmenoreu, snižuje výskyt cyst a snižují riziko rozvoje osteoporózy.
7.8.2.5 Nežádoucí účinky HK
U HK s obsahem estrogenní složky je popisován výskyt tromboembolie (3-4× častější), existuje
zvýšené riziko infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, a to zejména u žen nad 35 let a
kuřaček. Z méně závažných nežádoucích účinků je to výskyt nebo zhoršení migrény, změny
libida, sklon k otokům nebo zvýšení tělesné hmotnosti a výskyt pigmentových skvrn na kůži.
Rizikovým faktorem pro vznik nežádoucích je vyšší věk (nad 35 let), kouření a obezita.
V prvních měsících užívání HK se může vyskytnout nepravidelné krvácení nebo vymizení
krvácení. Stav se buď upraví, nebo je třeba vyzkoušet přípravek s obsahem jiného progestinu.
7.8.2.6 Léčebné indikace HK
Kromě kontroly početí je možné přípravky HK využít v terapeutických indikacích, jako je
dysmenorhea a hypermenorhea, ev. středně závažné až velmi závažné akné, které nereaguje na
lokální terapii.
202
7.8.2.7 Interakce HK s dalšími léčivy
Lékové interakce mohou ovlivnit plazmatické koncentrace jednotlivých hormonálních složek a
tedy i účinnost kontracepce.
Na úrovni absorpce může docházet k interakci se střevními adsorbencii (např. živočišným
uhlím) a hypolipidemickými pryskyřicemi (iontoměniči). Tyto látky na svůj povrch adsorbují
nebo přímo vyvazují látky přítomné v GIT a tedy i léčiva. Odstup od podání HK by měl být
alespoň 3 hod. Absorpci estrogenů a gestagenů rovněž komplikuje zvracení a průjem, při nichž
se vždy doporučuje raději 7 dní nespoléhat na kontracepční účinek.
Na úrovni enterohepatálního oběhu mohou přípravky HK interagovat s širokospektrými
antibiotiky (někt. peniciliny, tetracykliny, makrolidy a další). Tato antibiotika mohou způsobit
porušení střevní mikroflóry, která produkuje hydrolytické enzymy významné pro dekonjugaci
metabolitů hormonů v rámci II. fáze biotransformace. Dekonjugované hormony jsou běžně
resorbovány přes stěnu střevní do krevního oběhu. Pokud kvůli účinku antibiotik k desulfataci
nedojde, léčiva neprocházejí enterohepatálním oběhem, jejich setrvávání v organismu se
zkracuje a plazmatické koncentrace klesají až pod hodnotu nezbytnou k blokádě ovulace.
Na úrovni biotransformace může docházet k interakcím s léčivy, které jsou inhibitory nebo
induktory CYP. Induktory navozují extenzivnější metabolizaci steroidních hormonů a dochází
ke snížení účinnosti kontracepčních přípravků. Naopak inhibitory CYP mohou zvyšovat
plazmatické koncentrace hormonů. Ethinylestradiol je inhibitorem řady CYP a může tak
zvyšovat plazmatické koncentrace jiných léčiv.
203
7.8.3 Hormonální substituční terapie (HST, HRT)
HST je terapeuticko-preventivní metoda pro zvládnutí příznaků klimakterického syndromu u
žen v perimenopauze a k prevenci metabolických a orgánových patologických změn
v důsledku snížené produkce endogenních estrogenů (osteoporóza, kardiovaskulární choroby,
atrofie urogenitálního traktu). Cílem HST je udržet v postmenopauze přibližně stejnou hladinu
ženských pohlavních hormonů v plazmě jako ve fertilním věku.
Využívá přirozených a polosyntetických estrogenů (estradiol, estriol, estradiol-valerát). Aby
se předešlo nežádoucí proliferaci endometria, jsou u žen s dělohou kombinovány s progestiny
(medroxyprogesteron, dienogest, drospirenon, cyproteron apod.) Samostatné podávání
estrogenů je možné pouze u žen po hysterektomii. Pro HST jsou též používány některé z látek
ze skupiny tkáňově specifických regulátoru estrogenní aktivity (STEARs, viz 7.8.1.4),
jmenovitě tibolon.
Existuje množství různých aplikačních způsobů, HST se podává perorálně, transdermálně,
vaginálně, depotní i.m. injekcí, ale i lokálně (např. formou vaginálních globulí, krémů). Lokálně
aplikované přípravky ovlivňují ale pouze např. stav vaginální sliznice nebo urogenitální atrofii,
nemají zásadní systémový účinek.
Mezi nežádoucí účinky HST patří zvýšené riziko hormonálně dependentních nádorů (např.
karcinomu prsu), negativní vliv na metabolismus lipidů (HST s obsahem progestinů), vyšší
riziko vzniku tromboembolických příhod a riziko cholelitiázy.
U žen, které HST odmítají, nebo je u nich kontraindikována, je možné zvážit podávání doplňků
stravy s obsahem tzv. fytoestrogenů. Jsou to přírodní látky, které mají nesteroidní strukturu a
vykazují slabou estrogenní aktivitu, např. isoflavony a lignany. Nejvíce je jich obsaženo v
sójových bobech (sója luštinatá, Glycine max), listech červeného jetele (Trifolium pratense) a
ploštičníku hroznatého (Cimicifuga racemosa).
7.8.3.1 Androgeny
Mezi přirozené mužské pohlavní hormony patří testosteron a dihydrotestosteron,
z polosyntetických derivátů jsou v terapii využívány estery testosteronu testosteron propionát,
testosteron dekanoát atd. a mezi syntetické androgeny řadíme například mesterolon a
dehydroepiandrosteron.
Řízení uvolňování mužských pohlavních hormonů
Hypothalamický GnRH stimuluje produkci adenohypofyzárního LH a FSH. Pod vlivem LH,
který je u mužů nazýván hormon stimulující intersticiální buňky, dochází k vývoji
intersticiálních (Leydigových) buněk, které produkují androgeny. Působením FSH dochází ke
204
zrání zárodečných buněk v semenotvorných kanálcích varlat a nastupuje proces
spermatogeneze. Na spermatogenezi se podílí též Sertoliho buňky, které pod vlivem FSH
přetvářejí pomocí enzymu aromatázy část testosteronu, který vznikl v Leydigových buňkách,
na estradiol. Estradiol se spolu s testosteronem podílí na zrání spermií.
Fyziologické a farmakologické účinky
Testosteron zajišťuje zrání reprodukčních orgánů, vývoj sekundárních pohlavních znaků,
tělesný růst, fyziologickou spermatogenezi, udržení libida, zvyšuje proteosyntézu a působí
anabolicky na svalovou a kostní hmotu. Terapeutické dávky testosteronu, jeho esterů a
syntetických androgenů mohou způsobovat retenci solí, vápníku a vody v organismu, navodit
nebo zhoršit projevy akné (tzv. steroidní akné) a zvyšovat krevní tlak. Podávání androgenů
v dětském věku může vést k předčasné pubertě a poruchám růstu. Vyšší dávky v dospělosti
mohou vést k poruchám spermatogeneze (oligozoospermie) a zbytnění prostaty.
Indikace
Suplementace testosteronu se provádí u mužů s primárními nebo sekundárními
hypogonadálními poruchami jak vrozenými (např. vývojové poruchy), tak získanými. Vzácně
se užívá u žen po ovariektomii a hysterektomii spolu s estrogeny k podpoře denzity kostní
hmoty nebo při sníženém libidu. Další indikace jsou potom sexuologické (transsexualita).
Farmakokinetika
Při perorálním podání je testosteron absorbován v GIT, avšak při prvém průchodu játry podléhá
téměř kompletně metabolické degradaci. Z toho důvodu je testosteron aplikován ve formě
esterů intramuskulárně. Ze svalového depa se do systémové cirkulace uvolňuje postupně.
Metabolity jsou vylučovány močí.
7.8.3.2 Anabolické steroidy
Nandrolon byl dříve používán u kachektických stavů s nadměrnou ztrátou svalové hmoty, dále
pro urychlení rekonvalescence po těžkých operacích a krátkodobě pro léčbu osteoporózy
vyvolanou kortikosteroidy. Nandrolon a syntetické androgeny jsou zneužívány sportovci a patří
mezi nelegální doping. Jejich užívání je rozšířeno také mezi rekreačními sportovci zaměřujícími
se např. na posilování apod.
7.8.3.3 Antiandrogeny
Antiandrogeny jsou léčiva, která snižují účinek androgenů buď zásahem do jejich biosyntézy a
přeměn, nebo antagonostickým působením na receptorech pro androgeny.
a) Inhibitory 5α-reduktázy
205
Enzym 5α-reduktáza se podílí na přeměně testosteronu na dihydrotestosteron, který je silným
agonistou androgenních receptorů, a hlavním androgenem. Inhibitory 5α-reduktázy jsou
indikovány v terapii benigní hyperplazie prostaty (BHP). Podávají se perorálně.
Finasterid je kromě BHP užíván také v počátečních stadiích androgenní alopecie u mladších
mužů.
Dutasterid je vyhrazen pro terapii středně těžké až těžké BHP.
b) Antagonisté androgenních receptorů
Léčiva z této skupiny blokují účinek androgenů v cílových tkáních. Rozdělujeme je na látky se
steroidní strukturou (spironolakton, cyproteron) a látky nesteroidní povahy (flutamid,
bikalutamid).
Spironolakton je především jako kalium šetřící diuretikum (5.1.3.3 Draslík šetřící diuretika),
protože je též antagonistou aldosteronových receptorů. Jeho antagonistické působení na
androgenních receptorech je využíváno pro léčbu akné a hirsutismu.
Cyproteron působí jednak jako antagonista androgenních receptorů a jednak také snižuje
tvorbu testosteronu ve varlatech. Jeho antiandrogení působení je využíváno pro terapii
sexuálních deviací, pubertas praecox, karcinomu prostaty. Mimoto vykazuje též progestinovou
aktivitu (viz výše v textu) a v kombinaci s estrogeny je součástí p.o. terapie akné nebo
hormonální substituční terapie v klimakteriu.
Flutamid a bikalutamid jsou antagonisté androgenních receptorů využívaní v léčbě
pokročilého karcinomu prostaty společně s antagonisty GnRH (viz kapitola 7.4.1.4 Hormony
řídící výdej gonadotropinů).
c) Inhibitory biosyntézy androgenů
Do této skupiny patří azolové antimykotikum ketokonazol. Tato látka inhibuje některé enzymů
cytochromu P450 podílející se na syntéze steroidních hormonů. Inhibice není specifická pro
androgeny, současně dochází k inhibici biosyntézy glukokortikoidů.
206
8 Léčiva ovlivňující bolest, zánět a funkce
imunitního systému
207
8.1 Lokální anestetika
Lokální anestetika (LA) tlumí vedení vzruchu nervem podél axonu, po průniku do nervového
vlákna blokují Na+
kanály a tím zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu. Působí
neselektivně, což způsobuje nežádoucí účinky hlavně na CNS a kardiovaskulární systém.
Po chemické stránce je molekula LA je složena z lipofilní aromatické části, spojovacího řetězce
a hydrofilní ionizovatelné části. Spojovací řetězec obsahuje amidovou nebo esterovou skupinu.
Účinek LA je závislý na poměru rozpustnosti v tucích, vodě a na pH prostředí. Vyšší účinnost
mají v alkaličtějším prostředí, kde větší procento molekul je neionizovaných a LA může
proniknout do neuronu, naopak nižší účinnost v kyselejší (např. zánětlivé) tkáni, kdy ionizované
molekuly LA nepronikají do neuronu.
Absorpce LA je závislá na fyzikálně chemických vlastnostech, dávce, místu podání (krevním
zásobení) a na přítomnosti vazokonstrikční přísady. Vazokonstrikční přísada snižuje distribuci
LA do systémového řečiště a krvácivost, prodlužuje anestetický účinek, snižuje spotřebu
anestetika. Jako vazokonstrikční přísada se využívá adrenalin, nafazolin, noradrenalin.
Použití vazokonstrikční přísady je kontraindikováno pro akrální (okrajové) části těla z důvodu
vzniku ischemických nekróz. Biotransformace esterových LA probíhá v plazmě esterázami,
amidová LA jsou metabolizována v játrech za účasti cytochromového systému P450. Jaterní
patologické procesy mohou prodloužit biotransformaci LA.
Nežádoucí účinky
Nejčastější místní nežádoucí účinky zahrnují
 bolestivost při vpichu a pálení při aplikaci
 vznik hematomů
 traumatické poškození nervu
 nekrózu tkáně
Ze systémových nežádoucích účinků jsou nejčastěji popisovány:
 kontaktní alergická reakce
 adrenergní účinky spojené s podáním vazokonstrikční látky (např. adrenalinu) jakými
jsou například palpitace, zarudnutí, slabost, hypertenze, tachykardie, anafylaxe
 kardiotoxicita (snížení rychlosti vedení srdečních vzruchů, vazodilatace, pokles
kontraktility myokardu, bradykardie, hypotenze končící zástavou srdce)
208
 postižení CNS (kovová chuť v ústech, svalový třes, křeče, útlum dýchání, poruchy
vědomí, závratě)
Vzácněji se vyskytuje Quinckeho edém, což je nezánětlivý, rychle se rozvíjející otok v obličeji,
postihující oblast rtů, očí, tváří, přičemž je mnohdy postižena i oblast hrtanu a hrozí až udušení
pacienta.
8.1.1 Druhy lokální anestezie
Povrchová (topická) anestezie se aplikuje na povrch kůže, sliznice, rohovku, jícen či dýchací
cesty potřením nebo nástřikem lokálního anestetika. Pro tento způsob aplikace bývá lokální
anestetikum ve formě roztoku, gelu, krému či náplasti. Příkladem je aplikace lokálně
anestetické masti obsahující kombinaci lidokainu a prilokainu (přípravek EMLA). Předpokládá
se dobrá penetrace přes kůži (sliznici) k nervovým zakončením v podkožní tkáni.
Infiltrační anestezie je parenterální podání anestetika do podkožní tkáně v místě zákroku, kde
se předpokládají nervová zakončení. Používáme nízké koncentrace LA i vazokonstrikční
přísady.
Svodná anestezie je přímá injekční aplikace menšího množství anestetika (1-2 ml) do oblasti
výstupu nebo průběhu senzitivních nervů (např. regionální „opich“ nervu)
Blokády (regionální anestezie) injekčním podáním většího objemu roztoku anestetika jsou
určeny ke znecitlivění silnějších nervových svazků (např. epidurální nebo subarachnoidální
anestezie).
8.1.2 Rozdělení lokálních anestetik
Dle intenzity účinku:
 Slabá: prokain, benzokain
 Středně silná: trimekain, lidokain
 Silná: tetrakain, bupivakain, artikain, ropivakain
Dle chemické struktury
 Estery: kokain (historický význam, vznik závislosti, použití výjimečně k LA ušního
bubínku), prokain, tetrakain, benzokain
 Amidy: trimekain, lidokain, mepivakain, bupivakain, prilokain, ropivakain, cinchokain,
artikain
209
8.1.2.1 Estery
Jsou deriváty kyseliny para-aminobenzoové (PABA). Mají vyšší alergenní potenciál, přičemž
může dojít i ke zkřížené alergické reakci mezi jednotlivými estery. Pronikají pouze do
cytoplazmatické membrány.
Do této skupiny patří například prokain, který je nejstarší syntetické lokální anestetikum. Je
málo toxický a účinkuje krátce. Kůží a sliznicemi se absorbuje poměrně špatně.
Dalším zástupcem je tetrakain, pro který je typický rychlý nástup účinku a vysoká toxicita.
Z toho důvodu je určen pouze pro povrchovou anestezii, stejně jako benzokain. Používá se
hlavně pro anestezii v dutině ústní a hltanu v kombinaci s antiseptiky.
8.1.2.2 Amidy
Jsou používány častěji než estery. Alergické reakce se vyskytují jen výjimečně a jsou spíše
způsobeny konzervační látkou (metylparaben). Je potřebná opatrnost při použití u pacientů
s poruchou jater (metabolizovány enzymy jater). Pronikají přes cytoplazmatickú membránu do
cytosolu.
Lidokain má rychlý nástup účinku, středně dlouhou dobu působení, antiarytmický efekt a je
vhodný na všechny typy lokální anestezie.
Trimekain se vyznačuje delší dobou k nástupu účinku, středně dlouhým působením a rovněž
antiarytmickým efektem. Směs lidokainu a prilokainu (EMLA) se používá jako topická
anestezie na neporušené kůži, kde působí 90-120 minut. Často se využívá v pediatrii na odběry
krve, kanylace a punkce.
Bupivakain má delší dobu nástupu účinku, delší působení a je pro něj charakteristická vysoká
kardiotoxicita.
Artikain má velmi rychlý nástup účinku a středně dlouhou dobu působení, na trhu jsou však
jen přípravky s vazokonstrikční přísadou, která dobu účinku významně prodlužuje. Je často
používán ve stomatologii.
210
8.2 Celková anestetika
Celková anestetika jsou reverzibilně působící látky, které navozují stav bezvědomí bez
vegetativních nebo muskulárních reakcí, odstraňují vnímání bolesti a vedou k amnesii na dobu
provádění zákroku.
8.2.1 Stadia celkové anestezie
Stadia celkové anestézie (CA) jsou nejlépe vidět po podání éteru, který se v dnešní praxi jako
anestetikum již nevyužívá.
 1. analgetické stadium (preanestetické stadium) = snížené vnímání bolesti, pacient je
při vědomí, ale utlumen.
 2. stadium excitace (vagové stadium) = zvýšení somatických a vegetativních reflexů
při současné ztrátě vědomí. Projevuje se motorický neklid, nepravidelné dýchání,
aktivace n. vagus. Hrozí nebezpěčí bronchospasmu, laryngospasmu, zvracení a srdeční
zástavy.
 3. chirurgická anestezie = vhodné stadium pro operační výkon. Pacient dýchá
pravidelně, mizí pohyby bulbů a korneální reflex. Nastupuje bezvědomí, analgezie,
vymizení reflexů, myorelaxace.
 4. stadium míšní paralýzy = útlum vazomotorického a dýchacího centra, relaxace
svěračů, kóma. Jedná se o nežádoucí stav navozený předávkováním CA, tohto stadia by
se nikdy nemělo dosáhnout.
8.2.2 Premedikace před celkovou anestezií
Premedikace pacienta je specifická farmakologická příprava na anestezii a operační výkon.
Předchází nežádoucím reakcím organismu a snižuje spotřebu anestetika. Pro anxiolýzu a sedaci
podáváme benzodiazepiny (midazolam, diazepam), pro analgetický účinek opioidy (morfin,
fentanyl)pro snížení žaludeční sekrece antiulceróza (ranitidin), pro stabilizaci vegetativního
systému parasympatolytika (atropin), pro vyprázdnění žaludku prokinetika
(metoklopramid), pro antiemetický a centrálně tlumivý účinek neuroleptika (droperidol).
8.2.3 Inhalační anestetika
Pro dosažení optimální koncentrace celkového anestetika v CNS je nutná rovnováha mezi
koncentrací v krvi a ve vdechovaném vzduchu. Mechanismus účinku je závislý na rozpustnosti
látky v tucích a nespecifickém ovlivnění iontových kanálů v neuronální cytoplazmatické
membráně (reverzibilní porušení fluidity). Hlavním sledovaným parametrem je MAC
(minimální alveolární koncentrace), což je koncentrace, při které je vyvoláno toleranční
stadium u 50 % pacientů.
211
Kapalná inhalační anestetika
Diethylether (éter) je obsolentní, v praxi je používán výjimečně, protože je výbušný a má
dlouhé excitační stadium. Výhodou je, že éterovou anestezii lze navodit i v polních podmínkách
bez anesteziologického přístroje. Často se využívá pro anestezii laboratorních zvířat.
Halotan je halogenovaný uhlovodík s rychlou indukcí anestezie, snadno navozuje srdeční
a respirační selhání. Z důvodu hepatotoxicity jeho metabolitů a rizika maligní hypertermie se
dnes používá výjimečně.
Halogenované étery jsou isofluran, desfluran, sevofluran. Isofluran je svým profilem jedním
z nejvýhodnějších anestetik, není toxický, navozuje vazodilataci a respirační depresi.
Vzhledem ke svým dráždivým účinkům není podobně jako desfluran vhodný pro úvod do
celkové anestezie. Sevofluran má příjemnou vůni a nedráždi dýchací cesty, proto se dá využít
na úvod do anestezie nebo v pediatrii.
Plynná inhalační anestetika
Oxid dusný N2O (rajský plyn) je bezbarvý plyn, který se využívá k navození analgezie a sedace
při ambulantních (stomatologie, gynekologie) výkonech nebo při porodu. Je slabě anestetický
se silným analgetickým účinkem. Nežádoucí účinky zahrnují arytmie, euforie, živé halucinace
a poruchy krevního obrazu při dlouhodobé aplikaci (delší než 6 hodin).
8.2.4 Injekční anestetika
Barbituráty thiopental a metohexital účinkují krátce, jsou vhodné pro úvod do anestezie.
U obézních pacientů dochází po jejich použití k pomalému probouzení (jejich silná lipofilita
způsobuje ukládání do tukové tkáně a následné pomalé uvolňování do systémové cirkulace).
Nebarbiturátová anestetika zahrnují ketamin, propofol a etomidát.
Ketamin je antagonista NMDA-receptoru v CNS a vyvolává disociativní anestezii, kdy
pacienti pociťují odtržení od skutečnosti a vlastních prožitků. Je vhodný na úvod a vedení
krátkodobých výkonů a k urgentnímu ošetření pacientů s popáleninami. Zvyšuje krevní tlak,
a proto je kontraindikován u pacientů s hypertenzí a srdeční nedostatečností. Bývá zneužíván
jako psychotropní látka (způsobuje živé halucinace).
Propofol a etomidát působí krátce a nemají analgetický účinek. Etomidát se používá jen pro
úvod do anestezie a propofol je vhodný na úvod a vedení celkové anestezie jako jediné
nitrožilní anestetikum.
212
8.2.5 Komplikace celkové anestezie
V úvodu do CA se objevuje hypotenze, arytmie, laryngospazmus a aspirace žaludečního
obsahu.
V průběhu CA jsou popsány poruchy krevního tlaku, arytmie, hypoxie, hypotermie a poruchy
krevní srážlivosti.
Při probouzení se může objevit hypotenze, zmatenost, tremor, opožděné probouzení,
přetrvávající svalová relaxace, nauzea a emeze.
Maligní hypertermie je vzácná nežádoucí reakce na podání periferních depolarizujících
myorelaxancií (suxamethonium) nebo celkových anestetik (halotan). Jde o defekt receptoru,
který kontroluje uvolňování Ca2+
ze sakroplazmatického retikula svalů. V myocytu se prudce
zvyšuje volný Ca2+
, následně dochází ke kontrakcím a zvýšenému aerobnímu a anaerobnímu
metabolismu. Výsledkem je rychle se vyvíjející hypertermie, křeče a laktátová acidóza.
Léčíme ji podáním dantrolenu, který blokuje uvolňování Ca2+
ze sarkoplazmatického retikula
(12.1 Myorelaxancia) a pacienta ochlazujeme.
213
8.3 Opioidní analgetika (anodyna)
Opioidní analgetika jsou terapeuticky využívána už od starověku a patří mezi ně nejúčinnější
prostředky k tišení bolesti. Nejstarší písemné zmínky o nich spadají do Mezopotámie v letech
8000 - 5000 před naším letopočtem. V literatuře se také někdy označují termínem analgetikaanodyna.
Podáváním opioidů je možné zvládat i silné akutní a nádorové bolesti. Látky řadící se
do této skupiny mohou být přírodního původu (morfin), polosyntetické (heroin, buprenorfin)
nebo syntetické (petidin, piritramid, fentanyl).
8.3.1 Účinky opioidních analgetik
Účinek opiodních analgetik je zprostředkován opioidními receptory, které se nacházejí jak
v centrálním nervovém systému, tak v periferních tkáních (např. v nervové pleteni střeva).
V současné době je možné rozlišit několik typů opioidních receptorů. Všechny jsou označované
řeckými písmeny a tři základní jsou: µ (mí), κ (kappa) a δ (delta).
Účinky opioidů se dělí na centrální a periferní. Útlum dechového centra, nevolnost a zvracení
(zejména v počátku terapie), závislost, obstipace, retence moči a ztížení odtoku žluči a
pankreatické šťávy představují hlavní nežádoucí účinky opioidních analgetik. Na většinu
těchto účinků (kromě obstipace) se naštěstí rozvíjí při dlouhodobé léčbě tolerance. Vysazování
opioidů zejména po dlouhodobé aplikaci musí být postupné.
Centrální účinky:
 Hlavním centrálním účinkem opioidů je analgetické působení. Podstatu tohoto účinku
představuje inhibice přenosu bolestivého impulzu a změna jeho zpracování v CNS
(zejména v thalamu a limbickém systému).
 Útlum dechového centra je závislý na dávce. Vyšší dávky tak mohou způsobit
intoxikaci a obrnu dýchání. Pro mnohé látky představuje tento účinek limitující faktor
jejich použití, zejména u novorozenců a malých dětí, které mají dechové centrum
obzvlášť citlivé.
 Stimulace receptorů v area postrema v prodloužené míše vyvolává dráždění centra pro
zvracení. Nevolnost a zvracení se mohou vyskytnout již po podání terapeutických
dávek opioidů.
 Problematickým účinkem je vznik a rozvoj závislosti, zejména po chronickém
podávání. Mezi často zneužívané opioidy patří heroin (diacetylmorfin), který však pro
terapeutické účely není používán.
 Mióza je významným diagnostickým znakem zejména u lidí zneužívajících opiáty.
214
Periferní účinky:
 Periferní účinky, představovány zejména zvýšením tonu hladké svaloviny, mohou
v případě postižení GIT vést k obstipaci a zácpa se skutečně vyskytuje u většiny
pacientů léčených silnými opioidy. Velká část pacientů také zejména ze začátku terapie
pociťuje nauzeu nebo zvrací.
 Zvýšen je tonus sfinkterů močového měchýře (retence moči) a Oddiho svěrače
(obtížný odtok žluči a pankreatické šťávy).
 Opiody mají histaminoliberační účinek na žírné buňky a způsobují svědění kůže
vlivem stimulace histaminových H1 receptorů na volných nervových zakončeních
uvolněným histaminem.
8.3.2 Rozdělení opioidních analgetik
Opioidy je možné klasifikovat podle charakteru jejich působení na receptorech (agonisté,
agonisté-antagonisté, antagonisté) a podle síly účinku (slabé a silné). Agonisté stimulují
všechny typy opioidních receptorů, agonisté-antagonisté působí na různých receptorech někdy
jako agonisté, jindy jako parciální agonisté nebo antagonisté, antagonisté všechny typy
opiodních receptorů inhibují. Atypické opioidy ovlivňují kromě opioidních receptorů také jiné
neurotransmiterové systémy.
8.3.2.1 Silné opioidy
Jsou to čistí silní agonisté opioidních receptorů a patří mezi ně např. morfin, petidin, metadon,
piritramid, fentanyl, alfentanil, sufentanil. Na rozdíl od slabých opioidů u nich není stropový
efekt pro analgetické působení, takže je možné jejich dávku při vznikající toleranci stále
navyšovat.
Morfin je přírodní opioidní analgetikum a zároveň představuje referenční látku, s níž se
srovnávají účinky ostatních látek ze skupiny opioidů. Jedná se o hlavní alkaloid opia, což je
zaschlá šťáva z makovic (Papaver somniferum). U morfinu je známá vysoká presystémová
eliminace (po p.o. podání se do krve dostane v nezměněné formě pouze 15 - 25 % podané látky).
Hlavní indikací je silný analgetický účinek u velmi silných bolestí, které není možné ovlivnit
jinými způsoby.
Petidin má ve srovnání s morfinem menší analgetický účinek. Tonus hladké svaloviny se po
aplikaci petidinu zvyšuje méně, proto je indikován při kolikovitých bolestech (žlučové a
ledvinné koliky).
215
Metadon se používá jako analgetikum a v rámci perorální substituční terapie u osob závislých
na opioidech. Perorálně podaný metadon proniká do CNS pomalu, nevyvolává euforické
pocity, ale zabraňuje u závislých jedinců rozvoji abstinenčního syndromu.
Fentanyl je přibližně 100x silnější než morfin. Je možné využít jej ve formě transdermálních
náplastí u krutých chronických bolestí. Dále je používán jako součást speciálního typu celkové
anestézie nazývaného neuroleptanalgézie (fentanyl + neuroleptikum).
Alfentanil a remifentanil mají velmi krátký účinek (do 10 minut), sufentanil je nejsilnějším
analgetikem, asi 1000x silnějším než morfin. 5
8.3.2.2 Slabé opioidy
U slabých opioidů je popsán tzv. stropový efekt. To znamená, že při zvyšování dávky narazíme
na maximum („strop“) účinnosti a další zvýšení už nepřinese lepší terapeutický účinek. Jejich
výhodou je menší riziko rozvoje závislosti. Příklady slabých agonistů jsou kodein a
dihydrokodein.
Kodein je opioidní agonista, derivát morfinu, jehož analgetické působení je velmi oslabeno.
Pro silnější analgetický účinek se kombinuje s paracetamolem. Inhibiční vliv na centrum pro
kašel je nicméně zachován a z tohoto důvodu se samotný kodein v malých dávkách používá
zejména jako antitusikum.
8.3.2.3 Agonisté-antagonisté
Agonisticko-antagonisticky působící látky zahrnují např. buprenorfin, pentazocin, nalbufin,
tramadol.
Buprenorfin je slabý parciální agonista µ receptorů a antagonista κ receptorů. Používá se jako
analgetikum a pro substituční terapii u lidí závislých na opioidech.
8.3.2.4 Atypické opioidy
Tramadol působí převážně agonisticky na µ receptorech a zároveň inhibuje zpětný příjem
serotoninu na synapsích. Jeho analgetický účinek je dán také působením na α2-receptory.
Z tohoto důvodu jej někteří autoři klasifikují jako tzv. atypický opioid. Tramadol má asi 1/6
analgetického účinku morfinu a i jeho nežádoucí účinky jsou menšího rozsahu. Pro zesílení
účinnosti se kombinuje s paracetamolem.
5
Zajímavostí je karfentanil, 10 000x účinnější než morfin, používaný ve veterinární medicíně k imobilizaci
velkých zvířat, například slonů nebo nosorožců.
216
8.3.2.5 Antagonisté
K nejčastěji používaným antagonistům opioidních receptorů patří naloxon a naltrexon.
Naloxon působí antagonisticky na všechny typy opioidních receptorů. Je indikován např.
k terapii deprese dechového centra (způsobené předávkováním opiodními agonisty) nebo
k ukončení účinku fentanylu při neuroleptanalgézii.
Naltrexon má podobné antagonizující účinky jako naloxon. Je možné ho využít u jedinců se
závislostí na opioidech po vysazení opioidních látek jako součást prevence relapsu.
217
8.4 Neopioidní analgetika
Do skupiny neopioidních analgetik řadíme léčiva, jejichž analgetický účinek není
zprostředkován vazbou na opioidní receptory a nevykazují tak typické nežádoucí účinky
opioidních analgetik (návyk, obstipace, útlum dechového centra apod.). Kromě analgetického
účinku mají některé z látek ještě antipyretický účinek (analgetika-antipyretika) a jiné
antipyretický i antiflogistický účinek (nesteroidní protizánětlivá léčiva). Zařazení léčiva do
jedné z této skupiny může být často komplikované, protože jejich efekty se mohou částečně
překrývat.
Dle charakteru a intenzity bolesti se volí mezi analgetikem opioidním či neopioidním, je možná
také jejich vzájemná kombinace (např. paracetamol a kodein) či použití tzv. adjuvantních
analgetik (viz 8.4.3 Analgetický žebříček).
Adjuvantní analgetika (koanalgetika) jsou skupinou léčiv určenou primárně pro jinou
indikaci, než je terapie bolesti, potencují analgetický účinek analgetik a mohou mít i vlastní
analgetické či další výhodné účinky (např. antiemetické). Jako adjuvantní analgetika se
využívají léky ze skupin např. antidepresiv, neuroleptik, antiepileptik, centrálních
myorelaxancií, anxiolytik, kortikosteroidů a lokálních anestetik.
8.4.1 Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSPZL)
Pro tuto skupinu léčiv se používá také anglické označení Non-Steroidal Anti-Inflammatory
Drugs (NSAIDs). Jsou to látky, které kromě analgetického účinku poskytují i účinek
antiflogistický a antipyretický. Řada z nich má také antiagregační účinky, které se však
terapeuticky využívají pouze u kyseliny acetylsalicylové (ASA).
NSAIDs jsou nejrozšířenější lékovou skupinu v terapii bolesti, ale jejich vysoká spotřeba
pravděpodobně souvisí i s tím, že velká část léčiv z této skupiny je volně prodejná. K dispozici
jsou v praxi různé lékové formy: tablety, tobolky, čípky, injekce, sirupy, gely, masti aj.
8.4.1.1 Mechanismus účinku
Společným mechanismem účinku této skupiny léčiv je inhibice enzymu cyklooxygenáza
(COX), který je zodpovědný za tvorbu prostanoidů, které se účastní řady fyziologických, ale i
patofyziologických dějů. Mezi prostanoidy patří prostaglandiny, prostacyklin a tromboxany.
 Prostaglandiny jsou důležité hlavně pro optimální prokrvení ledvin, mají protektivní
účinky na žaludeční sliznici, způsobují kontrakci dělohy, ale také jsou zodpovědné za
vznik bolesti, zánětu a horečky (nastavení termoregulačního centra na vyšší hodnotu).
218
 Prostacyklin vyvolává vazodilataci a také inhibuje agregaci trombocytů.
 Tromboxany se podílejí hlavně na podpoře agregace trombocytů a vazokonstrikci.
Je potvrzeno, že COX existuje nejméně ve dvou izoformách.
 COX-1 je označována za konstitutivní (fyziologickou), která je přítomná téměř ve
všech buňkách organismu, a je zodpovědná za tvorbu prostanoidů zajišťujících
fyziologické a homeostatické funkce.
 COX-2 je izoforma indukovatelná, která je syntetizována vlivem prozánětlivých
působků (cytokinů, IL-1, IL-6, TNF-α atd.) v místě zánětu a je zodpovědná za tvorbu
prostanoidů, které hrají důležitou roli v patogenezi zánětu, bolesti a horečky.
Je diskutována existence třetí izoformy COX-3, která by měla hrát klíčovou roli v účincích
paracetamolu (viz dále).
8.4.1.2 Nežádoucí účinky
Není vhodné kombinovat jednotlivé NSAIDs mezi s sebou, protože dochází nejen ke zvýšení
terapeutického účinku, ale i zvýšení nežádoucích účinků. Vyskytující se nežádoucí účinky
vyplývají především z inhibice fyziologické izoformy COX-1:
 gastrointestinální potíže (dyspepsie, zvracení) až vznik erozí, ulcerací a
gastroduodenálních vředů
 zvýšená krvácivost
 zhoršení renálních funkcí
 NSAIDs indukovaná bronchokonstrikce (především u ASA)
 případné prodloužení a komplikace porodu (inhibice uterokontrakce)
Jedná se o látky, které se v organismu vysoce vážou na plazmatické bílkoviny a mohou tak být
příčinou klinicky významných lékových interakcí, např. zvýšení účinku perorálních
antikoagulancií a antidiabetik. NSAIDs také výrazně snižují antihypertenzní účinek, především
diuretik, β-blokátorů a ACE inhibitorů.
8.4.1.3 Dělení
NSAIDs lze dělit jednak podle chemické struktury a jednak podle afinity k jednotlivým
izoformám COX (a z toho vyplývajících nežádoucích účinků):
 neselektivní (COX-1 i COX-2); ASA, deriváty kyseliny propionové, deriváty kyseliny
octové, deriváty pyrazolonu a piroxikam
219
 preferenční (COX-1< COX-2); nimesulid a meloxicam
 specifické (COX-1 <<< COX-2); koxiby
8.4.1.4 Kyselina acetylsalicylová (ASA)
ASA je jedna z nejstarších využívaných NSAIDs a jedná se o derivát kyseliny salicylové. Jako
jediná blokuje COX ireverzibilně a kromě analgetického, antipyretického a antiflogistického
(vyšší dávky) účinku a má i účinek antiagregační.
ASA je indikována u mírných až středně silných bolestí (bolest hlavy, svalů, dysmenorea
apod.), u horečnatých onemocnění, u zánětlivých onemocnění (např. revmatoidní artritida) a
jako antiagregans, např. u profylaxe reinfarktu (používá se v nižší dávkách 30-100 mg, (viz
kapitola 5.2.2.1 Látky inhibující cyklooxygenázu (COX)).
K nežádoucím účinkům ASA patří všechny typické nežádoucí účinky NSAIDs zmíněné výše a
navíc se může objevit alergie až rozvoj tzv. aspirinového astmatu, salicylismus a poruchy jater
následované poškozením mozku (Reyův syndrom). Salicylismus se může objevit po
dlouhodobém podávání vysokých dávek ASA a projevuje se hučením a pískáním v uších a
závratěmi. ASA je kontraindikována u dětí do 12 let, protože při jejím podávání u horečnatých
virových onemocnění se objevil tzv. Reyův syndrom. Příznaky tohoto syndromu jsou
hyperpyrexie, metabolická acidóza, křeče, zvracení až neuropsychické poruchy a hepatopatie.
Kontraindikováno je podávání také u pacientů s vředovou chorobou, pacientů před
chirurgickým výkonem, žen v III. trimestru gravidity, astmatiků a pacientů s poruchou krevní
srážlivosti.
8.4.1.5 Deriváty kyseliny propionové
Jsou sem řazeny látky strukturně odvozené od kyseliny propionové, které mají dobrý
analgetický, antipyretický i antiflogistický účinek a jsou dobře tolerovány. Mezi používané
patří ibuprofen, naproxen, ketoprofen, kyselina tiaprofenová a flurbiprofen.
Ibuprofen má při správném a nenadměrném užívaní málo nežádoucích účinků a je dobře
snášen jak dospělými, tak i dětmi (např. ve formě čípků, sirupů). Používá se především
k tlumení akutní bolesti, ke snížení horečky a také k symptomatické léčbě zánětlivých a
kloubních onemocnění.
Naproxen má podobné indikace jako ibuprofen ale smí se podávat dětem nad 12 let.
Ketoprofen se využívá především k léčbě zánětlivých, degenerativních a metabolických
revmatických onemocnění, přípravky pro lokální užití jsou silně fototoxické.
220
Dexketoprofen je S (+) izomer ketoprofenu, který je indikován u bolestí mírné a středních
intenzity, např. muskuloskeletární bolest, dysmenorea a bolesti zubů.
Kyselina tiaprofenová dobře proniká do synoviální tekutiny, čehož se využívá u kloubních
onemocnění.
Flurbiprofen je v současné době registrovaný pouze ve formě pastilek, které jsou určeny
k lokálnímu zmírnění bolestí hrdla u zánětlivých a infekčních onemocnění.
8.4.1.6 Deriváty kyseliny octové
Do této skupiny patří látky odvozené od kyseliny octové a to diklofenak a indometacin. Jedná
se o látky silně účinné, ale také s častějším projevem nežádoucích účinků.
Diklofenak má výrazný analgetický i antiflogistický účinek a mírnější antipyretický účinek.
Dobře proniká do synoviální tekutiny a účinný je i u bolestivých posttraumatických a
pooperačních zánětů a otoků. Má méně nežádoucích účinků než indometacin, ale nedávná
klinická hodnocení poukázala na zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod především
při dlouhodobém užívání vyšších dávek.
Indometacin je pro své časté a závažné nežádoucí účinky určen pouze pro krátkodobé podávání
u akutních stavů. Kromě klasických NSAIDs účinků má také urikosurický efekt, čehož se
využívá v terapii dnavého záchvatu.
Aceklofenak má dobrý analgetický a protizánětlivý účinek. Využívá se k terapii chronických
degenerativních a zánětlivých kloubních onemocnění.
8.4.1.7 Deriváty pyrazolonu
Z této skupiny léčiv jsou u nás dostupné pouze dvě látky a to propyfenazon a metamizol. Nejsou
určeny k chronickému užívání kvůli riziku rozvoje typických NSAIDs nežádoucích účinků a
vzácně se mohou objevit i poruchy krvetvorby.
Propyfenazon je k dispozici pouze v kombinovaných přípravcích s paracetamolem a
kofeinem. Této kombinace se využívá především k terapii bolesti hlavy, zubů, dysmenorei,
ischias apod.
Metamizol je často řazen mezi analgetika-antipyretika, protože má výrazné antipyretické
účinky, ale i analgetické, antiflogistické a mírné spazmolytické účinky. V registrovaných
přípravcích je obsažen buď samostatně nebo v kombinaci se spazmolytiky (např. s
fenpiverinem a pitofenonem).
221
8.4.1.8 Oxikamy
Společným znakem těchto látek je dlouhý biologický poločas, díky kterému je lze podávat např.
v jedné denní dávce, ale zároveň hrozí riziko jejich kumulace v organismu. Z tohoto důvodu
není tato skupina léčiv doporučovaná u starších pacientů (nad 65 let). Patří sem látky, jejichž
název vždy obsahuje stejnou koncovku „-oxikam“.
V současnosti jsou u nás registrovány přípravky s piroxikamem, lornoxikamem a
meloxikamem. Meloxikam je často řazen mezi preferenční inhibitory COX-2 (vykazuje méně
typických NSAIDs nežádoucích účinků), dobře proniká do synoviální tekutiny a jeho indikací
jsou především degenerativní onemocnění.
8.4.1.9 Nimesulid
Nimesulid je společně s meloxikamem řazen mezi preferenční inhibitory COX-2, tzn., že
srovnatelné terapeutické účinky s neselektivními inhibitory COX by měly být doprovázeny
nižším rizikem vzniku typických NSAIDs nežádoucích účinků. Nimesulid je indikován pro
krátkodobé podání při akutní bolesti a působí dobře i v zánětlivé tkáni. Jeho podávání je
omezeno na dobu 14 dní, protože při delší expozici může dojít k poškození jater.
8.4.1.10 Koxiby
Koxiby řadíme mezi specifické inhibitory COX-2 a látky z této skupiny mají společnou
koncovkou „-koxib“.
Léčiva inhibují až 100krát více izoformu COX-2 než COX-1, což je spojeno s minimálními
projevy typických NSAIDs nežádoucích účinků a především s redukcí poškození sliznice
gastroduodena. V kontrolovaných studiích se nicméně uvádí, že delší podávání koxibů bylo
spojeno s rizikem trombotických komplikací (především kardiovaskulárních a
cerebrovaskulárních) a některé z prvních uvedených léčiv na trh byly již staženy.
Jsou to látky podléhající preskripčnímu omezení revmatologa a ortopeda (nutné individuální
posouzení pacienta) a jejich indikací jsou např. revamatoidní artritida, ankylozující spondylitida
a krátkodobá léčba pooperační bolesti. U nás registrované látky jsou celekoxib, etorikoxib a
parekoxib.
222
8.4.2 Analgetika-antipyretika
Jako analgetika-antipyretika jsou označovány látky, které mají především účinky analgetické
a antipyretické, tzn., mají schopnost snížit patologicky zvýšenou teplotu. Jak již bylo výše
zmíněno, lze sem zařadit i některé látky z NSAIDs, které v určitých dávkách vykazují pouze
analgetické a antipyretické účinky se zanedbatelným antiflogistickým účinkem, např. ASA,
metamizol, ibuprofen. Jediná látka, která nevykazuje žádné protizánětlivé účinky, ale je
výborným analgetikem i antipyretikem, je paracetamol.
8.4.2.1 Paracetamol (acetaminofen)
Jedná se o látku, která je velmi dobře tolerována a proto se s oblibou používá u dětí, dospělých
i starších pacientů.
Mechanismus jeho analgetického a antipyretického účinku nebyl stále zcela objasněn.
Předpokládá se, že se na něm podílejí centrální i periferní mechanismy. Jedním z centrálních
mechanismů by podle některých vědců měla být inhibice COX-3, která se nachází především
v CNS.
Díky tomu, že mechanismus účinku je odlišný od skupiny NSAIDs, je paracetamol lépe
gastrointestinálně snášen a neovlivňuje např. krevní srážlivost. Na rozdíl od NSAIDs se jen
velmi málo váže na plazmatické bílkoviny. V játrech se paracetamol metabolizuje na několik
inaktivních metabolitů, ale z malé části i na metabolit toxický, který je za normálních podmínek
odbouráván gluthathionem. Při předávkování paracetamolem nebo u pacientů s onemocněním
jater však může dojít k nahromadění toxického metabolitu a k závažnému poškození jater.
V takovém případě lze použít antidotum, kterým je acetylcystein.
Paracetamol je indikován u horečky a u bolestí nejrůznějšího původu (bolest hlavy, zubů,
neuralgie apod.). Velmi často je také kombinován i se slabšími opioidními analgetiky, např.
s tramadolem a kodeinem či s NSAIDs.
223
8.4.3 Analgetický žebříček
Terapie bolesti je obvykle prováděna podle třístupňového analgetického žebříčku Světové
zdravotnické organizace (WHO).
 První stupeň žebříčku představuje léčbu mírné až středně silné bolesti a používají se zde
neopioidní analgetika (NSAIDs) v monoterapii. Jestliže se po aplikaci maximální dávky
těchto léčiv nedosáhne zmírnění bolesti na snesitelnou míru do 36 hodin, je nutné přejít
na látky druhého stupně žebříčku WHO. Kombinace více látek ze skupiny NSAIDs
v tomto případě nemá význam a zvyšuje riziko nežádoucích účinků.
 Druhý stupeň žebříčku představuje terapii středně silné a silné bolesti. Používají se zde
slabé opioidy, přičemž je vhodné jejich podání v kombinaci s NSAIDs, případně
s pomocnými analgetiky (koanalgetiky). Jestliže se po aplikaci maximální dávky těchto
léčiv (kombinovaných s NSAIDs) nedosáhne zmírnění bolesti na snesitelnou míru do
72 hodin, je nutné přejít na látky třetího stupně žebříčku WHO.
 Na třetím stupni se používají silné opioidy. Tyto opioidy je možné kombinovat s látkami
ze skupiny NSAIDs a koanalgetiky. Není vhodná kombinace silných a slabých opioidů.
V terapii chronických bolestí postupujeme po jednotlivých stupních a na vyšší přecházíme až
tehdy, když nižší stupeň neposkytuje dostatečnou analgetickou účinnost. V případech náhlé
velmi silné bolesti (např. průlomová bolest u nádorových onemocnění) je možno použít tzv.
„výtah“, to znamená nasazení opioidů ihned.
224
8.5 Glukokortikoidy
Glukokortikoidy (GK), též kortikoidy či kortikosteroidy, jsou látky s velmi širokým spektrem
účinků. Významně zasahují do metabolismu sacharidů, bílkovin i lipidů. V medicíně jsou
využívány především jejich velmi silné protizánětlivé a imunosupresivní účinky. Hlavním
hormonem endogenní produkce je hydrokortizon (= kortisol).
GK jsou fyziologicky uvolňovány z kůry nadledvin pod vlivem stimulace kortikotropinem
(adrenokortikotropní hormon, ACTH), což je hormon produkovaný adenohypofýzou. Jeho
sekrece je regulována hypothalamickým hormonem CRH (corticotropin-releasing hormon,
hormon uvolňující kortikotropin), ale též aktuální koncentrací GK a ACTH v krvi (negativní
zpětná vazba). GK nejsou v buňkách kůry nadledvin skladovány v hotové formě, ale jsou
syntetizovány až po sekrečních stimulech ACTH.
Sekrece GK je pulzní, cirkadiánní a maxima dosahuje v ranních hodinách (mezi 6-8 hod). Při
stresu je sekrece zvýšena až 10x.
Mezi zástupce patří celá řada látek, příklady jsou hydrokortizon používaný pro substituční
léčbu, prednison (aktivní metabolit je prednisolon), methylprednisolon, dexamethason,
triamcinolon a betamethason.
Snadno se vstřebávají jak z GIT, tak z jiných míst aplikace. Endogenně produkovaný
hydrokortizon má biologický poločas 9 min, syntetické GK mají biologický poločas až několik
hodin. V plazmě se vážou na globuliny vázající kortikosteroidy (75 %) a na albumin (15 %).
Metabolizovány jsou v játrech a vylučovány močí. Syntetické deriváty jsou metabolizovány
pomaleji než endogenní hormony.
8.5.1 Účinky glukokortikoidů
GK mají lipofilní charakter a proto velmi snadno prostupují přes cytoplazmatickou membránu.
V cytoplazmě se váží na specifický glukokortikoidní receptor. Tyto receptory se nacházejí ve
všech tkáních. Po navázání GK na receptor vzniká komplex receptor-GK, který vstupuje do
buněčného jádra, váže se na úsek DNA určitého genu a ovlivňuje proteosyntézu.
Ne všechny účinky GK lze vysvětlit genomovým mechanismem, protože tento proces je
poměrně zdlouhavý (hodiny), ale u GK jsou popsány i účinky velmi rychlé. Tyto účinky
zprostředkovávají specifické membránové receptory, které interakcí s GK způsobují rychlé
intracelulární změny prostřednictvím ovlivnění fluidity membrán a modulace citlivosti jiných
receptorů (např. GABA).
225
 1. metabolické účinky: fyziologicky GK udržují normoglykémii a při dlouhodobém
nedostatku glukózy stimulují glukoneogenezi z AMK (podporují uvolňování AMK na
periferii. Důsledkem je odbourávání svalů a obecně zvýšený katabolismus bílkovin).
GK usnadňují vstřebávání tuků z potravy, zvyšují lipolýzu a způsobují redistribuci tuků
(Cushingův syndrom).
 2. protizánětlivé účinky: inhibují syntézu mediátorů zánětu prostřednictvím zásahu do
metabolismu kyseliny arachidonové tím, že katalyzují syntézu lipokortinu-1, který
inhibuje fosfolipázu A2. Fosfolipáza A2 je klíčový enzym v syntéze zánětlivých
mediátorů prostaglandinů, prostacyklinů, leukotrienů a také tromboxanů. Dále též
inhibují tvorbu cytokinů (IL, TNF) a syntézu jejich receptorů. Ovlivňují jak chronický,
tak akutní zánět.
 3. imunosupresivní účinky: GK inhibují rozpoznání antigenu, expozici antigenu na
buněčném povrchu, aktivaci T-lymfocytů a fagocytózu. Blokován je též buněčný cyklus
(antiproliferativní účinek).
 4. mineralokortikoidní účinky: projevují se u exogenně podávaných GK v různé míře.
Důsledkem je retence sodíku a ztráty draslíku (riziko zvýšení TK až hypertenze).
 5. účinky na krev a lymfatický systém: GK významně snižují počet cirkulujících
lymfocytů a eozinofilů, zvyšují počet trombocytů, erytrocytů a hemoglobinu.
 6. účinky na ledviny a kardiovaskulární systém: GK mají permisivní účinek pro
zachování normální funkce, zvyšují senzitivitu ke katecholaminům a angiotenzinu II.
 7. účinek na CNS: GK se podílejí na regulaci nálady, navozují pocit dobré duševní
pohody a svěžesti díky přímému působení na CNS a nepřímému vlivu metabolických
účinků. U predisponovaných jedinců nebo při vysokých dávkách GK se však mohou
vyskytnout psychotické poruchy.
 8. GIT: GK zvyšují gastrickou sekreci pepsinu a HCl (gastroduodenální vředy však
samy o sobě nevyvolávají, jen zhoršují).
 9. kostní metabolismus: GK vyvolávají negativní vápníkovou bilanci (snižují jeho
absorpci ve střevě a zvyšují jeho sekreci v ledvinách), zvyšují skon k osteoporóze.
 10. vliv na vývoj plodu: GK mají význam pro zrání plic a stimulaci tvorby surfaktantu,
podávají se při hrozícím předčasném porodu.
226
8.5.2 Nežádoucí účinky
Většina nežádoucích účinků GK souvisí s jejich fyziologickými funkcemi v organismu. Velmi
také záleží na typu GK, délce podávání a velikosti dávek. Čím déle jsou GK podávány, tím více
hrozí riziko iatrogenně navozeného Cushingova syndromu. Nežádoucí účinky lze rozdělit do
několika skupin:
 snížení imunitní odpovědi na infekci: je zvýšena citlivost vůči infekcím (bakteriálním,
virovým i mykotickým), zhoršuje se průběh infekčních onemocněních, může dojít
k exacerbaci latentních infekcí (tuberkulóza).
 snížení schopnosti syntézy hormonů kůrou nadledvin: po dlouhodobé léčbě GK
dochází k atrofii nadledvin (je utlumena osa hypothalamus- hypofýza- nadledviny) a
jejich schopnosti syntetizovat GK, proto při náhlém vysazení může dojít k šokovému
stavu (nutno vysazovat GK pomalu!). Je také omezena schopnost organismu pohotově
se vyrovnávat se zátěžovými a stresovými situacemi.
 metabolické účinky: po prolongované léčbě GK může vzniknout Cushingův syndrom,
který je charakteristický redistribucí tuku. Dochází k jeho nahromadění v okolí trupu a
krku (měsícovitý obličej, buvolí šíje), končetiny jsou naopak tenké. Objevuje se
hyperglykémie a hrozí riziko vzniku tzv. steroidního diabetu. V muskuloskeletálním
systému dochází k úbytku svalů a svalové hmoty, u dětí existuje riziko zpomalení až
zastavení růstu. U dospělých pak hrozí rozvoj osteoporózy a v důsledku snížení
krevního zásobení riziko vzniku avaskulární nekrózy kosti. Dále dochází k retenci vody
a elektrolytů a s tím související riziko vzniku hypertenze.
 ostatní NÚ: psychotické poruchy, gastroduodenální vředy, zvýšená srážlivost krve,
poruchy menstruace u žen, ztráta podpůrné tkáně v kůži a podkoží, vznik strií, zhoršuje
se hojení ran.
 NÚ při lokální aplikaci: kůže - akné, atrofie, teleangiektázie (lokalizované
nahromadění rozšířených drobných krevních cév); oko - katarakta, glaukom; dutina
ústní - mykózy, chrapot (lze předejít vyplachováním úst po inhalaci).
Prevence výskytu nežádoucích účinků spočívá ve snaze podávat vždy co nejmenší dávku, po
co nejkratší dobu a pokud možno v ranních hodinách (s ohledem na fyziologickou sekreci).
Pokud to stav pacienta dovoluje, tak vždy dáváme přednost lokální aplikaci GK před
systémovou. Po dlouhodobé systémové aplikaci je nutno GK vysazovat pomalu postupným
snižováním dávek. V průběhu terapie je též důležité dodržování dietních opatření (obecně
zvýšit příjem bílkovin, snížit příjem tuků a sacharidů).
227
8.5.3 Indikace a dávkovací schémata
Fyziologickými dávkami substitujeme hormony při jejich nedostatečné sekreci (například při
Addisonově chorobě).
Farmakologické dávky pak využíváme především pro protizánětlivou a imunosupresivní
terapii při onemocněních jako jsou například astma bronchiale, alergických reakcích,
anafylaktickém šoku, autoimunitních onemocněních jako prevence rejekce transplantátu, při
onkologických onemocněních (Hodgkinova nemoc, akutní lymfoblastická leukémie, tumor
mozku) a dermatologických indikacích (lokálně).
Kontraindikace podávání GK jsou především hypertenze, bakteriální infekce bez ATB léčby,
očkování živou očkovací látkou, srdeční insuficience, chronická insuficience ledvin,
gastroduodenální vředy, psychózy, diabetes mellitus a glaukom.
Dávkovací schémata při terapii GK
 Jednorázové megadávky se podávají u polytraumat nebo například šokových stavů.
Důležitá je včasnost aplikace, tj. na začátku rozvoje patologického stavu. Aplikuje se 2
- 4 g methylprednizonu v krátké infúzi.
 Krátkodobá aplikace vysokých dávek má četné indikace, například mozkový edém,
thyreotoxická krize, anafylaktický šok, hypoglykemické kóma. Spočívá v aplikaci
≥ 500 mg za 24 h i.v., maximálně 5-7 dní, poté je možno vysadit GK bez následků.
 Pulzní terapie je podávání farmakologických dávek v krátkodobých infuzích několik
dnů za sebou. Tento způsob aplikace se volí například u imunitně podmíněných
onemocnění, které jsou rezistentní ke standardní léčbě. Výhodou je nízké riziko výskytu
nežádoucích účinků a také to, že nedochází k potlačení osy hypothalamus – hypofýza.
 Prolongovaná léčba je používána ve většině případů, kde potřebujeme využít jejich
protizánětlivého, imunosupresivního a antialergického účinku.
228
8.6 Terapie alergií
Alergii lze definovat jako nepřiměřenou reakci imunitního systému organismu na látky, které
jsou běžnou součástí našeho okolí. Alergie se může projevovat např. jako alergická
rhinokonjuktivitida, atopický ekzém, kontaktní dermatitida, ale i jako asthma bronchiale a
v nejtěžším případě i jako anafylaxe.
Původci alergické reakce (alergeny) mohou být nejrůznější, patří mezi ně např. pyly, trávy,
prach, některé potraviny, léčiva a mnoho dalších látek. Tyto alergeny aktivují IgE protilátky na
povrchu mastocytů (žirných buněk) a bazofilů, čímž dojde k uvolnění mediátorů alergické
reakce (histamin, bradykinin, prostaglandiny, leukotrieny atd.) a k vyvolání charakteristických
příznaků alergické reakce. Mezi tyto příznaky patří především svědění až bolest, začervenání,
otok, ztížené dýchání až dušnost (bronchokonstrikce) a zvýšená sekrece žláz (např. vodnatý
sekret z nosu a hlen v dýchacích cestách).
Histamin
Nejvýznamnější mediátor alergické reakce je endogenní amin histamin, který vzniká
v organismu z aminokyseliny histidinu. Kromě již zmíněné funkce mediátora zánětlivých a
alergických reakcí má schopnost regulovat sekreci HCl v žaludku (zvyšuje její uvolňování) a
působí jako neurotransmiter v CNS. Vyskytuje se téměř ve všech tkáních lidského organismu
a jeho nejvyšší koncentrace je pak v plicích, GIT a kůži.
Histamin je uložen v zásobních granulích žirných buněk a bazofilů, také se nachází
v histaminocytech žaludku a v CNS. Účinkuje prostřednictvím specifických receptorů (H1-H4),
které mají různou lokalizaci, a histamin jejich aktivací vyvolává různé efekty. Při aktivaci H1
receptorů, které hrají hlavní roli při alergických reakcích, histaminem dochází k následujícím
účinkům:
 ke kontrakce hladké svaloviny bronchů, dělohy a GIT
 vazodilatace menších cév (snížení TK, zčervenání)
 zvýšená propustnosti postkapilárních venul (otok)
 podráždění periferních nervových zakončení (svědění až bolest) a CNS
8.6.1 Farmakoterapie alergií
V terapii alergických stavů je důležitá nejen cílená farmakoterapie, ale i režimová opatření,
která by měla vést k zabránění rozvoje vzniku reakce (většinou se jedná o zamezení styku
s alergenem). K farmakologické léčbě alergie se využívají látky blokující účinky histaminu na
229
H1 receptorech (H1 antihistaminika), stabilizátory žírných buněk, antileukotrieny,
glukokortikoidy a také alergenová imunoterapie.
Cílem alergenové imunoterapie je snížit přecitlivělost organismu pacienta na příčinný alergen
zásahem do regulačního působení T lymfocytů. Pacientovi se dlouhodobě v pravidelných
časových intervalech podávají (subkutánně nebo sublinguálně) velmi nízké koncentrace
konkrétního alergenu (na který je pacient alergický), které se postupně zvyšují. Terapie může
být doprovázena nežádoucími účinky jak místními (zarudnutí, svědění apod.), tak i celkovými
(zvýšená teplota, rýma, astmatická dušnost apod.), ty se však při správném provedení objevují
vzácně.
Glukokortikoidy se aplikují lokálně nebo systémově v závislosti na typu alergického
onemocnění. Například u alergických rhinitid se využívají nasální spreje, u kožních alergií
masti, emulze, roztoky a u asthma bronchiale se upřednostňují inhalační LF před perorálními.
Pokud se jedná o závažnější či život ohrožující stavy, lze glukokortikoidy aplikovat i
parenterálně.
Stabilizátory žirných buněk jsou látky určeny k profylaktické terapii, ne k řešení aktuálních
potíží. Jejich účinky lze uplatnit jak u pacientů s asthma bronchiale (inhalační formy), tak i u
alergických rhinitid a konjuktivitid (spreje a kapky).
Antileukotrieny jsou indikovány k léčbě asthma bronchiale, kde se mohou kombinovat i
s inhalačními glukokortikoidy.
H1 antihistaminika patří k nejpoužívanějším léčivům v terapii alergických onemocnění, proto
se jim tento text bude věnovat podrobněji.
8.6.2 H1 antihistaminika
Jedná se o látky, jejichž mechanismus účinku spočívá v blokování účinků histaminu na úrovni
H1 receptorů. Jejich působením je mimo jiné tlumena zvýšená vaskulární permeabilita,
blokována rychlá vazodilatace menších cév, inhibovány kontrakce bronchů a také brání
dráždění volných nervových zakončení a potlačují tak svědění.
Indikací H1 antihistaminik je tak prevence i léčba alergické rhinitidy, konjuktivity, kopřivky,
atopického ekzému, pruritu apod. Využívají se i jako doplňková léčiva v terapii alergické formy
asthma bronchiale, migrény a zvracení a nezastupitelné místo mají i v terapii anafylaktického
šoku.
230
V praxi jsou léčiva dostupná v různých lékových formách pro lokální i systémové užití, např.
jako tablety (klasické i orálně dispergovatelné), kapky (vnitřně i lokálně do oka), roztoky,
injekce, masti a gely. Podle farmakokinetických a farmakodynamických vlastností lze H1
antihistaminika dělit do tří generací (některé látky mohou být podle různé literatury řazeny
různě).
8.6.2.1 H1 antihistaminika I. generace
Do této generace řadíme látky, které díky své chemické struktuře pronikají i do CNS a působí
výrazně tlumivě. Léčiva nevykazují selektivní účinky pouze vůči H1 receptorům, ale mohou
ovlivňovat i jiné receptory a vyvolat tak antimuskarinové, antiserotoninové, či antiadrenergní
vedlejší účinky. Některé látky jsou schopny blokovat Na+
kanály a mají tak lokálně anestetický
účinek, který lze využít u alergicky podmíněného svědění. Obecně jejich účinek trvá kolem 4-
6 hodin a proto je většinou nutné podání několikrát denně. Dává se přednost jejich jednorázové
nebo krátkodobé aplikaci.
Vykazují více nežádoucích účinků než následující generace a to především kvůli svému
neselektivnímu působení. Kromě sedace (pozor u zaměstnání vyžadující zvýšenou pozornost!)
se může objevit ortostatická hypotenze, antimuskarinové účinky (sucho v ústech, retence moči
atd.), zažívací potíže, výjimečně poruchy krvetvorby a kožní projevy. Vzácně, zejména u dětí,
může dojít k paradoxní excitaci. Nedoporučuje se jejich kombinace s látkami tlumícími CNS
(alkohol, anxiolytika, hypnotika apod.).
Mezi látky dnes klinicky využívané patří dimetinden, promethazin, bisulepin, antazolin,
moxastin, dimenhydrinát a ketotifen.
Dimetinden je dostupný v lékových formách pro systémové i lokální použití a má výrazný
antipruriginózní účinek.
Promethazin lze využít k léčbě alergických stavů, nauzey, zvracení i k premedikaci před
chirurgickými a diagnostickými zákroky a případně u poruch spánku.
Bisulepin se využívá u akutních alergických stavů, alergických reakcí po bodnutí hmyzem
apod.
Antazolin ve formě nosních kapek se používá především k terapii senné rýmy.
Moxastin a dimenhydrinát se využívají především k profylaxi a terapii kinetóz. Moxastin
vykazuje také antivertiginózní účinek.
231
Ketotifen je zajímavá látka, která kromě antihistaminových účinků také stabilizuje membránu
žírných buněk. Ketotifen je indikován k dlouhodobé prevenci astmatických záchvatů a k
prevenci alergických projevů, např. senné rýmy. Není vhodný k léčbě akutních stavů a lze ho
podat i lokálně ve formě očních kapek u sezónní alergické konjuktivitidy.
8.6.2.2 H1 antihistaminika II. generace
Jedná se o novější látky, které v porovnání s antihistaminiky I. generace vykazují vyšší
selektivitu k H1 receptorům a mají minimální sedativní účinky, protože téměř nepronikají do
CNS. Mají delší biologický poločas a proto je lze podávat 1× případně 2× denně. Jejich
antialergický účinek je širší, protože ovlivňují nejen časnou fázi alergické reakce, ale i její fázi
pozdní (brání aktivaci a migraci zánětlivých buněk do místa zánětu).
Nežádoucí účinky se vyskytují jen ojediněle a to např. nauzea, bolest hlavy, či vyrážka a při
podání vyšších dávek se může objevit únava a ospalost. Léčiva jsou vhodná i k dlouhodobému
podávání a jsou určena k profylaxi i terapii nejrůznějších alergických onemocnění, např.
kopřivky, sezónní i roční alergické rhinokonjuktivitidy i jako doplňková léčiva u astmatu.
Mezi látky určené pro systémovou aplikaci patří cetirizin, loratadin a fexofenadin. Cetirizin
a loratadin jsou dostupné ve formě tablet, kapek i sirupů, kdežto fexofenadin pouze ve formě
tablet.
Pro lokální aplikaci jsou pak určeny azelastin, levocabastin a další látky (viz kapitola 17.2
Protizánětlivá, antialergická a imunosupresivní léčiva) ve formě očních kapek či roztoků.
8.6.2.3 H1 antihistaminika III. generace
Někdy je tato generace označována jako H1 antihistaminika s imunomodulačním účinkem.
Řadíme sem nejnovější látky, které ovlivňují časnou i pozdní fázi alergické reakce a to různými
způsoby. Jejich účinek je vysoce selektivní vůči H1 receptorům a afinita k těmto receptorům je
také vyšší než u látek I. a II. generace. Jedná se tedy o léčiva účinnější a bezpečnější.
Látky jsou dostupné v různých lékových formách i ve formě orálně dispergovaných tablet, což
usnadňuje terapii u pacientů s polykacími problémy.
Patří sem levocetirizin, desloratadin, rupatadin a bilastin.
Levocetirizin je levotočivý enantiomer cetirizinu a díky vysoké afinitě k H1 receptorům má až
dvojnásobně vyšší antihistaminový účinek než cetirizin. Navíc působí protizánětlivě tím, že
inhibuje migraci eozinofilů v místě zánětu a inhibuje expresi adhezivních molekul.
232
Desloratadin je aktivní metabolit loratadinu a jeho imunomodulační účinek je dán např.
sníženou produkcí leukotrienů, cytokinů a chemokinů.
Rupatadin kromě inhibice H1 receptorů stabilizuje membránu žirných buněk a antagonizuje
receptory pro PAF (Platelet Activating Factor; faktor aktivující destičky), což je důležitý
mediátor alergické reakce.
Výhodou bilastinu oproti ostatním látkám je, že v organismu není metabolizován a vylučuje se
v nezměněné formě, tudíž je možné ho podat i u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.
233
8.7 Imunomodulancia
Hlavní funkcí imunitního systému je odstraňování odumřelých, poškozených či nádorových
buněk, ochrana proti infekcím a cizorodým látkám a následná adekvátní reakce na tyto podněty.
Neadekvátní reakce může vést k poškození organismu a k nemoci.
Imunomodulancia neboli též imunofarmaka jsou léčiva, která působí na složky imunitního
systému přímým nebo nepřímým mechanismem. Funkci imunitního systému lze v principu buď
potencovat (= imunostimulace) nebo potlačovat (= imunosuprese). Na základě toho
rozdělujeme léčiva ovlivňující imunitní systém na imunostimulancia a imunosupresiva.
8.7.1 Imunosupresiva
Používáme u autoimunitních onemocnění, tj. poruchách imunity způsobených patologickou
reaktivitou na vnitřní antigeny, dále u závažných alergických stavů, tj. patologické
přecitlivělosti na zevní antigeny a v transplantační medicíně jako prevence rejekce
transplantátu.
8.7.1.1 Nespecifická imunosupresiva
Glukokortikoidy
Glukokortikoidy jsou hlavními léčivy používanými při imunosupresivní léčbě. Imunosupresi
navozují až při vyšších dávkách ve srovnání s protizánětlivými dávkami, což s nutností
dlouhodobé aplikace vede ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků.
Jejich imunosupresivní účinek je velmi rozmanitý. Inhibicí fosfolipázy A2 v neutrofilech a
monocytech potlačují produkci leukotrienů, prostaglandinů a tromboxanů. Dále snižují
chemotaxi, sekreci pro-zánětlivých cytokinů (IL-1, IL-8, TNF aj.) a snižují aktivitu NOsyntázy.
Potlačují schopnost T-lymfocytů produkovat IL-2 a též snižují sérové hladiny
imunoglobulinů. Glukokortikoidy mají inhibiční účinek na alergické reakce, protože inhibují
uvolňování histaminu z bazofilů a potlačují funkce eozinofilů.
Problematiku glukokortikoidů pojednává samostatná kapitola (8.5 Glukokortikoidy).
Cytostatika s imunosupresivním účinkem
Podrobněji jsou následující látky uvedeny v kapitole cytostatik (10.3 Cytostatika).
 Metotrexát působí jako antimetabolit kyseliny listové. V dávkách, které se používají
k léčbě autoimunitních chorob (revmatoidní artritida, psoriáza) převládá především
účinek protizánětlivý.
234
 Cyklofosfamid patří mezi látky alkylační a působí zejména na B- lymfocyty. Snižuje
protilátkovou odpověď na nové antigeny a snižuje počet imunoglobulinů.
Imunosupresivní efekt se projevuje po několika týdnech až měsících podávání.
 Azatioprin je purinový analog guaninu a na rozdíl od předchozích dvou látek je jeho
indikace pouze jako imunosupresivum, nikoliv cytostatikum. Inhibuje T i B- lymfocyty.
Látky vázající se na imunofiliny
 Cyklosporin A je cyklický polypeptid získaný z půdních bakterií. Působí především na
Th1 lymfocyty a to hlavně snížením produkce IL-2. Je silně lipofilní a jeho absorpce
z GIT je velmi variabilní. Po absorpci se váže na plazmatické lipoproteiny nebo buněčné
membrány krvinek. Metabolizován je v játrech prostřednictvím cytochromu P-450
(významný interakční potenciál s léčivy inhibující CYP-450). Je nefrotoxický a dále je
u něj popisována hepatotoxicita, neurotoxicita a rozvoj hypertenze. Při terapii je
doporučeno terapeutické monitorování jeho hladin (TDM).
 Tacrolimus je makrolidové antibiotikum jehož mechanismus účinku je podobný jako u
cyklosporinu A. Je 10-100x účinnější, ale zároveň nefrotoxičtější. Po p.o. podání je
dobře absorbován v celém GIT, v krvi je transportován ve vazbě na erytrocyty a
plazmatické bílkoviny. Je metabolizován v játrech prostřednictvím CYP-450,
eliminován je žlučí. Nežádoucí účinky jsou shodné s cyklosporinem A, navíc se
vyskytuje alopecie.
Ostatní
 Mykofenolát mofetilu zasahuje do syntézy guanozinových nukleotidů a inhibuje
proliferaci lymfocytů T i B. Z nežádoucích účinků se vyskytuje průjem, nauzea a
leukopenie. Užívá se pouze v kombinacích s cyklosporinem A a glukokortikoidy.
Cílená léčba
Skupina těchto léčiv bývá někdy též označována jako biologická léčiva (Podrobněji o cílené
léčbě viz kapitola 10.6 Principy cílené terapie). Ovlivňují imunokompetentní buňky tím, že
působí jako protilátky proti T a/nebo B-lymfocytům či IL-2. Jedná se o polyklonální globuliny
zvířecího původu, například antilymfocytární sérum, nebo monoklonální protilátky.
 Alemtuzumab je monoklonální protilátka proti T a B-lymfocytům a zralým
granulocytům. Je indikován pro léčbu leukémií, ojediněle se aplikuje v léčbě
autoimunitních chorob, např. roztroušené sklerózy a též v transplantační medicíně pro
zabránění rejekce štěpu.
235
 Basiliximab je monoklonální protilátka proti receptorům pro IL-2 na aktivovaných Tlymfocytech.
Využívá se k prevenci akutní rejekce po transplantaci ledviny, pro léčbu
roztroušené sklerózy a u myasthenia gravis.
 Rituximab je monoklonální protilátka proti B-lymfocytům. Indikován je v terapii
autoimunitních chorob (revmatoidní artritida, lupus erythematodes atd.) a dále v
v onkologii.
8.7.1.2 Specifická imunosupresiva
V praxi je rozšířeno používání specifické alergenové imunoterapie. Cílem je navodit
imunologickou toleranci k alergenu, na který organismus patologicky reaguje. Po dobu 3-5 let
se podávají postupně se zvyšující dávky speciálně upraveného alergenu. Preparáty se aplikují
sublingválně nebo injekčně. Specifická alergenová terapie je indikována při alergii na pyly,
roztoče, spory plísní, zvířecí alergeny a při astma bronchiale zprostředkovaným IgE
protilátkami.
8.7.2 Imunostimulancia
8.7.2.1 Specifická imunostimulancia
Vakcinace proti infekčním chorobám
Vakcíny jsou upraveny tak, aby vyvolaly imunitní reakci s imunologickou pamětí, která zabrání
rozvoji infekčního onemocnění. Používáme vakcíny ze živých atenuovaných (= oslabených)
kmenů mikroorganismů, upravené toxiny bakterií a vakcíny obsahující pouze určitou
imunogenní část mikroorganismu.
Protinádorové vakcíny
Tyto vakcíny jsou založeny na aktivovaných dendritických buňkách, které vyvolají imunitní
odpověď proti nádorovým antigenům. Zatím jsou v klinickém zkoušení.
8.7.2.2 Nespecifická imunostimulancia
Jsou původu syntetického, bakteriálního nebo se jedná o produkty imunitního systému, které se
získávají např. rekombinantními technikami. Označujeme je jako imunomodulátory.
Indikovány jsou při poruchách buněčné imunity.
Syntetické imunomodulátory
 Levamisol byl původně antihelmintikum (působící proti parazitickým červům) a v ČR
již není registrován.
236
 Isoprinosin je purinový derivát, který má kromě imunostimulačního též antivirový
účinek. Indikován je při opakovaných herpetických infekcích. V dnešní době je však
nahrazován specifickými antivirotiky proti herpes virům.
Bakteriální imunomodulátory
Jedná se o extrakty z bakterií nebo bakteriální lyzáty. Jejich podáním jsou aktivovány
makrofágy. Indikovány jsou při opakovaných infekcích dýchacích a močových cest.
Produkty imunitního systému
 Transfer faktor je dialyzát homogenátu směsi leukocytů získaných od zdravých dárců
krve. Aktivuje specifickou i nespecifickou imunitu.
 Cytokiny - jejich použití vyplývá z jejich biologického účinku. V současné době se
používá:
o interleukin 2 (IL-2) se používá při protinádorové terapii a při stavech po
transplantaci kostní dřeně.
o interferon alfa (INF-α) interferuje s množením virů v buňce a má
protinádorový efekt. Indikován je u infekčních hepatitid B a C a při
onkologických onemocněních.
o interferon beta (INF-β) má podobné účinky jako interferon alfa. Je používán
při léčbě roztroušené sklerózy, hepatitidě B a C a onkologických onemocněních.
o interferon gama (INF-γ) jehož základní biologické vlastnosti jsou shodné
s ostatními interferony. Indikován je při imunodeficientních stavech a při
protinádorové terapii.
237
9 Antiinfekční látky
238
9.1 Dezinficiencia a antiseptika
Některé veřejné prostory a především zdravotnická a sociální zařízení vyžadují vysokou míru
kontroly mikrobiální kontaminace. K dosažení požadované míry čistoty slouží různé postupy a
používají se různé chemické látky a fyzikální faktory (teplo, záření apod.).
Jako sterilizaci označujeme proces, který vede k úplné likvidaci všech forem mikroorganismů.
Sterilní musí být např. lékařské nástroje nebo pomůcky pro přípravu očních a parenterálních
léčivých přípravků.
Dezinfekce je proces, který vede k usmrcení všech patogenních mikroorganismů. Látky
usmrcující mikroorganismy určené k ošetření ovzduší, podlah, nábytku a nástrojů se nazývají
dezinficiencia.
Také povrch lidského těla v některých případech vyžaduje likvidaci patogenních
mikroorganismů. Látky používané pro usmrcení mikrobů v prostředí živého organismu se
nazývají antiseptika. Likvidují patogeny na kůži, sliznicích, v oku, v GIT apod. Tyto látky by
měly být širokospektrální, silně účinné, neměly by se vstřebávat do krevního oběhu, měly by
mít jen minimální systémovou toxicitu a dobrou lokální snášenlivost v místě aplikace.
Dezinficiencia a antiseptika mají obvykle nespecifické účinky (viz kapitola 1.4.1.2 Specifické
nereceptorové mechanismy) a klasifikujeme je podle chemické struktury, mechanismu účinku
nebo klinického použití:
 těžké kovy a jejich sloučeniny
 oxidanty
o ozon a peroxidy
o halogeny a jejich sloučeniny
o ostatní
 alkoholy a fenoly
 aldehydy
 kyselina boritá a boritany
 kvartérní amoniové soli
 organická barviva
 antiseptika dutiny ústní
239
9.1.1 Těžké kovy a jejich sloučeniny
Kationty těžkých kovů se vážou na důležité biomolekuly v buňce, např. na proteiny (enzymy,
strukturní proteiny) s obsahem síry nebo na nukleové kyseliny.
Stříbro je materiálem, jehož dezinfekční účinky byly rozpoznány už ve starověku. Dezinfekční
a antiseptické vlastnosti vykazují stříbrné kationty (AgNO3, sulfadiazin stříbrný) a nanočástice
kovového stříbra (Ag0
). Využívají se topicky v léčbě kožních infekcí (krémy na kůži, aplikace
koncentrovaných roztoků na bradavice) a špatně se hojících ran (speciální krytí na rány –
impregnované obvazy). Dříve se AgNO3 využíval také v léčbě očních infekcí novorozenců, ale
tento postup je již obsolentní pro možnost toxického poškození spojivky.
Stříbro v podobě amalgámu (slitina se rtutí příp. i s dalšími kovy) je materiálem zubních
výplní. K dispozici je řada přípravků s mikročásticemi stříbra (tzv. koloidní stříbro), které ale
nejsou registrovanými léčivy ani doplňky stravy a jejichž perorální aplikace je kontroverzní
např. vzhledem k nejasné jakosti těchto přípravků a k riziku kumulace v organismu – argyrózy.
Ve formě pleťových vod, sprejů nebo krémů na kůži je možné využít tyto přípravky jako kožní
antiseptika v kosmetické péči.
Mezi další těžké kovy s antiseptickými a dezinfekčními účinky patří rtuť a bismut. Thiomersal
(sloučenina rtuti) se dříve používal jako konzervans vakcín a očních kapek. Gallan-dihydroxid
bismutitý je složkou zásypů na rány a antiseptik GIT.
9.1.2 Oxidanty
Endogenní látky působící oxidačně patří mezi přirozené imunitní mechanismy, např. peroxid
vodíku a superoxidové radikály jsou produkovány v rámci nespecifické imunitní reakce. Živé
organismy mají limitovanou schopnost bránit se oxidačnímu poškození pomocí různých látek
(rozkladné enzymy, nízkomolekulární antioxidanty apod.), vyčerpají-li svoje zásoby, dochází
k poškození významných buněčných struktur, např. lipidových membrán, nukleových kyselin,
strukturních proteinů i enzymů.
9.1.2.1 Ozon a peroxidy
Nejsilnějším oxidantem je ozon, který se používá ve stomatologii k ošetření zubního kazu bez
nutnosti vrtání, příp. k vyčištění infikovaných zubních kanálků.
Jako dezinficiencia a antiseptika se využívají peroxidy. Peroxid vodíku (3% roztok) je běžné
antiseptikum povrchových ran, ve vyšší koncentraci (6% roztok) je doporučován k ošetření lézí
v dutině ústní. Koncentrovaný (30%) roztok slouží pro stomatologická ošetření gingivy
v ordinaci lékaře. Peroxid vodíku by neměl být aplikován do hlubokých ran. Působením světla,
240
tepla a některých iontů se rozkládá, je tedy třeba důsledně dbát na informaci výrobce ohledně
exspirace přípravků, případně je uchovávat v chladu.
Dibenzoylperoxid je látka používaná v dermatologii k lokální terapii akné.
Mezi peroxidová dezinficiencia patří i kyselina peroxooctová (triviálně kys. peroctová), kterou
lze využít k dezinfekci povrchů, nástrojů a rukou.
9.1.2.2 Halogeny
Halogeny a jejich sloučeniny vykazují silné oxidační vlastnosti. V medicíně se využívá
především jodu a chloru.
Jodová tinktura (etanolový roztok jódu) a glycerolový roztok jodu se používají s ošetření
kůže a sliznic, např. k potření operačního pole před chirurgickým zákrokem. Lugolův roztok
(roztok jodu ve vodném roztoku KI) má také antiseptické účinky. Častěji se ale využívá
organických polymerních molekul, tzv. jodoforů, do jejichž struktury se molekuly jodu
zabudují a jsou postupně uvolňovány, např. (jodo)povidon (jodovaný polyvinylpyrrolidon).
Jodové přípravky by se neměly používat na rozsáhlé plochy těla vzhledem k možnosti vstřebání
vysoké dávky jodu a následné supresi štítné žlázy.
Sloučeniny chloru se využívají především jako dezinficiencia povrchů – chloramin B,
chloramin T a chlornan sodný. Chlornan sodný se využívá také ve stomatologii k ošetření
infikovaných kořenových kanálků zubu.
9.1.2.3 Ostatní
Mezi další oxidačně působící látky patří manganistan draselný. Jeho slabý vodný roztok
(velmi světle růžový) je možné využít k aplikaci na kůži, např. ke koupelím nohou při mykóze.
9.1.3 Alkoholy a fenoly
Mechanismem mikrobicidního účinku alkoholů a fenolů je odnímání vody z hydratačního obalu
bílkovin a jejich následná denaturace, nepůsobí proto na spóry. V klinické praxi se využívá
vysoce koncentrovaných roztoků etanolu, propanolu a izopropanolu (často ve směsích)
k ošetření rukou před a po kontaktu s tělem pacienta nebo před chirurgickým zákrokem.
Z důvodu rychlého odpaření je účinek alkoholů krátkodobý. Dříve využívaný postup
dezinfekce nástrojů v roztocích etanolu se ukázal jako nedostatečný.
Fenol a jeho 1-4% vodný roztok (tzv. karbolová voda) byl prvním široce užívaným
dezinficienciem v klinické praxi. Pro možnost vstřebání kůží s následnou systémovou
intoxikací nebo rozsáhlým poleptáním kůže se dnes již prakticky nevyužívá.
241
Krezoly jsou methylderiváty fenolu. Jejich 2% směs s mýdlem a vodou se dříve využívala
k dezinfekci povrchů, vyšší koncentrace potom k dezinfekci nástrojů ve zdravotnických
zařízeních (tzv. Lyzol). Dobrou účinnost mají také jejich chlorované a bromované deriváty
(např. 4-chlorkrezol). Amylmetakrezol je součástí některých pastilek užívaných při bolestech
v krku a pro léčbu infekcí v dutině ústní, působí především na grampozitivní bakterie.
Tymol a eugenol jsou složkami silic některých léčivých rostlin (tymián, hřebíček apod.). Mají
antiseptické účinky a využívají se např. ve stomatologii nebo k ošetření kůže a sliznic.
Hexachlorofen má dobré mikrobicidní účinky, dříve se užíval v terapii akné (antibakteriální
mýdla, kosmetické pomůcky), kůží se ale vstřebává a je neurotoxický. Jeho deriváty, např.
triklosan, jsou méně toxické, mají ale také nižší mikrobicidní účinky. Triklosan je běžnou
součástí např. zubních past, deodorantů, ústních vod a mýdel.
9.1.4 Aldehydy
Formaldehyd je možné použít ve formě roztoku nebo par k dezinfekci místností a povrchů.
Neměl by se používat jako antiseptikum, protože dráždí kůži a sliznice – dříve oblíbené
kloktadlo (Gargarisma Kutvirt – roztok mentolu, tinktury z rathanového kořene a
formaldehydu v etanolu) je tedy dnes již obsolentní. Častěji se lze s formaldehydem setkat jako
s činidlem pro fixaci tkání a konzervaci biologického materiálu (40% vodný roztok – formol,
formalín). Denaturuje bílkoviny a způsobuje fragmentaci nukleových kyselin.
9.1.5 Kyselina boritá a boritany
Kyselina boritá vykazuje antiseptické účinky při podání na kůži a na sliznice (např. na
spojivku). Používá se jako 3% vodný roztok (tzv. borová voda), příp. 2% roztok spolu
s glycerolem (Solutio Jarisch) ke kožnímu podání a dále k aplikaci do oka (1,7% vodný roztok).
Dekahydrát tetraboritanu sodného je součástí antiseptických očních kapek a mastí. Ve formě
globulí se používá v gynekologii k lokální léčbě a prevenci mykotických infekcí vaginy.
Přípravky s obsahem sloučenin boru je třeba s opatrností a pouze krátkodobě používat u dětí
pro možnost absorpce přes kůži nebo sliznici a systémovou toxicitu.
9.1.6 Kvartérní amoniové soli
Tyto antiseptické látky působí jako mýdla, tj. detergenčním mechanismem na základě svých
fyzikálně-chemických vlastností narušují strukturu cytoplazmatické membrány mikrobů, a tím
je hubí. Působí především baktericidně, omezeně působí na plísně a viry. Je třeba je aplikovat
pouze na očištěnou kůži nebo sliznice, protože zbytky běžných mýdel, hnis a bílkoviny je
inaktivují. Jsou ale velmi dobře tolerovány, kůži ani sliznice většinou nedráždí a mají minimální
242
systémovou toxicitu. Jsou široce používané k preventivnímu ošetření drobných ran na kůži a
k léčbě infekcí sliznic (dutina ústní, nosohltan, pochva, spojivka).
Karbethopendeciniumbromid, benzododeciniumbromid a benzalkoniumchlorid jsou
nejpoužívanějšími zástupci skupiny. Jsou k dispozici např. ve formě kožních roztoků a sprejů,
očních a nosních kapek a očních vod. Bezalkoniumchlorid je součástí antiseptických pastilek a
vaginálních přípravků a má také spermicidní účinky. K aplikaci na kůži a sliznice se používá
např. oktenidin.
9.1.7 Organická barviva
Dříve velmi oblíbené a používané látky jsou dnes spíše antiseptiky druhé volby nebo se
používají ve specifických indikacích.
Nejužívanější je brilantová zeleň (lat. Viride nitens), která je součástí běžného antiseptika
šitých ran – tekutého obvazu Solutio Novikov.
Genciánová violeť (lat. Solutio methylrosanilini chloridi) se ještě občas využívá v terapii
mykotických infekcí kůže a sliznic především v pediatrii. Diskutována je ale její toxicita a
možnost kancerogenity, proto se nedoporučuje dlouhodobé užívání vysokých koncentrací
roztoku.
Antiseptické účinky má také methylenová modř (nosní kapky, rovněž se používá i.v. jako
redukční činidlo při methemoglobinémii) nebo ethakridin a akriflavin používané
v dermatologii a stomatologii.
9.1.8 Antiseptika dutiny ústní
K terapii infekčních lézí dutiny ústní a gingivy se kromě např. výše zmíněného peroxidu vodíku
používají ještě další antiseptika. O antiseptikách přírodního původu pojednává speciální
kapitola 16.4 Fytoterapie ve stomatologii. Další látky patří mezi chemická antiseptika.
Chlorhexidin působí podobně jako kvartérní amoniové soli, přestože má odlišnou chemickou
strukturu. Je dostupný ve formě orálních pastilek, zubních past, kloktadel a ústních vod. Váže
se na povrch sliznic a postupně se uvolňuje do dutiny ústní. Nízké koncentrace (0,05 %) se hodí
pro běžnou orální hygienu, vyšší koncentrace (0,1-0,2 %) je vhodné užívat při infekčních lézích,
ale max. 14 dní. Vyšší koncentrace mohou způsobovat poruchy chuti, zbarvení jazyka a zubů
nebo olupování epitelu sliznice dutiny ústní. Chlorhexidin je k dispozici také jako kožní roztok.
243
Benzydamin má kromě antibakteriálního účinku také antiflogistický a lokálně anestetický
účinek. Hodí se pro léčbu bolestivých afekcí v ústech nebo ran po stomatologických zákrocích
(sprej, pastilky, kloktadla). K dispozici je také ve formě vaginálního výplachu.
Hexetidin je látka strukturně podobná thiaminu, která blokuje tvorbu jednoho z životně
důležitých koenzymů u mikroorganismů. Je širokospektrální, působí na grampozitivní i
gramnegativní bakterie a plísně a má také mírný lokálně anestetický účinek. K dispozici je ve
formě orálních pastilek a kloktadel k terapii infekcí v dutině ústní.
Aminotridekan je látka s podobně širokým spektrem účinku jako má hexetidin. Je součástí
orálních pastilek a je vhodným léčivem bolesti v krku v těhotenství.
Souhrn antiseptik užívaných specificky ve stomatologii a gynekologii uvádějí dále speciální
kapitoly – 16 Léčiva používaná ve stomatologii a 11.3 Terapie vulvovaginálních infekcí.
244
9.2 Základy racionální terapie infekčních onemocnění
Léčiva používaná k terapii infekčních onemocnění se historicky dělí na antibiotika, léčiva
odvozená od látek přírodního původu produkovaných především plísněmi, a na
chemoterapeutika, látky syntetického původu. Často jsou ale obě dvě skupiny zahrnovány pod
souhrnný pojem antibiotika. Dále je třeba si uvědomit, že „chemoterapeutika“ nemají nic
společného s „chemoterapií“, protože tento termín označuje využití cytostatik při léčbě
nádorových onemocnění.
Účinek antibiotik je možné rozdělit obecně na:
 bakteriostatický (omezení růstu a množení bakterií)
 baktericidní (přímé zneškodnění mikroba)
Účinek může být závislý na:
 délce podávání (tzv. časově závislý účinek, např. u penicilinů), taková antibiotika je
třeba podávat minimálně 7-10 dní
 koncentraci léčiva (tzv. koncentračně závislý účinek, např. u aminoglykosidů), tato
léčiva je možné podávat kratší dobu, ale je třeba dosáhnout vyšší dávky
Dávka antibiotika se přímo váže k minimální inhibiční koncentraci (MIC), což je nejnižší
koncentrace antibiotika, která inhibuje růst sledované bakterie, příp. k minimální baktericidní
koncentraci (MBC), která odpovídá nejnižší koncentraci léčiva, která daný mikroorganismus
dokáže zahubit. Dávkování antibiotika je tedy třeba volit tak, aby v místě účinku bylo po
dostatečnou dobu dosaženo koncentrace nad MIC. Pokud je tato zásada porušena, např. ze
strany pacienta nedodržováním dávkového intervalu, léčba infekce se může prodloužit a snadno
také dochází k selekci rezistentních kmenů. O správném užívání antibiotik je třeba vždy
pacienta poučit a také v nemocničním prostředí se těmito zásadami řídit.
Některá antibiotika vykazují tzv. postantibiotický efekt. To je stav, při kterém je nadále
omezován růst bakterií nebo dochází k jejich odumírání, přestože v těle člověka již nejsou
měřitelné koncentrace antibiotika. Tento efekt je způsoben závažným poškozením bakteriálních
organel nebo jejich metabolismu, se kterým se mikroorganismus nedokáže rychle vypořádat.
Např. aminoglykosidy se ireverzibilně vážou na podjednotku ribozomu, která tak nemůže plnit
svoji funkci a buňka ji musí syntetizovat celou de novo, což ji energeticky vyčerpává.
Léčba antibiotiky se opírá buď o přímý průkaz konkrétního patogena kultivačně nebo jinými
technikami (léčba kauzální), nebo je v případě běžných infekcí možné nasadit antibiotika
empiricky, na základě klinického stavu pacienta a jeho nálezu.
245
Neuvážené nadužívání antibiotik a také jejich nesprávné užívání pacienty vede k
nárůstu rezistence mikrobů. Z toho důvodu na léčbu antibiotiky dohlíží antibiotická střediska
a jsou také upraveny možnosti předepisování antibiotik lékaři:
 tzv. vázaná antibiotika může lékař předepsat pouze po schválení antibiotickým
střediskem
 ostatní, tzv. volná antibiotika, může lékař předepsat dle svého uvážení a dle případných
preskripčních/indikačních omezení bez nutnosti konzultace
Antibiotické středisko kromě této kontroly vybraných léčiv eviduje také celkovou spotřebu
antibiotik, podílí se na sledování nozokomiálních nákaz, provádí specializovaná vyšetření a
poskytuje konzultace k bakteriologickým nálezům. Rovněž připravuje různá doporučení o
používání antibiotik (např. v chirurgické profylaxi atd.).
Antibiotická střediska se nachází většinou ve velkých nemocnicích a např. v Brně k srpnu 2013
fungovala čtyři takováto střediska. Zdravotní politika v oblasti antibiotik je na celostátní úrovni
vyjádřena Národním antibiotickým programem. (K prostudování na webových stránkách
Státního zdravotního ústavu: http://www.szu.cz/cile-a-principy-nap)
Volba správného antibiotika závisím především na konkrétním klinickém nálezu u pacienta,
dále na stavu rezistence patogenů v konkrétním místě, na zdravotním stavu pacienta a jeho
dalších případných komorbiditách (onemocnění ledvin, jater apod.), dále je třeba vzít v úvahu
také farmakokinetiku uvažovaného léčiva (např. biologickou dostupnost, distribuci, biologický
poločas, exkreci léčiva) a jeho možné nežádoucí účinky.
V běžné praxi u nekomplikovaných infekcí je vhodnější volit nejprve antibiotika s úzkým
spektrem a teprve při jejich neúčinnosti volit širokospektrá antibiotika. Jiná je ale situace u
závažných multirezistentních infekcí, sepsí nebo infekcí v těžce dostupných místech organismu
(např. v kostech), u kterých se postupuje razantně, a často se také antibiotika kombinují.
Ne všechny kombinace antibiotik jsou ale racionální. Mezi vhodné patří např. kombinace
aminoglykosidů s β-laktamovými antibiotiky nebo sulfonamidů s trimethoprimem. Uvedené
kombinace zvyšují průnik léčiv do bakteriální buňky nebo způsobují baktericidní sekvenční
blokádu metabolických pochodů bakterie. Nevhodné jsou většinou kombinace
bakteriostatických a baktericidních léčiv (např. peniciliny s tetracykliny nebo makrolidy), u
kterých dochází k antagonismu a kombinace tak může mít dokonce nižší účinky než jednotlivá
léčiva podávaná samostatně.
246
9.2.1 Mechanismy účinku antibiotik a vzniku rezistence
Antibiotika působí na různých úrovních bakteriální buňky.
 Syntézu komponent buněčné stěny ovlivňují β-laktamová antibiotika, glykopeptidy a
polypeptid bacitracin.
 Integritu cytoplazmatické membrány narušují ostatní polypeptidová antibiotika. Další
látky cílí především na dělení mikrobů.
 S metabolismem kyseliny listové, která je nutná k syntéze nukleotidů de novo,
interferují sulfonamidy a trimethoprim.
 Bakteriální topoizomerázu II (gyrázu), která je nutná k rozvinutí superhelikálního vinutí
dvoušroubovice DNA, a tedy k zahájení replikace DNA, inhibují chinolony.
Kovalentní vazbou na DNA inhibují replikaci nitrofurany a nitroimidazoly.
 Transkripci, tedy přepisu DNA sekvence do struktury mRNA pomocí RNApolymerázy,
brání ansamyciny.
 Největší skupina antibiotik inhibuje translaci probíhající na ribozomech. Vazbou na
určitá místa ve struktuře ribozomu interferují s translací makrolidy, aminoglykosidy,
amfenikoly, linkosamidy a tetracykliny.
Primární rezistence bakterie k antibiotiku je přirozeně přítomna v bakteriálním genomu, např.
jeden z genů stafylokoků pro rezistenci k tetracyklinu. Bakteriální buňka je ale schopna se
velmi pružně přizpůsobovat novým podmínkám. Zvláště antibiotika, která působí
bakteriostaticky, vytvářejí na mikroby selekční tlak, který vede k přežívání a dalšímu množení
pouze odolnějších mikrobů disponujících některým z mechanismů sekundární, získané
rezistence:
 Bakterie může pozměnit stavbu svých buněčných obalů tak, aby byly pro antibiotika
hůře prostupné.
 Může také syntetizovat transportéry, které za spotřeby ATP aktivně odčerpávají
antibiotikum z intracelulárního prostoru.
 Velmi známým mechanismem rezistence je také tvorba degradačních enzymů pro
antibiotika, např. různých β-laktamáz.
 Dále může také bakteriální buňka mírně pozměnit místo, kam se antibiotikum váže,
např. methylovat v určitých místech rRNA tvořící ribozomy. Tato změna neovlivňuje
funkčnost organel, ale zabrání vazbě antibiotika.
Mikroorganismy často výše uvedené mechanismy kombinují a geny pro sekundární rezistenci
si mohou navzájem předávat např. pomocí plazmidů a transpozonů. Výsledkem je, že
mikroorganismy jsou de facto vždy o krok napřed před antibiotiky.
247
9.3 Antibiotika
9.3.1 β-laktamová antibiotika
Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy a karbapenemy jsou β-laktamová antibiotika
zasahující do syntézy peptidoglykanů buněčné stěny. Vážou se na specifické proteiny –
penicillin-binding proteins (PBP) – a inhibují tak sesíťování vrstev buněčné stěny pomocí
transpeptidáz. Dysfunkce buněčné stěny je bakterií rozpoznána a ta ve snaze o opravu spouští
kaskádu autolyzinů, enzymů, které špatně sestavenou buněčnou stěnu odbourávají. Tím dojde
k totální destrukci buněčné stěny a bakterie hyne. β-laktamová antibiotika tak působí
baktericidně.
Peniciliny a cefalosporiny patří mezi relativně bezpečná antibiotika vhodná také pro děti a
těhotné ženy. Z nežádoucích účinků je nejvýznamnější výskyt alergické reakce (kopřivka,
anafylaktická reakce). U širokospektrých β-laktamů se mohou vyskytovat průjmy
z dysmikrobie GIT. Vzácně se mohou vyskytnout reverzibilní poruchy krevního obrazu
(leukopenie, trombocytopenie).
β-laktamová antibiotika sdílejí podobné farmakokinetické charakteristiky. Dobře se distribuují
do tkání a do tělesných tekutin, většinou nepostihují intracelulární patogeny a vylučují se
ledvinami. Biologický poločas a vazba na plazmatické proteiny se liší u jednotlivých zástupců
a závisí na nich interval podávání antibiotik (např. p.o. amoxicilin se v terapii otitidy podává
po 8 hodinách). U pacientů s poruchou renálních funkcí je potřeba dávkování upravit. Liší se
také absorpce β-laktamových antibiotik – zatímco peniciliny se vhodnější užívat nalačno,
cefalosporiny se užívají po jídle.
9.3.1.1 Peniciliny
Peniciliny rozlišujeme podle šíře spektra a některých dalších charakteristik.
Úzkospektré peniciliny
Jsou dobře účinné proti grampozitivním (G+) bakteriím. Řadí se sem jeden z prvních penicilinů,
penicilin G (benzylpenicilin), který se i v dnešní době ještě stále používá i.v. ve formě infuzí
k terapii meningokokových meningitid, streptokokových a pneumokokových infekcí. Pro svou
acidolabilitu se používá výhradně parenterálně a z důvodu minimální vazby na plazmatické
proteiny a téměř okamžité exkrece ledvinami musí být infuze dlouhotrvající.
Dále sem náleží depotní peniciliny, např. benzathinpenicilin nebo prokainpenicilin, což jsou
sloučeniny penicilinu G s látkami, které udílejí přípravku dlouhodobý účinek. Podávají se i.m.,
248
v prostředí svalu dochází k postupné disociaci a uvolnění benzylpenicilinu do systémového
oběhu.
K úzkospektrým penicilinům patří také acidostabilní perorální peniciliny, jako je penicilin V
(fenoxymethylpenicilin) a penamecilin používané např. v terapii streptokokových
tonsilofaryngitid.
Další skupinou jsou úzkospektré peniciliny acidostabilní a odolné proti β-laktamáze, jako jsou
oxacilin, kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin. Oxacilin se podává i.v. nebo i.m. v terapii
respiračních infekcí, infekcí kůže a měkkých tkání. Tyto peniciliny mají velmi úzké spektrum
(pouze streptokoky a stafylokoky) a označují se někdy také jako protistafylokokové penicliny.
Patří k nim i methicilin, dnes už terapeuticky nepoužívané antibiotikum s diagnostickým
významem v mikrobiologii.
Širokospektré peniciliny
Klasifikují se podle chemické struktury na
 aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin)
 karboxypeniciliny (tikarcilin)
 ureidopeniciliny (piperacilin, azlocilin)
Působí jak proti G+, tak proti některým gramnegativním (G-) bakteriím (E. coli, H. influenzae).
Karboxypeniciliny a ureidopeniciliny jsou účinné také proti pseudomonádám.
Širokospektré peniciliny nejsou odolné proti β-laktamázám, proto je výhodné kombinovat je
s inhibitory těchto degradačních enzymů. Kyselina klavulanová, sulbaktam a tazobaktam
jsou látky bez vlastního antibiotického účinku (nebo jen s mírným antibiotickým účinkem),
strukturně blízké penicilinům. Mají vyšší afinitu k β-laktamáze, kterou po vazbě inaktivují.
Kombinace penicilinových antibiotik s inhibitory β-laktamáz se označuje jako potenciace
penicilinů a mezi nejpoužívanější potencované peniciliny patří ko-amoxicilin (amoxicilin
s kyselinou klavulanovou) a sultamicilin (ampicilin se sulbaktamem).
Aminopeniciliny a mezi nimi především amoxicilin a ko-amoxicilin patří mezi nejpoužívanější
antibiotika. Používají se k terapii respiračních infekcí, sinusitid, otitid, infekcí močových cest a
ledvin, kůže, kostí a kloubů.
249
9.3.1.2 Cefalosporiny
Cefalosporiny jsou látky strukturně podobné penicilinům a sdílejí s nimi také základní
charakteristiky (mechanismus účinku, bezpečnost léčiva, některé farmakokinetické vlastnosti).
Jsou to léčiva acidostabilní, používají se jak perorálně, tak parenterálně. Pacienti alergičtí na
peniciliny mají vysoké riziko výskytu zkřížené hypersenzitivity, proto je alergie na peniciliny
kontraindikací pro podání cefalosporinů. Při terapii cefalosporiny je třeba vyloučit konzumaci
alkoholu z důvodu možného vzniku tzv. disulfiramové reakce – cefalosporiny mohou
interagovat s metabolismem etanolu v organismu (inhibice odbourávání acetaldehydu) a
způsobit tak silné nevolnosti, zvracení a bolesti hlavy.
 Cefalosporiny 1. generace působí především na G+ bakterie, ale také na některé G(např.
E. coli, Klebsiella). Parenterálně (i.v.) se podává cefazolin, perorálně např.
cefadroxil nebo cefalexin.
 Cefalosporiny 2. generace jsou širokospektré, dobře účinné jak na G+, tak na G-. Hojně
užívaný je cefuroxim, pro p.o. podání ve formě esteru – cefuroxim-axetil.
 3. generace jsou širokospektré, působí na širší spektrum G- bakterií vč. pseudomonád.
Parenterálně (i.v.) se podává např. ceftriaxon, ceftazidim nebo cefotaxim.
 4. generace je srovnatelně účinná jak na G+, tak na G- bakterie. Cefepim nebo
cefpirom jsou antibiotika rezervní, která by se měla používat pouze velmi omezeně.
 Do 5. generace cefalosporinů řadíme ceftolozan k terapii infekcí urogenitálnícho traktu
a intraabdominálních infekcí a dále ceftarolin k terapii komunitních pneumonií a
infekcí vyvolaných MRSA.
1. a 2. generace je využívána v terapii infekčních onemocnění dýchacích cest, močových cest,
při otitidách, infekcích kůže a nitrobřišních infekcích. Zástupci 3. a 4. generace jsou určeni
k terapii sepsí, komplikovaných nebo multirezistentních infekcí dýchacích a močových cest,
kůže, kostí, nitrobřišních infekcí apod. Dají se využít také k terapii meningitid, protože
prostupují hematoencefalickou bariérou.
9.3.1.3 Monobaktamy
Aztreonam je β-laktamové antibiotikum náležící do skupiny monobaktamů. Je účinné pouze
proti G- bakteriím (vč. pseudomonád), naproti tomu nepůsobí na G+ bakterie a anaeroby.
Podává se parenterálně (i.v., i.m. nebo inhalačně). Inhalační podání je určeno k léčbě
pseudomonádových infekcí u pacientů s cystickou fibrózou.
250
9.3.1.4 Karbapenemy
Karbapenemy jsou širokospektrální β-laktamová antibiotika účinná proti G+, G- bakteriím i
anaerobním patogenům. Jsou odolné vůči β-laktamázám. Podávají se parenterálně a patří mezi
léčiva vyhrazená pro závažné a komplikované infekce (např. plicní, nitrobřišní, kožní, infekce
u syndromu diabetické nohy apod.).
Imipenem je rozkládán ledvinnými dehydropeptidázami, proto je třeba ho podávat
v kombinaci s inhibitorem těchto enzymů cilastatinem.
Ostatní zástupci, např. meropenem a ertapenem, jsou proti dehydropeptidázám odolní.
9.3.2 Další antibiotika narušující buněčné obaly
9.3.2.1 Glykopeptidy
Glykopeptidy interferují se sesíťováním peptidoglykanů buněčné stěny.
Vankomycin se podává parenterálně (i.v.) v terapii závažných infekcí způsobených G+
patogeny v případě, že nelze použít jiná, méně toxická antibiotika. Na některé kmeny působí
baktericidně, na jiné bakteriostaticky (např. enterokoky), a ty potom mohou získat sekundární
rezistenci (VRE – vankomycin rezistentní enterokoky). Vankomycin je možné podat také p.o.,
z gastrointestinálního traktu se ale nevstřebává a působí zde lokálně. Toho se využívá např.
v terapii pseudomembranózní kolitidy vyvolané Clostridium difficile.
Vankomycin se po i.v. podání dobře distribuuje do tkání a i tělesných tekutin, proniká také do
abscesů. Je to ale látka značně toxická – působí nefrotoxicky, ototoxicky (vznik tinitu,
nedoslýchavosti) a vzácně může způsobit i poruchy krevního obrazu, celkové kožní reakce a
anafylaktickou reakci. Může také dojít k výskytu syndromu „red man“ – vankomycin způsobuje
uvolnění histaminu ze žírných buněk s následnou vazodilatací v horní polovině těla (zčervenání
hrudi, krku, tváří, svědění, hypotenze, tachykardie).
Podobnou látkou je teikoplanin, který je určen pouze k parenterálnímu podání. Má dlouhý
biologický poločas, aplikuje se 1× denně.
9.3.2.2 Polypeptidy
Polypeptidová antibiotika se užívají lokálně ve formě mastí, zásypů, nosních kapek apod. Pro
svou molekulovou hmotnost nejsou schopné absorpce do krevního oběhu. Pokud by však byly
aplikovány systémově, např. i.v., ohrožovaly by pacienta řadou nežádoucích účinků, jsou totiž
251
silně nefrotoxické a neurotoxické. Po perorálním podání se nevstřebávají z GIT a působí v něm
lokálně.
Typickým zástupem skupiny je bacitracin. Toto antibiotikum zasahuje do syntézy složek
buněčné stěny a působí baktericidně především na G+ patogeny. Používá se nejčastěji
v kombinaci s aminoglykosidovým antibiotikem neomycinem (působí na G- bakterie) v terapii
impetiga, pyodermií a dalších infekcích kůže, v terapii bakteriálních konjunktivitid, sinusitid a
hnisavé rýmy, infekcí zvukovodu apod. Další polypeptidy působí detergenčním mechanismem
a narušují integritu cytoplazmatické membrány. Působí především na G- patogeny.
Polymyxin B je využíván v gynekologii k lokální léčbě bakteriálních a smíšených infekcí
pochvy (ve směsi s neomycinem a antimykotikem nystatinem) a v oftalmologii (ve směsi
s neomycinem a glukokortikoidem dexamethasonem) v terapii infekčních konjuktivitid a
uveitid doprovázených otokem (antiedematózní efekt dexamethasonu).
Kolistin je možné použít v terapii infekcí GIT, ve spektru má také pseudomonády. Z GIT se
nevstřebává.
9.3.3 Antibiotika inhibující proteosyntézu
9.3.3.1 Tetracykliny
Tetracyklinová antibiotika se vážou na 30S ribozomální podjednotku a reverzibilně tak inhibují
syntézu proteinů v bakteriální buňce. Působí bakteriostaticky na široké spektrum patogenů (G+
i G- bakterie, intracelulární i anaerobní patogeny apod.), streptokoky a stafylokoky jsou vůči
tetracyklinům primárně rezistentní.
Absorpci tetracyklinů z GIT může komplikovat současně podaná potrava a léčiva. Tetracykliny
tvoří s kationty Ca2+
, Mg2+
, Fe2+
, Fe3+
, Al3+
a dalšími nevstřebatelné komplexy, které bez
účinku odcházejí stolicí z těla ven. Je proto třeba omezit, příp. časovým odstupem oddělit
podávání např. mléčných výrobků, pití silně mineralizovaných vod a podávání léčiv jako jsou
antacida a přípravky s obsahem vápníku (terapie osteoporózy), hořčíku (terapie křečí) a železa
(terapie anémií).
Tetracykliny prostupují přes placentární bariéru a jsou kontraindikované v těhotenství, při
kojení a u dětí do výměny mléčného chrupu za stálý. Důvodem je možnost depozice
tetracyklinů v kostech a zubech, kde především ve vyvíjejících se tkáních působí negativně –
zhoršují kvalitu zubní skloviny, ovlivňují růst a lomivost kostí. Vzhledem k širokému spektru
tato antibiotika často způsobují průjmy z dysmikrobie v GIT a u žen může dojít také k narušení
poševního osídlení a k superinfekci nejčastěji kvasinkami.
252
Tetracyklin se dnes využívá jen lokálně v terapii akné (3% tetracyklinový líh).
Doxycyklin je léčivo, které má nižší míru schopnosti vázat kationty. Užívá se p.o. v terapii řady
respiračních a urogenitálních infekcí, boreliózy, listeriózy, infekcí GIT způsobených
Campylobacter jejuni, shigelami apod.
Minocyklin je vyhrazen pro p.o. terapii akné.
Ostatní tetracykliny (např. oxytetracyklin) se používají ve veterinární medicíně.
9.3.3.2 Amfenikoly
Ve skupině amfenikolů je klinicky omezeně používán pouze chloramfenikol. Je to látka s
afinitou k 50S ribozomální podjednotce. Reverzibilně inhibuje syntézu proteinů v bakteriální
buňce a působí bakteriostaticky na široké spektrum patogenů (G+ i G- bakterie, intracelulární
patogeny).
Chloramfenikol se využívá lokálně v terapii infekcí oka v kombinaci s protizánětlivým
glukokortikoidem dexamethasonem. Dále se ve výjimečných případech používá u systémových
infekcí, např. meningitid, rickettsióz apod. Podává se parenterálně (i.v.) a prochází
hematoencefalickou membránou. Je to léčivo silně toxické: způsobuje reverzibilní
myelosupresi a je neurotoxické (způsobuje poruchy vidění, neuritidu n. opticus). Vzácně
dochází ke vzniku ireverzibilní aplastické anémie s potenciálně letálními následky. Aplastická
anémie může vzniknout i po lokálním podání, kdy se část léčiva vstřebá přes kůži či sliznici.
Z tohoto důvodu se již upustilo od používání 2% chloramfenikolového lihu v terapii akné.
9.3.3.3 Makrolidy
Makrolidy patří k nejčastěji používaným antibiotikům. Slouží jako léky volby u pacientů
alergických na β-laktamová antibiotika. Mechanismem jejich bakteriostatického účinku je
vazba na 50S podjednotku ribozomu a následná inhibice proteosyntézy. Mají široké
antimikrobní spektrum – G+ i G- patogeny, anaerobní a intracelulární bakterie, působí také na
toxoplazmy.
Farmakokinetika makrolidů je výrazně tkáňově orientovaná, tj. tkáňové koncentrace jsou
značně vyšší než plazmatické. Pronikají také do makrofágů, ale neprostupují
hematoencefalickou bariéru. Některé makrolidy jsou silnými inhibitory CYP 3A4 a vykazují
řadu lékových interakcí. Nebezpečně mohou zvyšovat např. hladinu statinů, digoxinu,
warfarinu a dalších léčiv metabolizovaných tímto enzymem. Interakční potenciál jednotlivých
253
zástupců je rozdílný, nejrizikovější jsou erytromycin a klarithromycin, velmi nízké riziko je
naopak u azithromycinu, roxithromycinu a spiramycinu.
Makrolidy se využívají v eradikaci Helicobacter pylori při gastroduodenálních vředech,
v terapii chlamydiových infekcí, ale i v terapii běžných respiračních infekcí. Vzhledem k jejich
oblíbenosti mezi lékaři i pacienty v poslední době narůstá rezistence bakterií. Typický je MLSB
fenotyp – sekundární zkřížená rezistence k markolidům, linkosamidům a streptograminu B.
Erytromycin je léčivo využívané dnes už jen lokálně v dermatologii (terapie akné – roztoky,
masti). Při p.o. podání způsobuje imperativní průjmy vazbou na střevní receptory pro motilin.
Také ostatní zástupci mohou mít v menší míře afinitu k těmto receptorům.
Klarithromycin je typickou součástí eradikace helikobaktera a používá se také v terapii
respiračních a kožních infekcí.
Azithromycin je indikován v léčbě respiračních, kožních a některých pohlavních infekcí. Má
dlouhý biologický poločas a nejvýrazněji tkáňově orientovanou kinetiku, a proto se užívá pouze
1× denně. Bývá označován jako „třídenní antibiotikum“, protože u běžného nekomplikovaného
infektu postačují 3 dny užívání. Je ale vhodné, aby pacient dodržoval standardní sedmidenní
klidový režim.
Spiramycin se používá v léčbě toxoplazmózy u těhotných žen.
Dalším zástupcem makrolidů je roxithromycin s obdobnými indikacemi jako azithromycin.
9.3.4 Nová antibiotika podobná makrolidům a
tetracyklinům
Nová antibiotika, vyvíjená pro neustávající nárůst rezistence bakterií, mohou být odvozena od
stávajících používaných léčiv. Je tomu tak v případě antibiotik podobných makrolidům
(streptograminy, ketolidy a oxazolidindiony) a tetracyklinům (glycylcykliny).
9.3.4.1 Streptograminy
Streptograminy quinupristin a dalfopristin se vážou na dvě různá místa na 50S podjednotce
ribozomu a inhibují tak proteosyntézu. V kombinaci působí baktericidně a používají se v terapii
infekcí způsobených rezistentními G+ bakteriemi (MRSA, VRE apod.) Kombinace se podává
i.v. a obě léčiva mají potenciál lékových interakcí, jsou inhibitory CYP 3A4.
254
9.3.4.2 Ketolidy
Mezi ketolidy se řadí telithromycin. Je to léčivo účinné na G+ i G- bakterie, nemá ale účinnost
na pseudomonády. Mechanismus účinku je obdobný jako u ostatních antibiotik podobných
makrolidům. Je určen k terapii pneumonií a dalších respiračních infekcí způsobených patogeny
rezistentními k β-laktamům a makrolidům. Je inhibitorem CYP 3A4.
9.3.4.3 Oxazolidindiony
Linezolid patří mezi oxazolidindiony a je antibiotikem účinným proti G+ aerobním i
anaerobním patogenům. Váže se rovněž na 50S podjednotku ribozomu. Podává se pouze
v nemocničním prostředí a je určen k terapii pneumonií a komplikovaných infekcí kůže a
měkkých tkání. Linezolid neovlivňuje CYP.
Společnými nežádoucími účinky všech výše zmíněných antibiotik je možnost rozvoje průjmu
z dysmikrobie v GIT, orálních a vaginálních superinfekcí a mírná hepatotoxicita (zvýšení
jaterních enzymů). Linezolid může také způsobit reverzibilní myelosupresi.
9.3.4.4 Glycylcykliny
Tigecyklin patří mezi glycylcykliny, antibiotika podobná tetracyklinům. Jeho mechanismus
účinku je tetracyklinům podobný, váže se na 30S podjednotku a blokuje proteosyntézu. Působí
na G+ i G- bakterie a také na některé anaeroby. Podává se i.v. infuzí v terapii infekcí kůže,
měkkých tkání a u nitrobřišních infekcí, vždy ale pouze v případě, že nejsou vhodné jiné
alternativy. Mezi jeho nežádoucí účinky patří GIT obtíže obvyklé u antibiotické terapie,
fotosenzitivita, mírná hepatotoxicita, zabarvení zubní skloviny a možnost ovlivnění krevní
srážlivosti (prodloužení aPTT).
9.3.5 Linkosamidy
Linkosamidy patří mezi antibiotika působící na 50S ribozomální podjednotce. Působí
bakteriostaticky na G+, některé G- a anaerobní patogeny. Vyšší koncentrace působí
baktericidně. Linkosamidy jsou další terapeutickou možností při alergii na β-laktamová
antibiotika.
Velmi dobře se distribuují i do obtížně přístupných míst (kosti, zuby) a využití proto nachází
zejména při léčbě stomatologických infekcí a jako profylaktika při stomatochirurgických
zákrocích. Dále se využívají v gynekologii, kde patří mezi antibiotika vhodná pro terapii
různých pánevních infekcí (salpingitidy, endometritidy apod.) a také pro terapii bakteriálních
vaginóz těhotných žen. Linkosamidy se dále používají v terapii respiračních, kožních a
nitrobřišních infekcí, infekcí kloubů a jako profylaktika endokarditidy při velkých
chirurgických zákrocích.
255
Jediným klinicky užívaným zástupcem skupiny je klindamycin. Používá se p.o. i i.v. a má
pouze velmi mírné nežádoucí účinky (GIT obtíže, elevace jaterních enzymů).
9.3.6 Aminoglykosidy
Poslední skupinou antibiotik, která blokují proteosyntézu vazbou na ribozomální podjednotky,
jsou aminoglykosidy. Tato antibiotika se na rRNA vážou ireverzibilně a jejich účinek je tak
primárně baktericidní. Působí hlavně na G- patogeny, aerobní patogeny, méně na G+ (např.
na stafylokoky), nepůsobí na anaeroby. Aminoglykosidy jsou látky silně hydrofilní, minimálně
proto procházejí přes biologické membrány a např. při p.o. podání se z GIT nevstřebávají.
Aplikují se také lokálně, např. ve formě mastí a očních kapek.
Aminoglykosidy jsou charakteristické na koncentraci závislým účinkem a klinicky významným
postantibiotickým efektem (viz úvod kapitoly).
Toxicita těchto antibiotik je značná, jsou nefrotoxické (způsobují snížení glomerulární filtrace,
proteinurii, zvýšení sérového kreatininu, vzácně i akutní selhání ledvin), ototoxické a
neurotoxické (mohou navodit poškození vestibulokochleárního nervu – poruchy sluchu,
nedoslýchavost, poruchy rovnováhy, tinitus). Často se při terapii aminoglykosidy přistupuje
k terapeutickému monitorování plazmatických koncentrací léčiva, aby se vhodným zvolením
dávky a časového intervalu podávání předešlo nevratným poškozením zdraví pacienta.
Systémová terapie bývá většinou krátkodobá, při protrahované léčbě narůstá riziko
ireverzibilních nežádoucích účinků.
Kontraindikováno je podání aminoglykosidů s dalšími nefrotoxickými a ototoxickými léčivy (s
vankomycinem, furosemidem, cisplatinou apod.) Výhodná je kombinace aminoglykosidů s βlaktamovými
antibiotiky, která vede k potenciaci antibiotického účinku.
Prvním aminoglykosidem byl streptomycin, který je dnes využíván jako antituberkulotikum a
patří také mezi vůbec první léčiva tohoto infekčního onemocnění. Podává se i.m.
Mezi další systémově podávané látky patří gentamicin a amikacin. Používají se i.v. v terapii
komplikovaných infekcí močových cest, u pneumonií, nitrobřišních a pooperačních infekcí. Je
možné je podávat také u dětí od nejnižšího věku s opatrností vzhledem k nezralosti renálních
funkcí.
Lokálně se aplikuje tobramycin a kanamycin především v léčbě bakteriálních infekcí oka,
tobramycin je dále k dispozici v inhalační formě určené pro léčbu plicních infekcí u nemocných
s cystickou fibrózou.
256
Neomycin se používá v kombinaci s polypeptidem bacitracinem v lokální terapii infekcí kůže,
bakteriálních konjunktivitid, sinusitid, hnisavé rýmy, infekcí zvukovodu apod.
9.3.7 Antibiotika pro lokální použití
K terapii přístupných lokálních infekčních ložisek (na kůži, sliznicích) se v některých případech
místo systémové léčby dává přednost lokální aplikaci antibiotik. V ideálním případě se tyto
látky z místa aplikace nevstřebávají a nezpůsobují tak systémové nežádoucí účinky.
Fusafungin je látka produkovaná houbou r. Fusarium. Strukturně patří mezi depsipeptidy, ale
mechanismus jeho antibakteriálního účinku je zatím nejasný. Působí také antiflogisticky. Užívá
se ve formě orálního nebo nosního spreje v lokální léčbě infekcí sliznice hltanu a dýchacích
cest.
Inhibitory proteosyntézy bakteriální buňky retapamulin, kyselina fusidová a mupirocin se
používají nejčastěji ve formě mastív terapii impetiga, pyodermií a dalších infekcích kůže.
257
9.4. Protiinfekční chemoterapeutika
9.4.1 Sulfonamidy
Sulfonamidy byly historicky prvními syntetickými antimikrobiálně působícími léčivy.
Připraveny byly počátkem 20. století, jejich antimikrobiální účinek byl objeven ve 30. letech
20. století a do klinické praxe se první zástupce skupiny, sulfanilamid, dostal už na konci 30.
let. Vzhledem k tehdejším nedostatečným opatřením kontrolujícím bezpečnost léčiv se s ním
pojí také jedna z lékových tragédií – přípravek způsobil v roce 1937 otravu minimálně sta osob
kontaminací diethylenglykolem, který se používal k syntéze sulfanilamidu.
Mechanismem účinku sulfonamidů je interference s metabolismem kyseliny listové, a tudíž
také se syntézou purinových nukleotidů. Mikroorganismy nemají schopnost vychytávat
kyselinu listovou z prostředí, ve kterém žijí, a musejí ji syntetizovat de novo. Sulfonamidy
interferují s prvním krokem biosyntézy: kompetují s kyselinou p-aminobenzoovou (PABA) o
enzym dihydropteroátsyntázu. Tento enzym přeměňuje PABA na dihydropteroát. Blokáda
enzymu působí bakteriostaticky na široké spektrum patogenů včetně protozoí.
Sulfonamidy se podávají p.o. a vylučují se ledvinami. Protože jsou špatně rozpustné v kyselém
pH, může při poklesu pH moče dojít k jejich precipitaci, krystalurii a vzácně až renální
insuficienci. Mezi ostatní nežádoucí účinky patří potom GIT obtíže a kožní reakce (exantémy),
mírné reverzibilní zvýšení jaterních transamináz a poruchy krevního obrazu (myelosupresivní
účinek). Sulfonamidy jsou kontraindikovány v těhotenství pro potenciální teratogenní účinek.
Nejsou vhodné ani pro kojící ženy, lze je ale podávat dětem od 3 měsíců věku.
Mezi klinicky velmi často užívané sulfonamidy patří sulfamethoxazol, který je využíván
v kombinaci s trimethoprimem (zástupce pyrimidinových chemoterapeutik) v léčbě močových
a respiračních infekcí. Kombinace se označuje jako kotrimoxazol.
Sulfacetamid se používá lokálně v léčbě očních infekcí a sulfadiazin v léčbě kožních infekcí.
Sulfasalazin je léčivem nespecifických střevních zánětů (Crohnovy choroby a ulcerózní
kolitidy), ve střevě se rozpadá na sulfapyridin (antibiotický účinek na nežádoucí střevní
mikroflóru a imunosupresivní působení) a 5-aminosalicylovou kyselinu, která má
protizánětlivý účinek.
9.4.2 Pyrimidiny
Trimethoprim je bakteriostatické chemoterapeutikum, které rovněž interferuje s biosyntézou
kyseliny listové. Inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu přeměňující dihydrofolát na
258
tetrahydrofolát. V kombinaci se sulfonamidy působí sekvenční blokáda obou enzymů
baktericidně. Kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu se nazývá kotrimoxazol.
Trimethoprim je ale možné užívat také v monoterapii u nekomplikovaných močových, GIT a
respiračních infekcí. Není vhodný pro těhotné a kojící ženy.
9.4.3 Chinolony
Chinolony jsou baktericidní chemoterapeutika inhibující bakteriální DNA-gyrázu
(topoizomerázu II) a topoizomerázu IV, enzymy nutné k replikaci bakteriální DNA. Působí na
G- bakterie, na anaeroby a intracelulární patogeny. Aplikují se p.o. nebo i.v. infuzí. Absorpci
chinolonů z GIT může komplikovat současně podaná potrava a léčiva. Chinolony tvoří
s vícemocnými kationty (podobně jako tetracykliny) nevstřebatelné komplexy, které bez účinku
odcházejí stolicí z těla ven.
Chinolony jsou charakteristické na koncentraci závislým účinkem a klinicky významným
postantibiotickým efektem (viz úvod kapitoly). Jsou to inhibitory CYP 1A2. Mezi jejich
nejvýznamnější nežádoucí účinky patří riziko poškození kloubů a šlach (tenditidy, natržení
šlach, poškození chrupavek) zvláště při zátěži, fototoxicita, snížení prahu pro vznik křečí,
reverzibilní hepatotoxicita a nefrotoxicita (krystalizace chinolonů při alkalizaci moči). Dále
mohou způsobit běžné GIT obtíže. Kontraindikovány jsou u dětí, těhotných a kojících žen pro
možnost poškození nezralých chrupavek a vazů dítěte.
 1. generace chinolonů již u nás není registrovaná, používá se ale v zahraničí. Kyselina
nalidixová a kyselina oxolinová jsou látky, které účinné koncentrace vytvářejí pouze
v moči, jsou tedy indikovány při infekcích močových cest.
 2. generace má již o mnoho širší uplatnění, jsou to nejčastěji používané chinolony
vůbec. Ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin a další zástupci se používají v terapii
infekcí respiračního systému, močových cest a ledvin, kůže, kloubů a kostí, oka, pro
terapii některých pohlavních nemocí (kapavky) a nitrobřišních infekcí. Mohou se
aplikovat jak systémově, tak lokálně (masti, oční kapky).
 Léčiva 3. generace nejsou u nás registrována. Příkladem je sparfloxacin
 4. generace má rozšířené spektrum účinku o G+ bakterie a mykobakterie. Zástupci např.
moxifloxacin, patří mezi rezervní antibiotika vyhrazená pro závažné infekce. Bohužel
se čím dál častěji objevuje rezistence i k těmto chinolonům.
259
9.4.4 Nitrofurany
Nitrofurany se bakteriálními enzymy přeměňují na aktivní formu, která se kovalentně váže na
DNA a blokuje tak její správnou funkci. Patří mezi širokospektrá chemoterapeutika, která
působí také na protozoa. Jejich účinná koncentrace se tvoří pouze v moči a jsou tak vyhrazeny
pro léčbu močových infekcí. Jsou to látky dráždící GIT (až u 50 % pacientů způsobují nauzeu
a zvracení), při dlouhodobém podávání mohou působit hepatotoxicky, neurotoxicky (způsobují
periferní neuropatické obtíže) a pneumotoxicky (plicní fibrózní změny, pneumonitidy).
Klinické využití má dnes už pouze nitrofurantoin.
Od nitrofuranů byla odvozena další léčiva – např. antimykotikum nifuratel a střevní
antiseptikum nifuroxazid.
9.4.5 Nitroimidazoly
Nitroimidazoly jsou chemoterapeutika působící na anaeroby a také na protozoa. Užívají se
k léčbě především poševních infekcí a infekcí GIT.
Metronidazol je součástí eradikace Helicobacter pylori při gastroduodenálních vředech. Může
způsobit GIT obtíže (nauzeu, průjem, sucho v ústech, kovovou pachuť na jazyku) a vzácně také
periferní neuropatie. Při lokální i systémové aplikaci je kontraindikováno požívání alkoholu pro
možnost vzniku disulfiramové reakce (viz cefalosporiny).
Dalšími zástupci jsou ornidazol a tinidazol, které ale nejsou v současnosti u nás registrovány.
260
9.5 Antimykotika
Antimykotika jsou léčiva infekcí způsobených mikroskopickými houbami, především
kvasinkami a různými patogenními plísněmi. Běžné mykózy se vyskytují na kůži, nehtech a
sliznicích (např. úst, pochvy) a jsou způsobeny nejčastěji kvasinkami r. Candida. Systémové
mykózy se vyskytují častěji u imunosuprimovaných pacientů např. po léčbě cytostatiky, při
onemocnění AIDS, při užívání imunosupresiv apod. Způsobuje je Candida, Cryptococcus,
Aspergillus a další patogeny. Antimykotika dělíme do skupin podle chemické struktury:
 polyenová antimykotika
 azolová antimykotika
 echinokandiny
 ostatní antimykotika
9.5.1 Polyenová antimykotika
9.5.1.1 Polyenová antimykotika pro systémové použití
Amfotericin B se váže na ergosterol v cytoplazmatické membráně buňky patogenní houby,
způsobuje tak změnu její permeability a porušuje iontovou homeostázu buňky. Amfotericin je
nejúčinnější a širokospektrální antimykotikum, působí také na některá protozoa. Podává se
především i.v., při p.o. podání se nevstřebává z GIT a lze jej aplikovat také lokálně (infekce
oka). Silně se váže na plazmatické proteiny.
Nežádoucí účinky jsou časté (až u 10 % pacientů) a vyplývají hlavně z vazby na steroly lidských
buněk. K nim má sice amfotericin menší afinitu, ale přesto je to léčivo značně toxické. Působí
nefrotoxicky (vazokonstrikce cév, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální insuficience) a
hepatotoxicky. Další toxicita vyplývá ze schopnosti amfotericinu indukovat tvorbu
prostaglandinů (PGE2), prozánětlivých interleukinů (IL-1) a TNF – vyvolává bolesti břicha,
zvracení a průjem, hypotenzi, bolesti svalů, horečku a bronchospasmus, přičemž se může
rozvinout až šokový stav. Může také způsobit srdeční arytmie a trombocytopenii.
Dnes se již využívá pouze amfotericin v komplexu s fosfolipidy, který má jen velmi nízkou
afinitu k cholesterolu a je tudíž méně nefrotoxický. Využívá se v terapii invazivních
systémových kandidóz a dalších systémových plísňových onemocnění, např. aspergilóz a
kryptokokóz.
261
9.5.1.2 Polyenová antimykotika pro lokální použití
Další zástupci polyenových antimykotik mají shodný mechanismus účinku, používají se ale
výhradně lokálně k terapii mykóz kůže a sliznic. Z místa aplikace se nevstřebávají.
Nystatin se využívá u kandidových infekcí dutiny ústní (soor) a při poševní kandidóze. Ve
formě masti je obsažen ve volně prodejném přípravku.
Natamycin působí také proti Trichomonas vaginalis. Nežádoucím účinkem obou léčiv může
být podráždění v místě aplikace. Obě léčiva je možné používat lokálně také v těhotenství a při
laktaci.
9.5.2 Azolová antimykotika
Azolová antimykotika inhibují syntézu ergosterolu, v důsledku čehož cytoplazmatická
membrána buňky plísně ztrácí svou funkčnost. Blokády syntézy je dosaženo inhibicí fungálních
CYP. Léčiva mají sice vyšší afinitu k fungálním enzymům CYP, ale inhibují také lidský CYP
(2C9, 3A4 a 2C19) a mají tak vysoké riziko lékových interakcí. Některá azolová antimykotika
působí kromě plísní a kvasinek také na G+ bakterie a protozoa.
Systémově (i.v. a p.o.) se používá flukonazol např. v terapii invazivní orgánové kandidózy,
chronických slizničních kandidóz, rekurentních vaginálních kandidóz a dermatomykóz při
neúčinnosti lokální léčby.
Podobné indikace má také systémově podávaný itrakonazol a vorikonazol. Itrakonazol se
používá rovněž lokálně jako kloktadlo. Mezi nežádoucí účinky těchto antimykotik patří GIT
obtíže, elevace jaterních transamináz a kožní reakce. Jsou kontraindikované v těhotenství a při
kojení.
Obvykle jsou k systémovým azolovým antimykotikům řazeny ještě ketokonazol a mikonazol,
obě látky se ale v současnosti používají pouze lokálně v terapii kožních a vaginálních mykóz.
Azolová antimykotika vyhrazená pro lokální použití jsou většinou volně prodejné léčivé
přípravky určené k terapii vulvovaginálních mykóz a dermatomykóz.
Ekonazol, klotrimazol, fentikonazol i oxikonazol jsou účinné také na některé G+ bakterie
(streptokoky a stafylokoky). Po lokální aplikaci se uvedené látky prakticky nevstřebávají, nebo
pouze velmi omezeně. Riziko lékových interakcí je tak minimální. Mohou se s opatrností
podávat také v těhotenství.
262
9.5.3 Echinokandiny
Echinokandiny jsou lipopeptidová antimykotika, která inhibují syntézu β-1,3-glukanu buněčné
stěny hub.
Kaspofungin účinkuje především na r. Aspergillus a Candida, aplikuje se sytémově (i.v.)
v terapii invazivních mykóz. Je možné jej kombinovat s azolovými antimykotiky a
amfotericinem, kombinace má synergický účinek. Vzhledem k peptidové struktuře může
kaspofungin vyvolat alergické reakce v místě podání i systémově – otok v místě aplikace,
horečku, třesavku, pruritus, bronchokonstrikci, vzácně až anafylaxi. Dále může způsobit
flebitidu v místě aplikace, poruchy krevního obrazu, elevaci jaterních transamináz a GIT obtíže.
Není vhodný pro těhotné a kojící ženy.
9.5.3 Ostatní antimykotika
9.5.3.1 Ostatní antimykotika pro systémové použití
Griseofulvin je lipofilní antimykotikum účinné pouze na dermatofyty. Jeho mechanismem
účinku je vazba na tubulin a blokáda mitózy houbové buňky. Po perorálním podání se kumuluje
v kůži a kožních adnex (nehty, vlasy), vylučuje se potními žlázkami také na povrch kůže. Patří
mezi induktory CYP. Způsobuje pouze běžné nezávažné nežádoucí účinky, jako jsou GIT
obtíže, bolesti hlavy, kožní reakce apod. V současnosti není léčivo u nás registrováno.
Flucytosin funguje jako antimetabolit, v buňce je přeměňován na 5-fluorouracil. Inkorporuje
se do RNA a inhibuje také replikaci DNA. Účinný je proti kandidám a kryptokokům, podává
se p.o. nebo i.v. Používá se především v kombinacích s amfotericinem nebo azolovými
antimykotiky v terapii systémových mykóz. Má myelosupresivní působení, je mírně neuro- a
hepatotoxický, může způsobovat GIT obtíže. Aktuálně není v ČR registrovaný.
9.5.3.2 Ostatní antimykotika pro lokální použití
Terbinafin patří mezi allylaminová antimykotika a je určen k lokální (ale i systémové) léčbě
především onychomykóz a dermatomykóz způsobených dermatofyty. Jeho mechanismem
účinku je inhibice syntézy ergosterolu cytoplazmatické membrány, neovlivňuje ale fungální
CYP. Je však inhibitorem lidského CYP 2D6. Při lokálním podání může vyvolat alergickou
reakci (kopřivka, zarudnutí, pruritus), při systémové aplikaci může způsobit GIT obtíže a
vzácně hepatotoxicitu (cholestázu). Masti a krémy s obsahem terbinafinu jsou volně prodejné.
K terapii onychomykóz se využívá také amorolfin ve formě léčivého laku na nehty. Amorolfin
inhibuje biosyntézu ergosterolu a působí na široké spektrum původců mykotických infekcí.
Z povrchu nehtu se vstřebává do nehtové ploténky, aniž by pronikal kůží do systémové
263
cirkulace. Při aplikaci se může vyskytnout třepení nebo zabarvení nehtů, případně podráždění
okolní kůže.
Ciklopirox olamin působí antimikrobiálně proti řadě bakterií (G+ i G-), plísní i protozoí
(trichomonády). Používá se pouze lokálně k terapii onychomykóz, smíšených vaginálních
infekcí a seborhoické dermatitidy hlavy. Mechanismem účinku je pravděpodobně narušení
syntézy složek buněčných obalů, interakce s DNA, tubulinem a některými drahami
energetického metabolismu fungálních buněk. Dobře proniká nehtovou ploténkou a kůží.
Nejčastějším nežádoucím účinkem je podráždění v místě aplikace.
264
9.6 Antivirotika
Viry patří mezi patogeny s jednodušší buněčnou stavbou, než mají prokaryota (bakterie) a
eukaryota (plísně, kvasinky). Mají také odlišný životní cyklus.
 Virová částice (virion) musí přilnout na povrch hostitelské buňky, musí proniknout
dovnitř a zbavit se svého obalu (kapsidy).
 V hostitelské buňce potom využívá replikační aparát k namnožení své DNA nebo RNA
a ribozomy k syntéze proteinů (strukturálních složek, enzymů) potřebných pro vznik
nového virionu. Viry mají také schopnost integrovat svoji genetickou informaci do
genomu hostitelské buňky.
 Nově namnožené viriony se pak buď postupně skládají a jsou pomalu vyplavovány
buňkou při zachování její integrity (tzv. lysogenní cyklus), nebo dochází k prudkému
pomnožení virionů a roztržení cytoplazmatické membrány za zániku hostitelské buňky
(tzv. lytický cyklus).
Antivirotika, léčiva virových infekcí člověka, mohou působit v různých fázích virové infekce:
 inhibice průniku virionu do hostitelské buňky (např. interferony, dokosanol)
 inhibice intracelulárního odpláštění virionu (např. amantadin)
 inhibice specifických virových enzymů (např. inhibitory reverzní transkriptázy)
 inhibice uvolňování nově vytvořených virionů z hostitelské buňky (např. inhibitory
neuraminidázy)
S vývojem nových antivirově působících látek je spojeno jméno českého organického chemika
prof. RNDr. Antonína Holého, CSc., dr. h. c. mult. (1936-2012), pracovníka a někdejšího
ředitele Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v Praze. Jeho tým „pomohl na svět“
některým antiherpetikům (cidofovir), antiretrovirotikům (tenofovir) a léčivům chronické
hepatitidy B (adefovir). Výzkum a vývoj nových antivirotik v této instituci stále pokračuje a
drží se na světové úrovni.
Klinicky používaná antivirotika se běžně klasifikují podle indikace:
 antiherpetika
 léčiva chřipky
 antiretrovirotika
 léčiva virových hepatitid a další antivirotika
265
9.6.1 Antiherpetika
Mezi herpetické viry patří HSV-1 (herpes labialis), HSV-2 (herpes genitalis), varicella-zoster
virus (herpes zoster – pásový opar), EBV (virus Epsteina-Barrové – infekční mononukleóza) a
CMV (cytomegalovirus).
Antiherpetika se dle své chemické struktury rozdělují na nukleosidová a nenukleosidová. Pro
nukleosidová léčiva platí, že se jejich aktivní forma tvoří až působením intracelulárních
buněčných nebo virových kináz. Nukleosidy s navázanými fosfátovými skupinami se
zabudovávají do nově tvořených vláken nukleové kyseliny, buď způsobují ukončení
syntetizovaného řetězce, nebo tvoří nesmyslné sekvence, které nelze následně transkribovat.
Nukleosidová i nenukleosidová antiherpetika také mohou inhibovat různé enzymy, např. DNA-
polymerázu.
Nukleosidová antiherpetika
Aciklovir je nukleosidový analog guanosinu. Fosforylován je kromě buněčné kinázy také
kinázou virovou, proto se jeho účinek projeví pouze v napadených buňkách. Inhibuje virovou
DNA-polymerázu. Podává se i.v., p.o. nebo lokálně.
V terapii herpes labialis se aplikuje topicky ve formě masti, nejlépe už při prvních příznacích
oparu (svědění, pocit tepla). Aciklovir ve formě očních kapek je určen k terapii herpetických
infekcí oka. Lokální aplikace má být opakována každé 4 hod. Perorální terapie se hodí
především pro recidivující herpes labialis, h. genitalis a h. zoster. Intravenózní podání se
upřednostňuje u těžkých slizničních a kožních infekcí a u herpetické encefalitidy.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky systémové terapie patří GIT obtíže, hepatotoxicita se
zvýšením jaterních transamináz a bilirubinu a kožní reakce (kopřivka). Při terapii je nutné
udržovat dobrou hydrataci pacienta jako prevenci nefrotoxicity léčiva.
Valaciklovir je ester acikloviru s L-valinem. Je to proléčivo acikloviru, které zlepšuje jeho
biologickou dostupnost po p.o. podání.
Příbuzným léčivem acikloviru je penciklovir. Je určen pro lokální léčbu herpes labialis. Ester
pencikloviru s lepšími farmakokinetickými vlastnostmi se nazývá famciklovir. Aktuálně u nás
není registrován.
Ganciklovir je podobný acikloviru, účinkuje ale také na cytomegalovirus. Je proto využíván
v léčbě CMV infekcí u imunosuprimovaných pacientů (např. CMV-retinitida u pacientů
s AIDS). Aplikuje se pouze parenterálně (i.v.) a systémová terapie může vést k reverzibilní
myelosupresi pacienta (neutropenie, leukopenie, trombocytopenie i anémie) a k psychickým
266
poruchám (depresivní ladění, úzkost, poruchy spánku). Ganciklovir je také nefrotoxický,
ototoxický, hepatotoxický a způsobuje GIT obtíže. Lokální terapie očním gelem je vhodná u
keratitid způsobených herpes simplex viry.
Trifluridin a idoxuridin jsou nukleosidová analoga thymidinu a uridinu. Po intracelulární
fosforylaci se inkorporují do virové i buněčné DNA. Z důvodu nespecifického účinku se
používají pouze lokálně v terapii herpetických infekcí oka (spojivky, rohovky, víčka). Látky
mohou oko lokálně dráždit, způsobit překrvení spojivky a otok víčka. Léčiva nejsou aktuálně u
nás registrovaná.
Brivudin je podáván u pásového oparu p.o. Mechanismus účinku brivudinu zahrnuje aktivaci
virovou kinázou a působí proto specificky v napadených buňkách. Mezi jeho nejčastější
nežádoucí účinky patří GIT obtíže, hepatotoxicita, kožní reakce a myelosupresivní účinek.
Cidofovir je nukleosidovým analogem cytidinu. Je určen k léčbě CMV infekcí a herpetických
infekcí rezistentních k acikloviru. Aplikuje se pouze i.v. při zajištění dostatečné hydratace.
Vidarabin je nukleosidovým analogem adenosinu. Používá se lokálně při herpetické keratitidě.
V systémové i.v. v terapii herpetické encefalitidy byl již nahrazen aciklovirem.
Nenukleosidová antiherpetika
Mezi nenukleosidová antiherpetika patří např. dokosanol. Tato látka, nasycený mastný alkohol,
inhibuje fúzi virového obalu a cytoplazmatické membrány napadené buňky. Zabraňuje tak
vstupu virionu do buňky a jeho replikaci. Aplikuje se lokálně na ložiska herpes labialis a je
obsažen ve volně prodejném přípravku.
Fomivirsen je chemicky modifikovaná krátká RNA, která se komplementárně váže k virové
mRNA („antisense therapy“). Po vazbě dochází k zástavě translace této mRNA a nevznikají tak
proteiny nutné pro sestavení nových virionů. Ve formě intraokulární injekce se fomivirsen
používá v terapii CMV retinitidy u imunosuprimovaných pacientů. Aplikuje se 1× za 2-4 týdny.
Foskarnet inhibuje DNA-polymerázu a reverzní transkriptázu vazbou do místa pro fosfát.
Podává se ve vysokých dávkách i.v. u CMV infekcí.
267
9.6.2 Léčiva chřipky
Chřipka ročně postihuje asi 20 % světové populace. V určitých časových intervalech se pak
vyskytují chřipkové epidemie a pandemie. Účinnou obranou je vakcinace, antigeny
chřipkových virů se však často mění, mutují, a proto jsou vakcíny vyráběny vždy na základě
predikce pro definované časové období. Antivirotika proti chřipkovým virům zkracují trvání
symptomů chřipky a snižují riziko závažných komplikací, terapie se však musí zahájit co
nejdříve po nástupu prvních příznaků (do 48 hod). Z hlediska mechanismu účinku rozlišujeme
dvě skupiny: inhibitory iontového kanálu M2 a inhibitory neuraminidázy.
9.6.2.1 Inhibitory iontového kanálu M2
Prvními protichřipkovými antivirotiky byly deriváty adamantanu. Jejich účinek spočívá v
inhibici fúze membrány hostitelské buňky a viru, inhibici odpláštění virionu a vylučování nově
syntetizovaných virionů. M2 protein je virový transmembránový protein, který funguje jako
kanál pro H+
kationty.
Amantadin a jeho deriváty blokují tento kanál a narušením acidobazických dějů zasahují do
různých fází virové infekce. Vznik rezistence chřipkových virů k inhibitorům M2 kanálu je ale
rychlý a např. při pandemii chřipky H1N1 v roce 2009 byly všechny izoláty viru rezistentní
k inhibitorům M2 kanálu.
Amantadin je možné podávat p.o. a i.v., parenterální aplikace je však vyhrazena pro
neurologické indikace (viz kapitola Léčiva ovlivňující funkce pohybové soustavy). Perorální
aplikace může být také profylaktická – pro imunodeficientní pacienty, pacienty s chronickým
respiračním onemocněním, u zdravotníků apod. Mezi nežádoucí účinky amantadinu patří
především ovlivnění CNS (závratě, nespavost, neklid, nervozita), ortostatická hypotenze a GIT
obtíže. Obdobnou látkou je rimantadin, který ale aktuálně není v ČR registrován.
Dalším derivátem adamantanu je také tromantadin, který se používá lokálně v časných fázích
herpes labialis a je součástí volně prodejného přípravku.
9.6.2.2 Inhibitory neuraminidázy
Chřipkový virus nese na svém povrchu dva antigeny, podle kterých je popisován – např.
nedávná „prasečí“ chřipka byla způsobena virem H1N1. Označení H náleží hemaglutininu,
membránovému glykoproteinu, jehož funkcí je vazba na zbytky kyseliny sialové na povrchu
hostitelské buňky. N je označení pro neuraminidázu, enzym, který jednak pomáhá
s rozštěpením slizničního hlenu, aby se virus mohl dostat na povrch buňky, a jednak zbraňuje
shlukování nově vytvořených virionů. Ty jsou obaleny cytoplazmatickou membránou
hostitelské buňky, ale mají na svém povrchu také virové antigeny – např. výše popsaný
hemaglutinin. Neuraminidáza proto odštěpuje zbytky sialové kyseliny z cytoplazmatické
268
membrány ještě před obalením nových virionů, aby se prostřednictvím interakce hemaglutin –
sialová kyselina neshlukovaly. Inhibitory neuraminidázy jednak znesnadňují infekci buňky a
jednak způsobují shlukování nových virionů u infikované buňky a brání tak šíření infekce
v organismu.
Oseltamivir je inhibitor neuraminidázy vhodný pro p.o. podání. Je určen k léčbě a prevenci
chřipky u dospělých i dětí. Způsobuje kromě běžných nezávažných nežádoucích účinků (GIT
obtíže, kožní reakce) také zvýšení jaterních transamináz a vzácně i neuropsychiatrické
nežádoucí účinky (zmatenost, agitovanost, halucinace, abnormální chování).
Zanamivir má po p.o. podání velmi nízkou biologickou dostupnost, aplikuje se proto inhalačně
(lokální podání).
9.6.3 Antiretrovirotika
HIV viry jsou retroviry vybavené enzymem reverzní transkriptázou (RT). Tento enzym
dovede RNA přepsat do sekvence komplementární DNA (cDNA) a později dvouvláknové
DNA, která se pomocí enzymu integrázy zabudovává do genomu hostitelské buňky.
HIV virus způsobuje onemocnění AIDS – získaný syndrom imunitní deficience. HIV viry mají
afinitu k lidským T-lymfocytům a ve fázi akutní infekce je destruují. Nakažený člověk je tak
náchylný k různým dalším infekcím (pneumocystová pneumonie, tuberkulóza plic, kandidóza
jícnu apod.) a zvyšuje se u něj také riziko některých nádorových onemocnění (Kaposiho
sarkom, lymfomy, karcinom děložního hrdla a další).
Onemocnění je přenosné z matky na plod nebo kojené dítě, dále sexuálním stykem a kontaktem
s krví nakaženého člověka. Antiretrovirotika zpomalují průběh nemoci, prodlužují přežívání a
snižují celkovou mortalitu nemocných. Je důležité antiretrovirovou léčbu zahájit včas,
v pozdějších fázích nemoci již prognóza není tak příznivá. Léčiva se používají často
v kombinacích, nejčastěji v trojkombinacích (tzv. HAART highly active antiretroviral therapy).
Využívají se tyto skupiny antivirotik:
 inhibitory reverzní transkriptázy
o nukleosidové inhibitory
o nukleotidové inhibitory
o nenukleosidové inhibitory
 inhibitory HIV proteáz
 inhibitory fúze membrán
269
 inhibitory vstupu
 inhibitory integrázy
9.6.3.1 Inhibitory reverzní transkriptázy
Nukleosidové inhibitory RT
Tyto látky se podávají jako proléčiva a je nutná jejich intracelulární fosforylace. Po připojení
fosfátových skupin soutěží s endogenními nukleosidy o vazbu na RT, kterou následně blokují.
Terapie nukleosidovými inhibitory s sebou nese riziko celé řady nežádoucích účinků, z nichž
některé jsou potenciálně letální. Vyskytuje se myelosuprese s anémií, neutropenií a leukopenií,
která je důvodem častých kontrol krevního obrazu. Dále dochází k lipodystrofii a redistribuci
tuku v organismu (stoupá podíl viscerálního tuku, zvyšuje se hladina krevních lipidů).
Závažnými komplikacemi terapie inhibitory RT mohou být také rozvoj laktátové acidózy a
hepatotoxicita. Někdy se také po zahájení léčby manifestuje tzv. syndrom imunitní reaktivace
– bouřlivá systémová reakce imunitního systému na oportunní patogeny nebo na vlastní tkáň
(vznik autoimunitního onemocnění).
Zidovudin je historicky prvním HIV-antivirotikem, do klinické praxe byl uveden na konci 80.
let 20. století. podává se p.o. nebo i.v. infuzí. Je součástí léčebných režimů pro HIV-pozitivní
těhotné ženy a snižuje riziko nakažení plodu. Používá se v kombinacích s ostatními
antiretrovirotiky.
Dalšími zástupci skupiny jsou stavudin, lamivudin, emtricitabin a abakavir.
Nukleotidové inhibitory RT
Jediným zástupcem této skupiny je tenofovir, léčivo připravené týmem prof. Holého (viz úvod
kapitoly Antivirotika). Tenofovir má strukturu nukleotidu, je to adenosin-monofosfát. Podává
se p.o. a kombinuje s dalším antiretrovirotiky (např. emtricitabinem). Nežádoucí účinky jsou
podobné jako u nukleosidových inhibitorů, vč. rizika závažné laktátové acidózy.
Nenukleosidové inhibitory RT
Mechanismem účinku těchto látek je navození konformační změny reverzní transkriptázy, která
následně ztrácí schopnost transkribovat. Tyto látky nevyžadují intracelulární fosforylaci a
nekompetují s endogenními nukleotidy.
Spektrum nežádoucích účinků je odlišné od látek charakteru nukleosidů a nukleotidů.
Vyskytuje se vyrážka s až středně těžkým průběhem, lehčí formy dobře reagují na
glukokortikoidy a antihistaminika, u těžkých forem s odlučováním a puchýři je třeba léčbu
270
přerušit. Časté jsou také různé neurologické a psychiatrické nežádoucí účinky – deprese,
sebevražedné pokusy, bludy, nespavost, divoké sny apod. Nenukleosidové inhibitory nejsou
vhodné pro těhotné ženy, způsobují vady vývoje neurální trubice plodu. Některé
nenukleosidové inhibitory ovlivňují CYP a mají tak vysoké riziko lékových interakcí.
Zástupci skupiny jsou efavirenz, rilpivirin a nevirapin. Podávají se p.o. a jsou rovněž součástí
kombinovaných terapeutických režimů. Efavirenz je inhibitorem CYP 2C9 a nevirapin
indukuje CYP 3A4.
9.6.3.2 Inhibitory HIV proteáz
HIV-proteáza je enzym nutný k vytvoření plně funkční kapsidy virionu a k jeho vyplavení
z buňky. Inhibitory proteáz tak zabraňují šíření viru v organismu. Mezi jejich nežádoucí účinky
patří GIT obtíže, především průjmy, dále vznik nebo dekompenzace diabetu, lipodystrofie
s redistribucí tělesného tuku a hyperlipidémií. Vzácně se může vyskytnout až pankreatitida.
Inhibitory HIV-proteáz jsou metabolizovány enzymy CYP, které současně inhibují.
Ritonavir je látka k p.o. aplikaci. Je silným inhibitorem CYP 3A4 a 2D6 a používá se proto
v nižších dávkách jako modulátor farmakokinetiky ostatních inhibitorů proteáz
metabolizovaných těmito enzymy.
Dalšími zástupci skupiny jsou saquinavir, indinavir, darunavir, fosamprenavir a lopinavir.
Jsou součástí kombinovaných terapeutických režimů.
9.6.3.3 Inhibitory fúze membrán
Jediným zástupcem této skupiny je enfuvirtid. Mechanismem jeho účinku je zábrana fúze
obalu viru a membrány potenciální hostitelské buňky. Nedojde-li k fúzi, nemůže se virová RNA
vyplavit do cytoplasmy buňky a nedojde tak k infekci. Enfuvirtid tak brání šíření infekce
v organismu.
9.6.3.4 Inhibitory vstupu
Jedná se o látky antagonizující specifický receptor CCR-5 na leukocytů. Tento receptor využívá
HIV ke vstupu do buňky. Jedná se o novou skupin léčiv, jediným zástupcem na našem trhu je
maraviroc.
9.6.3.5 Inhibitory integrázy
Jedná se o další moderní skupinu léčiv. Integráza je enzym nezbytný pro integraci genomu HIV
do genomu hostitelské buňky. Registrovanými zástupci jsou elvitegravir, raltegravir a
dolutegravir.
271
9.6.4 Léčiva chronických hepatitid a další antivirotika
Mezi další závažná virová onemocnění patří hepatitidy. Chronická forma hepatitidy typu B a C
způsobuje fibrotickou přestavbu jaterní tkáně (cirhózu) a zvyšuje riziko maligního zvratu.
Akutní fáze infekce virem je řešena podpůrnou terapií – klidem na lůžku, dietou, dodáním
vitaminů skupiny B a hepatoprotektivy (silymarin, esenciální fosfolipidy).
Chronická hepatitida B
K léčbě chronické infekce HBV využíváme antiviroticky působící látky, např. adefovir a
lamivudin.
Dále lze použít antiviroticky působící imunoglobulin (syn. gamaglobulin) – frakci lidské
krevní plazmy bohatou na IgG, se stopami IgA a IgM. Tento přípravek brání penetraci virů do
hostitelských buněk, aktivuje komplement a buněčnou imunitu. Kromě HBV infekce se využívá
i v terapii herpetických infekcí. Aplikuje se parenterálně 1× za 2-3 týdny. Po aplikaci může
nastat lokální i generalizovaná hypersenzitivní reakce, vzácně až anafylaxe.
Častěji se v terapii chronické hepatitidy typu B využívá podání interferonů α a α-2a. Tyto
cytokiny inhibují všechny fáze virové infekce. Aplikují se subkutánně (lze také i.v. a i.m.) a
terapie je dlouhodobá, 4-12 měsíců. Mezi časté nežádoucí účinky patří flu-like syndrom, soubor
příznaků podobných chřipce (bolesti hlavy, svalů, zvýšení tělesné teploty, neschopnost
soustředění). K těmto účinkům ale záhy vzniká tolerance. Interferony mohou také působit
myelosupresivně, kardio- a pneumotoxicky. U těhotných žen mohou vyvolat abortus.
Z hlediska psychiatrických nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují depresivní epizody.
Chronická hepatitida C
Léčba chronické hepatitidy typu C spočívá v podávání interferonu α-2a nebo kombinace
interferonu α-2b a ribavirinu.
Ve fázi klinického hodnocení je dále látka miravirsen. Je to chemicky modifikovaný
oligonukleotid, který se váže na krátkou RNA syntetizovanou pouze jaterními buňkami, kterou
virus využívá pro svou replikaci. Blokáda této RNA neovlivňuje virus samotný a má tak nižší
potenciál ke vzniku rezistence. Z klinických hodnocení zatím látka vychází jako dobře
tolerovaná s vhodným farmakokinetickým profilem a účinností.
272
10 Protinádorová terapie, principy cílené terapie
273
10.1 Principy protinádorové terapie
Nádorová onemocnění patří mezi nejčastější příčiny úmrtí dospělých od 40 do 70 let věku v ČR.
V celosvětovém srovnání je ČR typická vysokou incidencí nádorů ledvin a kolorektálního
karcinomu. Pro mužskou populaci ČR jsou typické nádory prostaty, tlustého střeva a plic,
ženská populace je nejvíce ohrožena nádory prsu, tlustého střeva, plic a dělohy. Obdobná
situace je také na Slovensku. Celková mortalita na nádorová onemocnění stagnuje, v rámci
některých jednotlivých diagnóz se ale úspěšně snižuje díky inovativním terapeutickým
postupům. Typickým příkladem takové skupiny jsou např. nádory prsu.
Nádorová tkáň se od zdravé tkáně významným způsobem odlišuje a tyto odlišnosti lze využít
jako specifické farmakoterapeutické cíle. Mezi typické znaky nádorové buňky patří především
její nekontrolované dělení, a tedy neřízená proliferace nádorové tkáně. Ta může být způsobena
necitlivostí k intracelulárním signálům, které zastavují buněčný cyklus, nebo přímo jejich
mutací (např. mutace proteinu p53). Dále získává nádorová buňka neomezený replikační
potenciál, např. aktivací telomeráz. Nádorové buňky mohou samy produkovat ve zvýšené míře
růstové faktory (growth factors, např. EGF – epidermální růstový faktor) nebo mohou být
mutací trvale aktivovány jejich receptory pro tyto faktory (např. mutace receptoru pro EGF). K
„nesmrtelnosti“ nádorových buněk přispívají také poruchy regulace programované buněčné
smrti (apoptózy). V neposlední řadě jsou nádorové buňky schopny vycestovat z místa původu
krevní cestou do vzdálených orgánů a zde vytvořit metastázy. Pro růst nádorových ložisek a
metastáz je důležité jejich krevní zásobení. Nádorové buňky, které jsou nedostatečně zásobeny
kyslíkem (lokální hypoxie) a živinami, produkují růstové faktory pro novotvorbu cév (např.
VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor).
V léčbě nádorových onemocnění se uplatňuje celá řada postupů, které se často vzájemně
kombinují. Pokud je to možné, je nádor chirurgicky odstraněn spolu s částí jeho okolí, případně
mízními uzlinami. Některé nádory jsou citlivé na ozáření ionizujícím zářením a pacienti pak
podstupují radioterapii. Pokud mají buňky nádoru na svém povrchu receptory pro endogenní
hormony (např. nádory prsu – estrogen), je možné využít hormonální léčbu (např. antiestrogeny
– viz 10.5 Hormonální léčba nádorových onemocnění a 7.8 Pohlavní hormony). U většiny
nádorů je dobře účinná terapie cytostatiky (chemoterapie), případně v kombinaci s cílenou
terapií (viz kapitola 10.6 Principy cílené terapie). Všechny postupy je třeba doplnit adekvátní
kompenzací nežádoucích následků terapie (kožní léze po radioterapii, nežádoucí účinky
cytostatik apod.), a také nutriční podporou onkologicky nemocného pacienta, která značně
ovlivňuje jeho prognózu.
274
10.2 Obecná charakteristika léčby cytostatiky
Cytostatika jsou léčiva, která působí cytotoxicky a mají antiproliferativní účinek, zastavují tedy
dělení buněk. Neřízená proliferace je jedním z typických znaků nádorové tkáně. Cytostatika
působí na většinu somatických buněk, jejich účinek se ale projeví především ve tkáních
tvořených rychle se dělícími buňkami, což s sebou nese kromě účinku terapeutického také řadu
nežádoucích účinků (viz dále v textu). Cytostatika se podávají perorálně (např. temozolomid
v terapii glioblastomu) nebo parenterálně prostřednictvím bolusu nebo častěji infuzí. Dávka
cytostatika se často udává v jednotkách hmotnosti na povrch těla pacienta, např. doporučená
dávka liposomálního doxorubicinu je 60-75 mg/m2. Cytostatika se v onkologii používají buď
v monoterapii nebo se navzájem kombinují a podávají se ve specifických režimech. Příklady
některých známých režimů uvádí Tab. 7. Aplikace cytostatika nejčastěji probíhá v sériích po
tzv. cyklech. Např. výše zmíněný liposomální doxorubicin je v terapii karcinomu prsu podáván
každé 3 týdny, tedy s odstupem 21 dní. Tento časový odstup se provádí za účelem regenerace
organismu z nežádoucích účinků léčiva, ale má i další opodstatnění. Část nádorových buněk
může být ve stadiu G0 (nedělící se buňky), ve kterém mají sníženou citlivost k účinku většiny
cytostatik. Po přechodu do aktivního buněčného cyklu mohou být tyto buňky také zneškodněny.
Tab. 7: Příklady některých používaných kombinací cytostatik a dalších léčiv
Název režimu Použitá léčiva Indikace
BEP bleomycin, etoposid, platinový derivát nádory varlat
FUFA 5-fluorouracil, leukovorin kolorektální karcinom
FOLFIRI leukovorin, 5-fluorouracil, irinotekan kolorektální karcinom
CVC cisplatina, vinkristin, cyklofosfamid nádory CNS
ABVD
doxorubicin, bleomycin, vinblastin,
dakarbazin
Hodgkinův lymfom
ECF epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil nádory žaludku a jícnu
CVAD
cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin,
dexametazon
některé lymfomy a leukémie
XELOX kapecitabin, oxaliplatina
metastatický kolorektální
karcinom
10.2.1 Mechanismy účinku cytostatik
Cytostatika interferují s celou řadou intracelulárních pochodů. Antimetabolity zasahují do
metabolismu nukleových kyselin, brání např. biosyntéze jednotlivých nukleotidů. Alkylační a
interkalační cytostatika a platinové deriváty se vážou na dvoušroubovici DNA, kterou tím
poškozují, vytvářejí zlomy a brání nasedání replikačních enzymů. Inhibitory topoizomeráz
brání rozvíjení nadšroubovicového vinutí DNA, což jednak vytváří na DNA zlomy a jednak
také brání nasedání replikačních enzymů. Cytostatika mohou také působit až přímo ve fázi
275
mitózy – některé rostlinné alkaloidy způsobují nefunkčnost dělicího vřeténka. Řada cytostatik
má také kombinované účinky.
Dle mechanismu účinku klasifikujeme cytostatika do následujících skupin a podskupin:
 Léčiva poškozující strukturu DNA
o Alkylační cytostatika
o Platinové deriváty
o Interkalační cytostatika
o Bleomycin
 Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA
o Antimetabolity:
 Analoga purinových bází
 Analoga pyrimidinových bází
 Analoga kyseliny listové
 Hydroxymočovina
o Inhibitory topoizomeráz:
 Inhibitory topoizomerázy I – kamptotheciny
 Inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny
 Léčiva alterující mikrotubuly
o Inhibitory polymerizace tubulinu – Vinca alkaloidy
o Inhibitory depolymerizace tubulinu – taxany
 Ostatní cytostatika
o Léčiva alterující proteosyntézu – L-asparagináza
Na základě účinku vzhledem k buněčnému cyklu dále rozdělujeme cytostatika na fázově
specifická a nespecifická. Fázově specifická cytostatika působí preferenčně na buňky v určité
fázi buněčného cyklu, např. antimetabolity v S-fázi, ve které dochází k replikaci DNA buňky,
nebo rostlinné alkaloidy v M-fázi, ve které dochází ke vzniku dělicího vřeténka. Fázově
nespecifická cytostatika působí ve všech fázích buněčného cyklu (např. alkylační cytostatika).
Některá cytostatika působí také na buňky, které vstoupily do klidové fáze G0 (např. melfalan,
busulfan, deriváty nitrosomočoviny). Ty jsou označovány jako cyklus nespecifická
cytostatika.
276
10.2.2 Toxicita, nežádoucí účinky cytostatik a jejich řešení
Toxické účinky cytostatik, které jsou společné celé skupině strukturně i farmakologicky
odlišných látek, jsou spojeny především s preferenčním účinkem na tkáně, jejichž buňky se
rychle a často dělí. To je např. slizniční epitel GIT (gastrotoxicita), kostní dřeň (myelotoxicita)
a spermatogenetické buňky (reprodukční toxicita). Cytostatika mají různý potenciál
k vyvolání nevolnosti a zvracení. Na základě dalších mechanismů bývají často poškozeny
nervové buňky (neurotoxicita), ledviny (nefrotoxicita) a plíce (pneumotoxicita). Méně často
dochází k poškození epitelu močových cest (urotoxicita) a myokardu (kardiotoxicita).
Všechna cytostatika jsou teratogenní. Terapie některými látkami s sebou nese zvýšené riziko
sekundárních malignit, především hematologických. Typickým nežádoucím účinkem celé
řady cytostatik je také reverzibilní řídnutí a vypadávání vlasů nebo i celková alopecie.
Následkem rozpadu velkého množství buněk se může vyskytnout také hyperurikémie a
sekundární dna.
10.2.2.1 GIT toxicita
Léze na sliznici se mohou manifestovat v ústech, v proximální i distální části GIT. Dle
lokalizace bývají provázeny bolestmi při polykání potravy, pyrózou, trávicími obtížemi,
nevolností a průjmy. Také jsou jednou z příčin vzniku zvracení po podání cytostatik. Postižení
GIT je většinou doprovázeno nechutenstvím pacienta, příp. i zhoršením celkového výživového
stavu.
Při postižení dutiny ústní se doporučují výplachy a kloktání roztoků s mírnými antiseptickými,
antiflogistickými nebo adstringentními účinky (chlorhexidin, benzydamin, extrakty z šalvěje,
heřmánku, řepíku apod.). Individuální tolerance je variabilní, aplikace některých
antiseptických roztoků může být u pacientů provázena výraznou bolestivostí a je tedy třeba
postupovat spíše empiricky. Při výskytu kandidóz v dutině ústní jsou lokálně aplikována
azolová antimykotika (např. itrakonazol).
Při pyróze jsou podávány inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol) nebo antacida (např.
hydrotalcit). Průjmy se daří zvládat antidiarhoiky ze skupiny antimotilik (např. loperamid).
Při nechutenství se uplatňují potraviny pro zvláštní lékařské účely (PZLÚ) ve formě sippingu
– emulze a roztoky pro enterální výživu, k popíjení (to sip = angl. srkat, usrkávat).
10.2.2.2 Myelotoxicita – leukopenie, trombocytopenie, anemie
Myelotoxicita zasahuje krvetvorné buňky kostní dřeně. Nejprve většinou dochází k poškození
geneze buněk bílé krevní řady, vzniká leukopenie. U pacientů dochází k poruše imunitních
funkcí, zvyšuje se náchylnost k infekcím.
277
Závažným vystupňováním tohoto stavu je febrilní neutropenie, při které hodnota neutrofilů
klesá pod 0,5×109
/L a je doprovázena vzestupem tělesné teploty nad 38,5°C. Tento stav se vždy
řeší širokospektrálními antibiotiky (např. kombinací amoxicilinu s klavulanátem a
ciprofloxacinem), podáním antipyretik (např. paracetamol) a klidem na lůžku s určitým
izolačním režimem, případně za hospitalizace.
Pacienti s projevy sepse jsou vždy hospitalizováni a stav se řeší např. cefalosporiny III. a IV.
generace (např. cefoperazon) v kombinaci s aminoglykosidy (např. gentamicin). Jako
prevence leukopenie je možno buď redukovat dávku cytostatika nebo podat imunostimulační
faktory: filgrastim (G-CSF – rekombinantní granulocyte-colony stimulating factor) nebo
molgramostim (GM-CSF – rekombinantní granulocyte-macrophage-colony stimulating
factor). Imunostimulační faktory se podávají injekčně s.c. 1× nebo 3× týdně.
Při chemoterapii může také dojít k poruše vzniku trombocytů. Mění se tak krevní srážlivost a
pacient je ohrožen vznikem krvácivých stavů. Stav se řeší redukcí dávky cytostatika, je-li to
možné. Při závažné trombocytopenii je podána transfuze trombocytů nebo plné krve.
Při vyšších dávkách cytostatika a u predisponovaných pacientů může vznikat rovněž anémie.
Kromě zvýšené únavnosti pacientů je anémie také negativním prognostickým faktorem
některých nádorových onemocnění – hypoxie stimuluje novotvorbu cév primárních tumorů i
metastatických ložisek. Dle typu anémie je volena i její léčba: transfuze erytrocytů, stimulace
erytropoézy rekombinantním erytropoetinem nebo jeho analogy (EPO α, EPO β,
darbepoetin α), doplnění vitaminů B12 a B6 při prokázané deficienci nebo doplnění železa. EPO
a jeho analoga se podávají injekčně s.c. 1× týdně, 3× týdně (EPO α a β dle dávky) nebo 1× za
3 týdny (darbepoetin α) dle farmakokinetiky jednotlivých zástupců. Vitaminy a železo jsou
doplňovány perorálně, ev. injekčně (vitamin B12). Podrobněji viz kapitola 5.8 Terapie anémií a
poruch krvetvorby.
10.2.2.3 Nauzea a emeze
Ve skupině cytostatik rozlišujeme silné emetogeny (např. cisplatina, cyklofosfamid), středně
silné emetogeny (např. doxorubicin, 5-fluorouracil) a slabé emetogeny (např. Vinca alkaloidy).
Zvracení vzniká poškozením enterochromafinních buněk, které uvolňují serotonin dráždící n.
vagus, a také podrážděním centra pro zvracení v prodloužené míše. V terapii nevolnosti a
zvracení navozených cytostatiky se uplatňují především antagonisté 5-HT3 receptorů, tzv.
setrony (např. ondansetron, palonosetron), dále prokinetika (např. metoklopramid), D2
antagonisté (např. haloperidol, thiethylperazin) a jejich kombinace s glukokortikoidy (např.
dexametazon) a H1-antihistaminiky 1. generace (např. prometazin).
Nejúčinnějšími antiemetiky jsou setrony. Při neúspěchu lze zvolit i nové, ale finančně nákladné
antiemetikum aprepitant, antagonistu neurokininových receptorů (podrobnosti viz kapitola 6.4
278
Antiemetika). Antiemetika se podávají buď perorálně nebo rektálně, případně formou bolusu
nebo krátké infuze intravenózně jako premedikace nebo zároveň s podáním cytostatika. Pro
terapii tzv. opožděného zvracení (přichází za 24 hod až 3 dny po aplikaci cytostatika) se
antiemetika podávají také dlouhodoběji.
10.2.2.5 Neurotoxicita
Většina cytostatik neprostupuje hematoencefalickou bariérou a tak se případné postižení
nervového systému projevuje spíše jako periferní neuropatie (parestezie a dysestezie, porucha
nervosvalové koordinace a změny svalového tonu, postižení jemné motoriky). Periferní projevy
často doprovází autonomní neuropatie (např. paralytický ileus).
Při vysokých plazmatických koncentracích nebo intrathekální aplikaci mohou nastat také
centrální neurotoxické projevy – encefalopatie (bolest hlavy, poruchy vědomí, kóma,
zhoršení kognitivních funkcí), meningitidy a myelopatie (s parézami končetin). Na podkladě
encefalopatie se může rozvinout také prefrontální syndrom (zhoršení kognitivních funkcí,
poruchy osobnosti). Některé následky neurotoxicity jsou ireverzibilní.
Při projevech neurotoxicity je redukována dávka cytostatika nebo je provedena záměna za jiné
léčivo. Neexistuje žádná účinná léčba neurotoxických nežádoucích účinků, ve velkých
klinických studiích se přínos žádného léčiva zatím nepotvrdil. Při periferní neuropatii lze podat
adjuvantně hořčík, vitamin B6, některá antikonvulziva (např. tiagabin) nebo antidepresiva. Při
úbytku kognitivních schopností se doporučují nootropika, dle dalších psychiatrických nálezů se
mohou uplatnit např. antipsychotika.
10.2.2.6 Nefro- a urotoxicita
Cytostatika mohou poškodit jak glomerulus, tak intersticium ledvin, nebo ledvinné cévy.
Projevy nefrotoxicity mohou být různé intenzity, od nezávažného asymptomatického zvýšení
kreatininu, po akutní selhání ledvin s nutností hemodialýzy. Nefrotoxický účinek cytostatik
může být potencován použitím dalších nefrotoxických léčiv (furosemid, aminoglykosidy,
NSAIDs a další).
Mechanismy vzniku toxicity jsou různé. Platinové deriváty např. způsobují nekrózy
v proximálním tubulu, kontrahují drobné cévy ledvin a zvyšují hladiny prozánětlivých
cytokinů. Metotrexát při kyselém pH moči krystalizuje v tubulech a mechanicky je poškozuje.
Aplikace cytostatik spojená s masivním rozpadem nádorové tkáně ohrožuje pacienta
sekundární hyperurikémií a vysrážením urátových kamenů v močových cestách. Urotoxicita je
spojená i s cytostatiky cyklosfamidem a ifosfamidem, které se v organismu přeměňují mimo
jiné na akrolein a další látky, které dráždí epitel močových cest a způsobují hemoragickou
cystitidu.
279
Jako prevence nefro- a urotoxicity se uplatňují hydratační režimy v rámci premedikace před
podáním cytostatika a také po podání léčiva. Hydratace je zajištěna buď perorálně, nebo
intravenózně forsírovanou diurézou (silné zavodnění pacienta infuzními roztoky s vhodným
iontovým složením). Poté je možno s opatrností podat diuretika. Jako prevence urotoxicity se
podává mesna, léčivo původně ze skupiny mukolytik, které v močových cestách reaguje
prostřednictvím své thiolové skupiny s akroleinem a dalšími urotoxickými sloučeninami za
tvorby nedráždivých látek.
10.2.2.7 Kardiotoxicita
Postižení myokardu je nejčastěji spojováno s anthracykliny (interkalační cytostatika), ale
vyskytnout se může i při podávání cytostatik z jiných skupin (např. u bleomycinu, vinkristinu,
alkylačních látek, 5-fluorouracilu apod.) Akutní poškození vzniká do několika hodin po
aplikaci cytostatika a projevuje se reverzibilní srdeční arytmií, nebo anginózními bolestmi.
Chronické poškození myokardu se projevuje až několik let po skončení léčby. Charakteristická
je dysfunkce levé komory srdeční, jež je zpočátku asymptomatická, později odpovídá obrazu
chronického srdečního selhání, příp. i s městnáním.
Molekulární mechanismus chronické anthracyklinové toxicity není dosud zcela objasněn.
Pravděpodobně jde o multifaktoriální proces, ve kterém hrají roli volné kyslíkové radikály.
Superoxidový radikál (·O2
)
je běžně zpracováván superoxiddismutázou na méně reaktivní
peroxid vodíku, a ten je dále odbouráván katalázou a glutathionperoxidázou. V buňkách
myokardu je snížená hladina superoxiddismutázy a superoxidový radikál je tedy odbouráván
pomaleji. K poškození kardiomyocytů přispívá také reakce peroxidu vodíku katalyzovaná ionty
železa, při které vzniká hydroxylový radikál (·OH). Reaktivní formy kyslíku interagují s lipidy
biologických membrán a poškozují jejich funkce. Na základě rozsáhlých poškození se pak
spouští apoptóza.
Prevence kardiotoxicity zahrnuje několik kroků. Před zahájením léčby kardiotoxickými
cytostatiky je třeba vyšetřit srdeční funkce a vyloučit rizikové pacienty, v průběhu léčby je pak
nutný pravidelný monitoring (EKG, echokardiografie, laboratorní vyšetření krve apod.)
Zásadní je dodržení tzv. kumulativních dávek. To jsou dávky kardiotoxického cytostatika,
které by neměly být překročeny v součtu v průběhu celé léčby. Např. u doxorubicinu je
stanovena kumulativní dávka 550 mg/m2
. Dále je možné podat kardioprotektivum dexrazoxan
v i.v. infuzi před aplikací cytostatika. Předpokládá se, že látka má chelatační vlastnosti,
vyvazuje v kardiomyocytu železo a inhibuje tak nežádoucí reakce, které železo katalyzuje.
Spekuluje se také o tom, že dexrazoxan může snížit účinnost cytostatické léčby a zvýšit riziko
sekundárních hematologických malignit. Již vzniklé postižení myokardu je léčeno obdobně
jako srdeční insuficience (ACE inhibitory, β-blokátory, blokátory kalciového kanálu, diuretika,
280
digoxin – viz kapitola 5.1 Antihypertenziva, diuretika a 5.4 Kardiotonika (pozitivně inotroní
látky).
Klinické studie nepotvrdily přínos další antioxidačních látek (vitaminů C, E, A, koenzymu Q10,
N-acetylcysteinu a dalších) v prevenci nebo terapii kardiotoxicity cytostatik. Osvědčily se
liposomální lékové formy cytostatik. Liposomy dobře pronikají do nádorové tkáně a díky
nedostatečné lymfatické drenáži jsou v ní akumulovány. Tato léková forma má tak méně
nežádoucích účinků na zdravé tkáně, a tudíž také vyšší kumulativní dávku (např. liposomální
doxorubicin 860 mg/m2
). Při kombinované radio- a chemoterapii je důležité pamatovat na
riziko zvýšení kardiotoxicity po ozáření mediastina.
10.2.2.8 Pneumotoxicita
Některá cytostatika působí toxicky na plicní tkáň. Pneumotoxicita je charakteristická např. pro
metotrexát, bleomycin, busulfan a další alkylační cytostatika a podobně jako kardiotoxicita je
kumulativní. Na základě různých mechanismů může vzniknout akutní pneumonitida s plicním
edémem, chronicky potom intersticiální pneumonitida následovaná plicní fibrózou se
zhoršením dechových funkcí. Prevencí je vyloučení rizikových pacientů s již probíhající plicní
chorobou a dodržování kumulativních dávek.
10.2.2.9 Kožní a adnexální toxicita
Některé látky aplikované mimo cévy působí žíravě. Při extravazálním úniku mohou u pacienta
vzniknout rozsáhlé a obtížně léčitelné léze. Případným potřísněním je ohrožen rovněž ošetřující
personál při manipulaci s infuzními roztoky a při vlastní aplikaci léčiva. S těmito látkami je
třeba zacházet mimořádně opatrně.
Řídnutí, vypadávání vlasů a alopecie je nežádoucím účinkem, který onkologičtí pacienti
vnímají velmi citlivě. Je to stav reverzibilní. Mechanismem je zřejmě vazokonstrikce cév
vlasových a chlupových kořínků. Většinou bývá postižena pouze vlasová kštice, někdy ale
dochází také vypadání řas a obočí.
10.2.2.10 Sekundární malignity
Některá cytostatika mohou postihovat genetickou informaci také zdravých buněk a působit tak
jako kancerogeny a mutageny. Tento závažný jev se odráží v péči o pacienta po ukončení
cytostatické léčby, je třeba častějších kontrol. Např. sekundární hematologické malignity
(leukémie) se mohou objevit s odstupem 10 let od léčby alkylačními cytostatiky a typické jsou
např. v pediatrické onkologii.
281
10.3 Cytostatika
10.3.1 Léčiva poškozující strukturu DNA
10.3.1.1 Alkylační cytostatika
Mechanismem účinku těchto cytostatik je přenos alkylové skupiny na dusík nukleových bazí,
především guaninu. Prostřednictvím této alkylové skupiny se mohou kovalentně vázat dva
guaniny v rámci jednoho řetězce DNA nebo mezi dvěma řetězci dvojšroubovice. Vazba brání
nasedání enzymů a dalších látek, které s nukleovou kyselinou interagují, zabraňuje tedy
transkripci genů a rovněž jako těžce odstranitelná chyba ve struktuře DNA dává poklad
k zastavení buněčného cyklu a spuštění apoptózy.
Alkylancia patří mezi fázově nespecifická cytostatika a některé látky jsou dokonce cyklus
nespecifické (působí také na buňky v klidové fázi G0). Pro celou skupinu je typická mutagenita
a především dlouhodobě léčení pacienti mají zvýšené riziko výskytu sekundárních
hematologických malignit (leukémií, myelodysplastického syndromu). Z dalších nežádoucích
účinků se vyskytují především reverzibilní myelosuprese a léze GIT doprovázené průjmy a
zvracením.
Skupina alkylačních cytostatik se dále rozděluje podle chemické struktury:
Bis(chlorethyl)aminy
Mechlorethamin je dusíkatý analog původně bojového zpuchýřujícího plynu yperitu. Záměnou
síry za dusík vznikla látka, která se krátce po 2. světové válce osvědčila v terapii Hodgkinova
lymfomu. Jeho konjugací s estrogenem vznikla látka estramustin, která se používá v terapii
pokročilého karcinomu prostaty. Dalšími deriváty mechlorethaminu jsou chlorambucil a
melfalan, jejichž výhodou je nižší toxicita při zachování stejného protinádorového účinku.
Chlorambucil se používá perorálně v terapii lymfomů a chronické lymfatické leukémie u dětí i
u dospělých. Melfalan nachází využití v terapii mnohočetného myelomu a pokročilých
karcinomů prsu a ovaria.
Oxazafosforiny
Cyklofosfamid je široce využívaná látka příbuzná mechlorethaminu. Je to proléčivo, aktivní
cytotoxické metabolity z něj vznikají až po biotransformaci CYP. Další látky, které vznikají
jeho přeměnou v organismu (např. akrolein), jsou urotoxické a způsobují hemorhagickou
cystitidu. Cyklofosfamid se podává perorálně a i.v. v terapii lymfomů, leukemií a solidních
tumorů (např. ovaria, prsu, plic, sarkomů a neuroblastomu). V nižších dávkách se dále využívá
jako imunosupresivum u progresivních autoimunitních onemocnění (např. revmatoidní
282
artritida, systémový lupus erythematodes, myasthenia gravis apod.), ve vyšších dávkách se
podává v kombinaci s busulfanem před transplantací kostní dřeně. Vysoké dávky jsou silně
emetogenní. Méně často se po podání cyklofosfamidu vyskytuje kardiotoxicita nebo
pneumotoxicita. Ifosfamid je rovněž proléčivo a sdílí s cyklofosfamidem podobné indikace i
toxicitu.
Deriváty nitrosomočoviny
Deriváty nitrosomočoviny jsou charakteristické vysokou lipofilitou, díky které pronikají dobře
biologické membrány vč. hematoencefalické. Karmustin (často zkracován BCNU), lomustin
(CCNU) se podávají perorálně, fotemustin se aplikuje i.v. Využívají se v terapii primárních
mozkových nádorů a mozkových metastáz jiných nádorů, karmustin a lomustin dále také u
lymfomů. Pro celou skupinu je charakteristický opožděný nástup myelosuprese (asi za 6-8
týdnů po podání léčiva).
Triazeny
Dakarbazin je proléčivo, které je biotransformováno na alkylující metabolity (např.
diazomethan). Využívá se k léčbě maligního melanomu a je součástí kombinovaných režimů
léčby lymfomů a sarkomů. Příbuzný prokarbazin se užívá také v léčbě glioblastomu. Obě
látky se aplikují i.v. Temozolomid je alkylační cytostatikum s vysokou biologickou
dostupností (až 100 %), podává se proto perorálně a využívá se v terapii glioblastomu.
Alkylsulfonáty
Jediným zástupcem skupiny je busulfan, který se využívá především v kombinaci
s cyklofosfamidem jako premedikace před transplantací kostní dřeně. Dále se používá v léčbě
leukémií a dalších hematologických malignit. Toxické účinky se projevují především při podání
vysokých dávek. Kromě toxicity běžné pro celou skupinu alkylačních cytostatik je busulfan
také hepatotoxický a pneumotoxický.
Aziridiny
Mitomycin C je látka přírodního původu produkovaná bakteriemi rodu Streptomyces.
V organismu se přeměňuje na metabolit s alkylačními účinky. Podává se i.v., výjimečně
intraarteriálně nebo intravesikálně. Je součástí kombinovaných chemoterapeutických režimů
léčby karcinomu prsu, plic, GIT nebo močového měchýře. Naproti tomu thiotepa je původu
syntetického, je to léčivo využívané především v premedikaci před transplantací kostní dřeně.
283
10.3.1.2 Platinové deriváty
Mechanismus účinku platinových derivátů je podobný skupině alkylačních cytostatik,
nedochází však k vazbě alkylové skupiny na dusík guaninu, ale přímo k vazbě (komplexního)
platnatého kationtu. Prostřednictvím centrálního atomu platiny dochází ke spojení (tzv. crosslinking)
dvoušroubovice DNA. Vazba brání nasedání enzymů a dalších látek, které s nukleovou
kyselinou interagují, zabraňuje tedy transkripci genů. Dochází také k inhibici topoizomeráz.
Cisplatina podávaná i.v. v monoterapii nebo jako součást kombinovaných
chemoterapeutických režimů se uplatňuje v léčbě mnoha solidních nádorů (např. nádory varlat,
ovarií, hlavy a krku, plic a gastrointestinálního traktu). V terapii nádorů močového měchýře je
možné podat ji intravesikálně. Je nejsilnějším emetogenem mezi používanými cytostatiky, dále
je vysoce nefrotoxická, ototoxická, neurotoxická a myelosupresivní. Nežádoucí účinky jsou na
dávce závislé a terapeutické monitorování plazmatických koncentrací cisplatiny je tak jednou
z možností, jak je omezit. Nefrotoxicitě je třeba předcházet hydratačním režimem před i po
aplikaci léčiva, případně je také možno podat amifostin. Toto proléčivo se přeměňuje
především ve zdravých buňkách působením alkalické fosfatázy na účinnou látku, která
interaguje s alkylačními cytostatiky a platinovými deriváty a omezuje jejich vazbu na DNA.
Podává se i.v. asi 15 min před cytostatikem.
Karboplatina je méně nefrotoxická, má ale vystupňovaný myelosupresivní účinek. Podává se
i.v. v terapii karcinomů ovarií a plic.
Oxaliplatina je z platinových derivátů nejméně nefrotoxická i nejméně myelosupresivní.
Používá se i.v. v kombinovaném režimu léčby kolorektálního karcinomu.
10.3.1.3 Interkalační cytostatika
Bakterie rodu Streptomyces produkují celou řadu farmakologicky aktivních látek nebo látek,
které daly vznik polosyntetickým derivátům s biologickou aktivitou. Také interkalační
cytostatika, někdy nazývaná „cytotoxická antibiotika“ nebo dle chemické struktury
„anthracykliny“, byla odvozena od produktů těchto bakterií.
Mechanismus účinku této skupiny je kombinovaný. Mají schopnost vmezeřit se (interkalovat
se) mezi planárně uspořádané páry bází v dvojšroubovici DNA a tato interkalace brání nasedání
enzymů a dalších látek, které s nukleovou kyselinou interagují. Dochází také k inhibici
topoizomerázy II. Působením antracyklinů dále vznikají reaktivní formy kyslíku (ROS), které
oxidují lipidy tvořící buněčné membrány. Lipoperoxidace a působení ROS je podkladem jak
cytotoxického účinku na nádorové buňky, tak některých nežádoucích účinků, např.
kardiotoxicity (více viz obecná část kapitoly).
284
Antracykliny jsou kromě akutní i chronické kardiotoxicity také myelosupresivní a při jejich
podávání se vyskytují mukostitidy GIT a zvyšuje se také riziko sekundární malignit
(hematologických). Podávají se i.v., výjimečně i.a. nebo intravesikálně. Po opakované i.v.
aplikaci může docházet k zánětům žil až ke sklerotizaci, místa aplikace je tedy nutné střídat. Při
extravazálním úniku dochází k rozsáhlým lézím až k nekrózám kůže a podkoží. Intraarteriální
aplikce, ke které se vzácně přistupuje při léčbě nádorů jater a žlučových cest může díky
sklerotizaci cév způsobit stenózy žlučových cest a nekrózy jaterní tkáně. Intravesikální podání
pro terapii nádorů močového měchýře bývá doprovázeno chemickou cystitidou.
Doxorubicin je součástí terapie celé řady hematologických malignit (lymfomů, leukémií,
myelomů) i solidních tumorů (sarkomů, karcinomů prsu, endometria, varlat, ovarií, plic,
žaludku apod.) K dispozici je také moderní léková forma – doxorubicin enkapsulovaný
v liposomech obalených polyethylenglykolem (PEG). PEGylované liposomy nejsou
rozeznávány buňkami retikuloendoteliálního systému a setrvávají tak delší dobu v oběhu.
Liposomy dobře pronikají do nádorové tkáně a díky nedostatečné lymfatické drenáži jsou v ní
akumulovány. Tato léková forma má tak méně nežádoucích účinků na zdravé tkáně.
Epirubicin je používán i.v. a intravesikálně v obdobných indikacích jako doxorubicin.
V léčbě leukémií nachází využití idarubicin, který je možné podávat také p.o. Mezi další
zástupce patří daunorubicin, mitoxantron a amsakrin, od jejichž používání se ustupuje a které
nejsou aktuálně v ČR dostupné. Také daktinomycin (aktinomycin D) patří mezi interkalační
cytostatika. Tento polypeptid blokuje transkripci genů a inhibuje RNA-polymerázu. Dříve se
užíval i.v. v terapii sarkomů a dalších vzácnějších solidních nádorů (Wilmsův tumor,
germinální tumory).
10.3.1.4 Bleomycin
Jako bleomycin je označována směs polosynteticky upravených glykopeptidů produkovaných
bakteriemi r. Streptomyces. Má kombinovaný mechanismus účinku: jednak se interkaluje mezi
páry bází v dvojšroubovici DNA, a jednak zabraňuje inkorporaci thymidinu do DNA a tím
vytváří léze a zlomy na DNA (účinek se podobá stavu po ozáření, proto se někdy označuje jako
radiomimetikum). Ovlivňuje také syntézu RNA.
Bleomycin se podává i.v. v terapii lymfomů a karcinomu děložního krčku a varlat (režim BEP
– viz obecná část kapitoly). Po podání se může vzhledem k charakteru látky vyskytnout
horečnatá reakce. Bleomycin je dále pneumotoxický a způsobuje hyperpigmentaci a
hyperkeratózy kůže s exantémem a svěděním.
285
10.3.2 Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA
10.3.2.1 Antimetabolity
Antimetabolity se někdy také označují jako falešné substráty. Jsou blízké endogenním látkám,
ale i mírné odlišnosti v jejich chemické struktuře způsobují, že se nemohou plnohodnotně
účastnit chemických reakcí v organismu a tím je buď blokují, nebo vytvářejí biologicky
nefunkční produkty reakcí. Také tato skupina postihuje především nekontrolovatelnou
proliferaci nádorových buněk tím, že inhibuje buněčné dělení. Biochemickým cílem
antimetabolitů je biosyntéza nukleových kyselin. Účinnými se stávají teprve po intracelulární
aktivaci, především fosforylací různými kinázami.
Analoga purinových bází
Mezi purinovými analogy našel nejvýznamnější využití 6-merkaptopurin. Jeho metabolity
vzniklé intracelulárně inhibují de novo syntézu purinů a vzájemnou konverzi purinových
nukleotidů. 6-merkaptopurin se podává perorálně především v léčbě hematologických malignit
(akutní lymfoblastická leukémie) u dětí i dospělých.
Klinicky problematická je jeho biotransformace. 6-merkaptopurin je odbouráván
thiopurinmethyltransferázou (TPMT) na neúčinný 6-methyl-merkaptopurin. V populaci ale
nacházíme polymorfismus v genu pro TPMT a vyskytují se tudíž pacienti se sníženou nebo i
nulovou aktivitou tohoto enzymu. Při běžném dávkování jsou tito pacienti ohroženi vyšším
rizikem nežádoucích účinků, především vystupňovanou myelosupresí a hepatotoxicitou.
K dispozici jsou již farmakogenetická vyšetření, která rizikové pacienty pomáhají odhalit a
umožňují zvolit správné dávkování.
Velmi příbuznou látkou je 6-thioguanin.
Azathioprin je proléčivo, které se v organismu přeměňuje na 6-merkaptopurin. Využívá se
především jako imunosupresivum v transplantační medicíně a v léčbě autoimunitních
onemocnění.
Kladribin je proléčivo, které se na účinnou formu přeměňuje především v lymfatických a
hematopoetických buňkách. Na rozdíl od ostatních antimetabolitů působí cytotoxicky i na
buňky v klidové fázi a využívá se v terapii leukémií.
Fludarabin inhibuje enzymy zodpovědné za replikaci DNA (DNA-polymerázu, ligázu,
primázu apod.) a používá se v terapii lymfocytární leukémie.
286
Analoga pyrimidinových bází
Nejvýznamnějším pyrimidinovým analogem je 5-fluorouracil (5-FU), jehož mechanismem
účinku je inhibice thymidylátsyntetázy a inhibice syntézy nukleových kyselin. Působí
především v S-fázi buněčného cyklu. Jako látka strukturně blízká uracilu má také schopnost
inkorporace do RNA a tím narušuje její funkci. 5-FU je součástí kombinovaných
chemoterapeutických režimů pro léčbu mnoha solidních nádorů (kolorektální karcinom,
karcinom slinivky, jícnu, žaludku, prsu a karcinomy hlavy a krku).
Podává se i.v. a mezi jeho typické nežádoucí účinky patří kromě myelosuprese a mukositid GIT
také akutní kardiotoxicita (EKG změny, anginózní bolesti), alopecie a dysestezie. Často se
používá v kombinaci s leukovorinem, který potencuje účinek 5-FU tzv. biochemickou
modulací – vyšší koncentrace polyglutamátů v nádorové buňce, která vzniká díky premedikaci
leukovorinem (folinovou kyselinou), přispívá k dlouhodobější inhibici thymidylátsyntetázy.
Proléčivem 5-FU je tegafur a také kapecitabin, který je na 5-FU přeměňován
thymidylfosforylázou, kterou na rozdíl od zdravých buněk nádorové buňky exprimují ve
zvýšeném množství.
Gemcitabin je analogem cytosinu, blokuje ribonukleotidreduktázu a inkorporuje se do DNA.
Aplikuje se i.v. v rámci kombinovaných chemoterapeutických režimů pro léčbu např.
karcinomu močového měchýře, plic, ovarií, prsu nebo pankreatu. Je myelosupresivní a
hepatotoxický.
Analogem cytosinu je také cytarabin (cytosin-arabinosid). Jeho mechanismem účinku je
inhibice DNA-polymerázy. Cytarabin se podává i.v. nebo intrathekálně a je součástí léčby
leukémií a lymfomů dětí i dospělých v kombinaci s metotrexátem a glukokortikoidy. Je silně
myelosupresivní, nefro- a hepatotoxický a může také vyvolávat centrálně neurotoxické projevy
(poruchy vědomí, nystagmus apod.). Cytarabinový syndrom je hypersenzitivní imunitní reakce
na podání cytarabinu, projevuje se asi za 6-12 h po podání léčiva především horečkou, bolestí
svalů a kostí, exantémem apod. Daří se ho zvládat pomocí glukokortikoidů.
Analoga kyseliny listové
Aktivní forma kyseliny listové, tetrahydrofolát (THF), se účastní biosyntézy nukleotidových
bází tím, že přenáší jednouhlíkaté zbytky.
Metotrexát (MTX) je léčivem, které je kyselině listové velmi strukturně blízké. Po vstupu do
buňky se na něj váže polyglutamylový řetězec a MTX-polyglutamát přestavuje účinnou formu
léčiva. Inhibuje dihydrofolátreduktázu, která přeměňuje dihydrofolát (DHF) na THF, a
thymidylátsyntetázu, která přeměňuje deoxyuridin-monofosfát na thymidin-monofosfát.
287
Dochází také k blokádě dalších enzymatických dějů, např. metabolismu adenosinu. Souhrnně
je inhibována de novo tvorba nukleotidových bází a tedy i nukleových kyselin.
Volný metotrexát lze z buňky vytěsnit podáním leukovorinu (folinové kyseliny).
V nádorových buňkách je ale vyšší intenzita polyglutamylace, přičemž MTX-polyglutamát
není možné takto z buňky vytěsnit. S časovým odstupem od aplikace MTX se tudíž podává
infuze leukovorinu a dochází tak k „záchraně“ zdravých buněk.
MTX se v onkologických indikacích (leukémie, lymfomy, sarkomy, nádory hlavy a krku a
močového měchýře) podává ve vysokých dávkách (až 12 g/m2
) i.v. nebo intrathekálně (max.
15 mg). V ostatních indikacích (autoimunitní onemocnění) se aplikuje 1× týdně nízká dávka,
např. v terapii revmatoidní artritidy 7,5 mg. MTX je nefrotoxické léčivo, před podáním zvláště
vyšších dávek je nutno zajistit pH moči min. 7,5 a dostatečnou hydrataci. V případě kyselé moči
se v tubulech MTX a jeho metabolity sráží, poškozují nefron a epitel močových cest, v krajním
případě může dojít až k selhání ledvin. MTX je dále myelosupresivní, pneumotoxický,
hepatotoxický a způsobuje mukositidy GIT.
Příbuznými léčivy jsou ralitrexed a pemetrexed. Využívají se v terapii kolorektálního
karcinomu a plicních nádorů.
Hydroxymočovina (hydroxykarbamid)
Ke skupině antimetabolitů lze na základě mechanismu účinku volně přiřadit také
hydroxymočovinu. Je to cytostatikum, které inhibuje de novo syntézu nukleotidů a působí v Sfázi
buněčného cyklu. Dále také blokuje opravy DNA a může tak zesilovat účinek radioterapie.
Podává se p.o. v terapii leukémií a karcinomu děložního hrdla. Je myelosupresivní,
hepatotoxická, emetogenní. Může způsobit také hyperpigmentaci kůže a kožní ulcerace, vzácně
pankreatitidu a projevy pneumotoxicity.
10.3.2.2 Inhibitory topoizomeráz
Topoizomerázy patří mezi klíčové enzymy replikace DNA. Svým působením rozvíjí tzv.
suprahelikální vinutí DNA a teprve po jejich zásahu se na DNA mohou navázat enzymy
klasické replikační mašinérie – helikázy, primázy, DNA-polymerázy a další. Topoizomerázy
mají schopnost tvořit jednořetězcové (topoizomeráza I) nebo dvouřetězcové zlomy
(topoizomeráza II) ve struktuře DNA, díky těmto zlomům odvíjet suprahelikální vinutí a zlomy
opět zacelovat (tzv. ligovat). Inhibitory topoizomeráz ovlivňují ligační funkci enzymu – zlomy
na DNA zůstávají, jsou rozpoznány opravnými mechanismy a pokud se je nepodaří odstranit,
jsou signálem ke spuštění apoptózy a zániku buňky.
288
Inhibitory topoizomerázy I – kamptotheciny
Kamptoteka ostrolistá (Camptotheca acuminata, čeleď Nyssaceae) je strom jižní Číny, v jehož
kůře a plodech byl identifikován antineoplasticky působící alkaloid kamptothecin. Dva jeho
deriváty, topotekan a irinotekan, patří mezi inhibitory topoizomerázy I. Topotekan je používán
v léčbě karcinomu ovarií, děložního hrdla a plic. Podává se p.o. nebo i.v. Je myelotoxický,
mírně hepatotoxický, způsobuje mukositidy v GIT a je emetogenní. Podobnou látkou je
irinotekan, který se aplikuje i.v. v terapii kolorektálního karcinomu (např. v režimu FOLFIRI
– viz obecná část kapitoly).
Inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny
Rostlina noholist štítnatý (Podophyllum peltatum, čeleď Berberidaceae) je původní v severní
Americe. Původně byla využívána pro obsah projímavě působících peltatinů, zjistilo se ale, že
další její obsahové látky působí cytotoxicky. Od mateřské látky – lignanu podofylotoxinu –
byly odvozeny polosyntetické deriváty etoposid a teniposid. Etoposid a teniposid inhibují
topoizomerázu II. Etoposid se užívá v terapii nádorů varlat a plic, teniposid v léčbě
hematologických malignit.
10.3.3 Léčiva alterující mikrotubuly
10.3.3.1 Inhibitory polymerizace – Vinca alkaloidy
Vinca alkaloidy jsou indolové alkaloidy identifikované původně v malém množství v barvínku
menším (Vinca minor, čeleď Apocynaceae). Dnes se již z této okrasné rostliny neizolují,
produkční rostlinou je katarant růžový (Cataranthus roseus, čeleď Apocynaceae). Vinca
alkaloidy a jejich deriváty zabraňují polymerizaci dimerů tubulinu, která je nutná k tvorbě
funkčního mikrotubulu. Je inhibována tvorba dělicího vřeténka, a tudíž nedochází k dělení
buněk. Vinca alkaloidy se aplikují i.v.
Vinkristin se užívá v terapii lymfomů, leukémií, mnohočetného myelomu a řady solidních
nádorů (karcinomu prsu, plic, ledvin, sarkomů, neuroblastomu).
Vinblastin se používá v terapii lymfomů a karcinomu prsu a varlat. Mezi časté nežádoucí
účinky vinkristinu a vinblastinu patří periferní neurotoxicita. Tubulin se účastní také axonálního
transportu látek v neuronu a tento děj je při léčbě Vinca alkaloidy narušen. Nežádoucí účinky
jako mukositidy GIT a myelotoxicita jsou společné celé skupině.
Polosyntetický derivát vinorelbin, který je možné podávat také p.o., se užívá v léčbě karcinomů
plic, prsu a prostaty. Jeho neurotoxicita je nižší, protože má vyšší afinitu k mitotickému
tubulinu. Dalším polosyntetickým derivátem je vindesin.
289
10.3.3.2 Inhibitory depolymerizace – taxany
Skupina diterpenických alkaloidů má svůj původ v kůře tisu západoamerického (Taxus
brevifolia, čeleď Taxaceae). V tomto tisu je ale obsah alkaloidů nízký, a proto se připravují
polosynteticky z látky hojně zastoupené v kůře tisu červeného (Taxus baccata).
Paklitaxel a jeho derivát docetaxel působí na mikrotubuly, na rozdíl od Vinca alkaloidů ale
zabraňují depolymerizaci tubulinu. Tubulinové vlákno není rigidní struktura, dochází neustále
k jeho skládání a rozkládání, které musí být v rovnováze. Taxany zabraňují rozkládání tubulinu,
čímž ovlivňují jeho funkčnost a zabraňují také smršťování dělicího vřeténka při oddělování
chromatid v anafázi.
Taxany se podávají i.v. a jsou myelosupresivní, neurotoxické, způsobují mukositidy GIT a
alopecii. Paklitaxel konjugovaný s albuminem ve formě nanočástic je moderní léková forma,
která výrazně omezuje nežádoucí účinky léčby a zároveň zvyšuje její účinek. Jednak albumin
zlepšuje průnik léčiva mezi buňkami cévního endotelu do tkání a jednak je vychytáván
v nádorech specifickým proteinem vázajícím albumin.
Paklitaxel je součástí chemoterapeutických režimů při léčbě karcinomu prsu, ovarií a plic, ve
formě nanočástic potom v léčbě pokročilého karcinomu prsu a pankreatu. Docetaxel je součástí
kombinovaných chemoterapeutických režimů léčby nádorů plic, prsu, prostaty a žaludku.
10.3.4 Ostatní cytostatika
Asparagináza
Tento enzym katalyzuje rozklad extracelulárního asparaginu na kyselinu asparagovou a
amoniak. Asparagin je aminokyselina, kterou leukemické a některé další nádorové buňky
nemají schopnost biosyntetizovat a při jejím nedostatku dochází k omezení proliferace a
spuštění apoptózy. Asparagináza se podává i.v., i.m. nebo intrathekálně v terapii leukémií a
lymfomů. Může způsobit hypersenzitivní reakci (horečku, exantém, kopřivku), výjimečně až
anafylaxi. Je mírně hepatotoxická a může navodit zvracení a průjem.
290
10.4 Imunomodulancia v terapii nádorových
onemocnění
Nejširší využití v onkologii mají interferony, konkrétně interferon α. Ten je k dispozici buď
v podobě přirozené směsi subtypů interferonu α izolovaných z lidských leukocytů, nebo
v podobě rekombinantně připravených subtypů 2a a 2b. Interferon α stimuluje buněčnou
imunitu (především NK-buňky) a má také antiproliferativní a antiangiogenní účinek. Aplikuje
se s.c. nebo i.v. Využívá se v terapii karcinomu ledvin, maligního melanomu a hematologických
malignit (mnohočetného myelomu, leukémií, lymfomů).
V terapii karcinomu ledviny je možné využít také rekombinantní interleukin 2 – aldesleukin.
Interferony a cytokiny mohou způsobit průjmy a flu-like syndrom (myalgie, horečka,
nechutenství apod.). Interferon dále působí myelosupresivně.
Imunomodulační a antiangiogenní efekt má také thalidomid a jeho deriváty lenalidomid a
pomalidomid, které se používají v terapii mnohočetného myelomu a myelodysplastického
syndromu. Thalidomid má také hypnosedativní účinek a je to známý teratogen.
V poslední dekádě se objevil nový koncept v nádorové imunologii a imunoterapii. Je totiž
známo, že nádor stimuluje expresi látek, které vedou k inhibici protinádorové imunitní
odpovědi a tumor tak uniká imunitní kontrole organismu. Poznatky získané v základním
výzkumu přispěly k odhalení specifických receptorů a jejich ligandů, které hrají
nejvýznamnější role v procesu jak fyziologické, tak nádorové imunomodulace – tzv. immune
checkpoints (jde např. o PD-1 receptor a jeho ligand PD-L1, nebo CTLA4 receptor). Aktivace
PD-1 nebo CTLA4 receptorů vede k inhibici proliferace T lymfocytů a k indukci jejich
apoptózy. Nedávno vyvinutá skupina léčiv, která cílí tyto mechanismy, je již používána
v klinické praxi. Většina léčiv z této skupiny jsou monoklonální protilátky (více informací o
monoklonálních protilátkách viz kapitola 10.6 Principy cílené terapie) a podávají se i.v. infuzí.
Nivolumab a pembrolizumab cílí PD-1 receptor, zatímco atezolizumab a durvalumab jsou
zaměřeny na jeho ligand, PD-L1. Ipilimumab cílí CTLA-4 receptor. Tato léčiva jsou
využívána v terapii solidních nádorů, jako jsou např. nádory močového měchýře, maligní
melanom a nádory plic. Běžným nežádoucím účinkem těchto tzv. checkpoint inhibitorů je vznik
autoimunitních onemocnění (hypo- nebo hyperthyreóza, nespecifické střevní záněty, zánětlivá
onemocnění plic, iridocyklitida atp.)
Jiné protilátky jsou používány v léčbě hematologických malignit. Alemtuzumab se váže na
CD25, což je protein, jenž se nachází na povrchu maturovaných lymfocytů. Vazba na CD25
vede k destrukci lymfocytů a léčivo se tak užívá v terapii lymfomů a leukémií. Nedávno se
zjistilo, že je alemtuzumab účinný i u roztroušené sklerózy. Ofatumumab a rituximab se
vážou na CD20, znak, který je přítomný na B lymfocytech. Obě dvě léčiva se proto využívají
v terapii leukémií.
291
Podrobnější informace o látkách s imunomodulačním účinkem viz kapitola 8.7
Imunomodulancia.
292
10.5 Hormonální léčba nádorových onemocnění
Nádorové buňky, které exprimují receptory pro endogenní hormony, je možné ovlivnit
hormonální terapií. Mezi takové nádory patří např. nádory prsu a dělohy u žen a nádory prostaty
u mužů. V terapii hormon-senzitivních nádorů využíváme jak analoga endogenních hormonů,
tak antagonisty jejich receptorů nebo inhibitory důležitých enzymů biosyntézy hormonů.
Obecně lze říct, že hormonální léčba je lépe snášena než chemoterapie. Nežádoucí účinky
vyplývají především z absolutního či relativního nedostatku jednotlivých hormonů, např. u
antiestrogenů se mohou vyskytnout příznaky klimakteria, u antiandrogenů steroidní povahy
pokles libida apod. Více o jednotlivých látkách viz kapitoly 7.4 Farmakologie hormonů
hypothalamu a hypofýzy, 7.8 Pohlavní hormony a 8.5 Glukokortikoidy.
Analoga GnRH (gonadoliberinu) způsobují při dlouhodobé aplikaci snížení hladiny
gonadotropinů (FSH, LH) a tudíž i pohlavních hormonů (estrogenů, gestagenů a androgenů).
Tato terapie bývá někdy označována jako „chemická kastrace“. Stav je reverzibilní, po vysazení
léčiva se upravuje k normálu. Leuprorelin, goserelin a triptorelin jsou podávány v terapii
nádorů prostaty ve formě podkožních implantátů nebo depotních injekcí (s.c., i.m.) 1× měsíčně
nebo 1× za 3 měsíce.
Antiandrogeny rozdělujeme dle struktury na nesteroidní (flutamid, bikalutamid) a steroidní
povahy (cyproteron). Antagonisté androgenních receptorů se podávají p.o. v terapii nádorů
prostaty. Účinek steroidního antiandrogenu cyproteronu je duální, protože kromě kompetitivní
inhibice receptorů pro testosteron snižuje i jeho tvorbu. Ve srovnání s nesteroidními
antiandrogeny má cyproteron nižší výskyt nežádoucí gynekomastie.
Antiestrogeny se používají v terapii karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Řadíme sem
tamoxifen a toremifen, které se podávají p.o. a patří do skupiny selektivních modulátorů
estrogenových receptorů (SERM). Mají odlišné působení v různých tkáních (např. na kost
působí estrogenně – zlepšují jejich denzitu, na prs a dělohu působí antiestrogenně). Čistým
antiestrogenem k i.m. podání je fulvestrant. Antiestrogenně působí také inhibitory aromatázy.
Aromatáza je zodpovědná za vznik estrogenů na periferii, a po vyhasnutí funkce ovarií se stává
dominantním zdrojem těchto hormonů. Inhibitory aromatázy anastrozol, letrozol a exemestan
se podávají p.o.
V terapii nádorových onemocnění se dále využívají gestageny (např. medroxyprogesteron),
somatostatin a jeho analoga (např. oktreotid) a také glukokortikoidy (dexametazon).
293
10.6 Principy cílené terapie
S rozvojem poznatků o molekulární patofyziologii různých onemocnění se objevila
terapeutická potřeba zasáhnout konkrétní patologický proces v buňce. Takováto přesně zacílená
terapie (z angl. targeted therapy) by pak mohla být účinnější a bezpečnější zvláště v případě
léčby onemocnění, u kterých má běžná medikace značné nežádoucí účinky nebo omezenou
efektivitu. S objevem techniky produkce monoklonálních protilátek, za kterou byla udělena v r.
1984 Nobelova cena za fyziologii a medicínu, se vývoj cílených léčiv značně urychlil. První
monoklonální protilátka pro terapeutické použití, rituximab, byla schválena v USA v r. 2002 a
v současné době jsou již desítky přípravků v běžné klinické praxi. Léčiva cílené terapie jsou
nenahraditelnou, ale velmi nákladnou součástí terapie např. autoimunitních nebo nádorových
onemocnění. Jejich podávání proto musí být z finančních důvodů omezeno. Většinou jsou
indikována tam, kde terapie konvenčními léčivy selhává. Jiná situace je v onkologii, kde se
vhodné léčivo často vybírá na základě určitých vhodných molekulárních markerů (přítomnost
specifických receptorů, mutací apod.).
Aktuálně používaná cílená terapeutika působí různými mechanismy účinku. Skupinu dělíme
na:
 monoklonální protilátky
 inhibitory tyrosinkináz
 inhibitory down-streamových signálních drah
 inhibitory proteazomu
 diferenciační léčbu
 ostatní
10.6.1 Monoklonální protilátky
Monoklonální protilátky jsou produkty jednoho klonu B-lymfocytů a mají tak společnou afinitu
vůči jednomu epitopu (místu, na které se vážou) na antigenu. Jsou připravovány tzv.
hybridomovou technologií pomocí lidských nádorových buněk a leukocytů odebraných
laboratorním myším vystaveným antigenu. Jejich název je vždy zakončen koncovkou „-mab“
(z angl. monoclonal antibody).
Používané protilátky z hlediska své struktury a původu mohou být myší, chimérické,
humanizované nebo lidské (Tab. 8). Protilátky získané z dalších zvířecích druhů (ovce, koza,
potkan apod.) jsou používány v laboratorních metodách. Čím bližší je struktura terapeutické
protilátky lidskému typu, tím méně stimuluje u léčeného pacienta produkci jeho vlastních
nežádoucích neutralizujících protilátek a tím méně vyvolává hypersenzitivní reakce.
294
Terapeutické protilátky mohou být namířené proti strukturám na povrchu buněk (např. CD
antigeny – rituximab, receptory pro epidermální růstový faktor EGF – cetuximab, receptory pro
interleukin IL-6 – tocilizumab apod.) nebo proti cytokinům (např. anti-TNF-α – infliximab,
adalimumab).
Zvláštní skupinou odvozenou od protilátek jsou fúzní proteiny vzniklé genetickým
inženýrstvím, které se skládají z určitého proteinu s vazebnou a původně také signální funkcí a
fragmentu lidské protilátky. Např. etanercept se skládá z vazebné části (domény) receptoru pro
TNF-α a z určité oblasti lidské protilátky IgG. Tento „solubilní receptor“ (společná koncovka
„-cept“) vychytává TNF-α v cirkulaci a kompetuje s jeho vazbou na fyziologické receptory pro
TNF-α. Podobně abatacept se skládá z původně extracelulární části proteinu CTLA4 a
fragmentu lidské protilátky IgG. Tato látka zabraňuje aktivaci T-lymfocytů a využívá se jako
imunosupresivum v léčbě autoimunitních onemocnění.
Obr. 1Tab. 8 Názvosloví monoklonální protilátek jako léčiv
Typ protilátky Přípona názvu Příklad Indikace
myší -omab Terapeuticky se nepoužívají
chimérická -ximab rituximab
Autoimunitní onemocnění,
leukémie, lymfomy
humanizovaná -zumab trastuzumab Karcinom prsu
lidská -mumab panitumumab Kolorektální karcinom
solubilní receptor -cept etanercept Revmatická onemocnění
Monoklonální protilátky se podávají i.v. infuzí nebo subkutánně. Látky podávané s.c. jsou
vhodné k autoaplikaci pacientem v domácím prostředí. Společným nežádoucím účinkem
monoklonálních protilátek je možnost navození alergické reakce, vzácně až anafylaxe.
Nejčastěji se vyskytuje reakce v místě vpichu – otok, zarudnutí apod. Některé protilátky
navozují také flu-like syndrom – akutní cytokinovou reakci manifestující se jako horečka,
zimnice, myalgie a bolesti hlavy.
Další nežádoucí účinky vyplývají z mechanismu účinku jednotlivých protilátek, např. u látek
způsobující depleci lymfocytů nebo bránících jejich aktivaci může docházet k náchylnosti
k infekcím, ev. i k nádorovým onemocněním. Některé protilátky mají také specifickou
orgánovou toxicitu, např. trastuzumab je kardiotoxický a může navodit až srdeční selhání.
10.6.2 Inhibitory tyrosinkináz
Některé receptory jsou spřažené s funkcí intracelulární kináz. Kinázy fosforylují různé proteiny
a podílejí se tak na vzniku a šíření signálu v intracelulárním prostředí. Kromě asi nejznámějšího
receptoru spřaženého s tyrosinkinázovou aktivitou – receptoru pro inzulin – existuje řada
dalších receptorů pro ligandy, které hrají významnou roli v procesech buněčné proliferace,
295
angiogeneze apod. Mnohé látky zároveň inhibují receptory pro různé ligandy a označují se tak
jako „multikinázové inhibitory“. Všechny inhibitory tyrosinkináz jsou zakončeny koncovkou
„-nib“ (např. sunitinib, gefitinib, imatinib apod.).
Své využití nacházejí především v léčbě nádorových onemocnění ledvin, kůže, plic, tlustého
střeva apod. Inhibitory tyrosinkináz jsou ve srovnání s monoklonálními protilátkami
nízkomolekulární látky, proto jsou často nazývány „small drugs“. Podávají se pouze perorálně.
Společným nežádoucím účinkem inhibitorů receptoru pro EGF je kožní toxicita projevující se
jako exantémy a vyrážky, svědění a suchost kůže. Inhibitory VEGFR (receptoru pro vaskulární
endoteliální růstový faktor) mohou navodit krvácení do GIT. Další inhibitory mohou být
hepatotoxické nebo kardiotoxické.
10.6.3 Inhibitory down-streamových signálních kaskád
Po aktivaci receptoru se v buňce spouští řada procesů, které signál vedou směrem k buněčnému
jádru a zesilují ho. Tato kaskáda je zprostředkována různými kinázami a fosfatázami. Inhibitory
těchto enzymů používané jako léčiva mají společnou koncovku „-mus“. Jednou z důležitých
kináz je např. mTOR (mammalian target of rapamycin). Tento enzym je zapojen do signální
dráhy PI3K/AKT, která se podílí na regulaci přežívání buněk, řídí proliferaci, buněčný cyklus
nebo přispívá k novotvorbě cév. Inhibitory mTOR se podávají perorálně.
Rapamycin je látka makrolidové struktury, která byla původně objevena jako antimykotikum.
Nese název podle polynéského Velikonočního ostrova (Rapa Nui), z jehož půdy byla izolována.
Záhy byl poznán také její imunosupresivní a cytostatický účinek a pod alternativním názvem
sirolimus je dodnes využívána v transplantologii. Užívá se také v kardiologii, koronární stenty
uvolňující sirolimus se zavádějí do zúžených cév myokardu a brání jejich znovuuzavření při
ICHS.
Proléčivem sirolimu je temsirolimus, který nachází uplatnění v léčbě karcinomu ledviny.
Everolimus se používá k léčbě karcinomu ledviny, prsu a pankreatu. Mezi nežádoucí účinky
skupiny patří nejčastěji poruchy krevního obrazu (trombocytopenie), změny v koncentracích
krevních lipoproteinů, GIT obtíže a zvýšení krevního tlaku.
10.6.4 Inhibitory proteazomu
Proteazom je intracelulární enzymový komplex s proteolytickou aktivitou. Jeho úkolem je
degradovat speciálně označené proteiny, které se buď chybně seskládaly, nebo jejichž regulační
úloha v buňce již skončila. Označení se děje prostřednictvím přenosu několika polypeptidů, tzv.
ubikvitinů, na konec řetězce proteinu určeného k degradaci. V proteazomu dochází k rozštěpení
těchto označených proteinů a uvolněné aminokyseliny jsou znovu použity k syntéze nových
296
proteinů. V hematopoetických buňkách se nachází specifický typ proteazomu, který je možné
inhibovat pomocí léčiva bortezomib (inhibitory proteazomu sdílení společnou koncovku „zomib“).
Inhibicí proteazomu se v buňce hromadí nefunkční proteiny, dochází ke kolapsu
různých signálních drah a k apoptóze.
Bortezomib se podává i.v. a subkutánně v terapii mnohočetného myelomu, nádorového
onemocnění hematopoetických buněk. Velkým problémem terapie je vznik periferní neuropatie
až u 60 % léčených pacientů. Dále se vyskytují poruchy krevního obrazu a může také dojít ke
vzniku sekundární rezistence na léčivo. Bortezomib se v terapii mnohočetného myelomu také
kombinuje s glukokortikoidy a alkylačními cytostatiky.
10.6.5 Diferenciační léčba
Mnohé nádorové buňky solidních nádorů ztrácejí vlastnosti typických buněk tkáně, ze které
pocházejí – procházejí procesem dediferenciace. Naopak u některých hematologických
malignit může docházet k nádorovému bujení ještě nediferencovaných buněk kostní dřeně.
Takové buňky mají vyšší schopnost proliferace než buňky diferencované. Proto se v onkologii
můžeme setkat s konceptem tzv. diferenciační terapie, tedy snahy převést nádorové buňky na
diferencované (specializované) s nižší schopností proliferace. Tato terapie se využívá např. u
leukémií, ale i melanomu, neuroblastomu apod.
Retinoidy jsou syntetické látky příbuzné vitaminu A, které mají výrazné diferenciační
působení. Účinkují prostřednictvím specifických jaderných receptorů (RARα), komplex
ligand+receptor působí v jádře jako transkripční faktor – spouští expresi určitých genů.
Retinoidy jsou známé teratogeny, při jejich užívání je potřeba zajistit adekvátní ochranu proti
početí. Dále způsobují různé kožní nežádoucí účinky – suchou kůži, exfoliativní dermatitidu,
vyrážky apod.
Tretinoin (kyselina all-trans-retinová) je endogenním metabolitem vitaminu A a terapeuticky
se využívá v perorální léčbě promyelocytární leukémie. Závažným nežádoucím účinkem je tzv.
ATRA syndrom (diferenciační syndrom, syndrom kyseliny retinové), který se projevuje
horečkami, dušností, edémy a plicními nebo perikardiálními výpotky.
Bexaroten působí mírně odlišným mechanismem účinku, je ligandem jiného typu jaderných
receptorů (RXR). Přesto je mechanismus jeho účinku podobný tretinoinu, po vazbě na receptor
komplex působí jako transkripční faktor. Bexaroten se užívá perorálně v terapii kožního
lymfomu.
297
10.6.6 Ostatní přípravky cílené terapie
Antisense terapie je založená na podání oligonukleotidů komplementárních např. k sekvencím
mRNA určitého proteinu, jehož koncentraci v buňce chceme snížit. Po vazbě antisense
sekvence na mRNA nemůže být mRNA pomocí ribozomu přeložena do sekvence
aminokyselin. Léčiva nebo klinicky hodnocené látky mají společnou příponu „-rsen“.
Fomivirsen se komplementárně váže ke specifické cytomegalovirové mRNA a je určen
k lokální léčbě CMV retinitidy. Látka byla registrována v EU už v roce 1999, o tři roky později
však výrobce požádal o její stažení z trhu, protože její produkce byla nerentabilní.
V současnosti již není k dispozici.
Miravirsen se váže na krátkou RNA syntetizovanou pouze jaterními buňkami, kterou využívá
virus hepatitidy C pro svou replikaci. Z klinických hodnocení zatím látka vychází jako dobře
tolerovaná s vhodným farmakokinetickým profilem a účinností.
Mipomersen se váže k mRNA pro apolipoprotein B a měl být určen k terapii familiární
hypercholesterolémie. Účinnost léčiva je dobrá, bohužel nežádoucí účinky (steatóza jater, flulike
syndrom, kardiovaskulární příhody) byly příčinou zamítnutí žádosti o registraci v rámci
EU v r. 2012. Několik dalších antisense terapeutik je ve fázi klinického hodnocení.
Další cílená terapeutika mohou kombinovat různé mechanismy – např. jsou k dispozici
monoklonální protilátky s navázanými radionuklidy nebo kontrastními látkami používanými
v nukleární medicíně a v zobrazovacích technikách. Ve fázi vývoje, preklinického testování
nebo prvotních klinických hodnocení jsou rovněž další potenciální léčiva, jejichž mechanismus
účinku je odlišný od všech výše jmenovaných. V oblasti onkologie se vývoj zaměřuje např. na
specifické molekuly, které indukují apoptózu nádorových buněk nebo ovlivňují energetický
metabolismus hypoxických nádorových buněk. Trendem je také vývoj tzv. theranostik – látek,
které mají zároveň diagnostickou a zároveň terapeutickou funkci.
Kapitoly, ve kterých jsou uváděna léčiva cílené terapie, jsou 4.1. Antiastmatika, 5.8.2 Poruchy
tvorby erytrocytů bez karence nutrientů, 8.7 Imunomodulancia, 9.6.4 Léčiva chronických
hepatitid a další antivirotika, 12.8 Léčiva revmatoidních onemocnění a dny, 17 Léčiva
používaná v oftalmologii.
298
11 Gynekologika, specifika farmakoterapie
v graviditě
299
11.1 Uterotonika
Uterotonika jsou látky zvyšující tonus hladkého svalstva dělohy (myometria), které vyvolávají
kontrakce dělohy. Terapeuticky jsou použitelné pro indukci nebo zesílení slabých kontrakcí
dělohy. Lze je použít také pro umělé ukončení gravidity. Citlivost dělohy vůči endogenním
kontrakčním stimulům se mění v závislosti na fázi menstruačního cyklu nebo gravidity. Podle
charakteru vyvolaných kontrakcí lze uterotonika dělit do dvou skupin. První skupina, do které
patří endogenní látky oxytocin a prostaglandiny vyvolávají pravidelné rytmické kontrakce.
Druhá skupina představovaná námelovými alkaloidy způsobuje silné dlouhotrvající tonické
kontrakce. Rozdíl v charakteru kontrakcí určuje i způsob klinického použití a kontraindikace
jednotlivých látek.
Léčiva vyvolávající rytmické kontrakce
Oxytocin
Oxytocin je oktapeptid produkovaný neurohypofýzou. Stimuluje specifické receptory, které se
nacházejí především v myometriu a prsní žláze. Počet receptorů pro oxytocin se významně
zvyšuje v posledním trimestru gravidity. V terapeutických dávkách vyvolává pravidelné
kontrakce dělohy, jejichž frekvence a síla závisí na aplikované dávce. Po vysokých dávkách
indukuje permanentní kontrakce způsobující poruchy prokrvení dělohy, což může vést k
poškození plodu až abortu.
Oxytocin je indikován k indukci porodu, ke stimulaci slabých stahů děložních, při porodu
koncem pánevním, u hypotonií a atonií dělohy po porodu či potratu. Aplikuje se buď ve formě
i.v. injekce nebo infúze, u císařského řezu může být podán přímo do myometria.
Kontraindikacemi pro aplikaci jsou přecitlivělost, kefalopelvický nepoměr, hypertonické
děložní kontrakce, hrozící ruptura dělohy nebo některé nepravidelné polohy plodu. Vzhledem
ke slabým vazodilatačním účinkům oxytocinu je nejčastějším nežádoucím účinkem zvýšené
poporodní krvácení.
Klinicky využitelný je i účinek na prsní žlázu, kde způsobuje kontrakce myoepiteliálních buněk
a ejekci mléka. Pro podporu laktace se aplikuje oxytocin ve formě nosních kapek 5 minut před
kojením. Stejný způsob podání lze použít i pro terapii premenstruální tenze provázené otoky a
přírůstkem hmotnosti. V této indikaci se oxytocin aplikuje od 20. dne cyklu do 1. dne
menstruace.
Prostaglandiny
Prostagladiny (PG) jsou endogenní produkty metabolismu kyseliny arachidonové, které jsou
produkovány enzymem cyklooxygenázou. V gynekologii a porodnictví jsou důležité PGF2α a
300
PGE2. Fyziologická role PGF2α spočívá v ischemickém působení na endometrium, což se
projeví jeho odloučením v průběhu menstruace. Podobně jako u oxytocinu se citlivost
myometria vůči PG zvyšuje v průběhu gravidity, na druhou stranu se látky liší v tom, že PG
mimo kontrakcí dělohy vyvolávají i zrání děložního hrdla.
V klinické praxi se používají synteticky připravené endogenní PG dinoproston (PGE2),
dinoprost (PGF2α) k indukci porodu nebo jejich analoga carboprost (PGF2α) a misoprostol
(PGE1) především k vyvolání potratu.
 Dinoproston je ve formě endocervikálního gelu nebo vaginálních tablet indikován u
žen, které jsou v termínu porodu, k vyvolání zrání děložního hrdla a kontrakcí.
 Dinoprost vyvolává děložní stahy po 15. týdnu gestace. Je indikován pro terapeutický
potrat při patologickém těhotenství nebo k indukci porodu. Podává se buď systémově
i.v. nebo lokálně extra- i intraamniálně.
 Carboprost se podává buď intramuskulárně nebo intraamniálně v indikacích potrat,
zamlklý potrat a poporodní krvácení způsobené děložní atonií.
 Misoprostol se používá perorálně v kombinaci s antiprogesteronem mifepristonem
(podaným 36-48 h předem) k ukončení gravidity maximálně do 49 dní trvání amenorey.
Uterotonický efekt misoprostolu vede k otevření děložního hrdla a vypuzení zbytků
děložního obsahu.
Vzhledem k tomu, že PG se mimo kontrakcí dělohy podílejí i na řadě dalších fyziologických
procesů, má jejich aplikace celou řadu nežádoucích účinků. Mezi velmi běžné komplikace
terapie PG patří gastrointestinální potíže vyplývající ze zvýšení tonu hladké svaloviny GIT a
zvýšení peristaltiky. Často bývá přítomno zvracení, průjem, nevolnosti a spazmy.
PGF2α spolu s PGE2 působí algogenně a jejich zvýšené hladiny vedou k bolestivé menstruaci,
pro jejíž profylaxi lze tedy použít látky ze skupiny NSPZL (8.4.1 Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSPZL)). V uterotonické indikaci je také potřeba myslet na zvýšení bolestivosti po
podání PG a tuto případně řešit podáním analgetik nebo anestetik jak v průběhu samotného
porodu, tak i po něm.
Z dalších méně častých nežádoucích účinků lze zmínit přechodné zvýšení tělesné teploty a
zvýšení tlaku krve v důsledku působení na hladkou svalovinu cév a navození vazokonstrikce.
Působení na hladkou svalovinu bronchů může vyvolat bronchospazmus, proto je na místě
zvýšená opatrnost u pacientek s astmatem. Nežádoucí účinky jsou častější a intenzivnější po
systémové aplikaci PG.
301
Léčiva vyvolávající tonické kontrakce
Methylergometrin je derivát přírodního námelového alkaloidu ergometrinu s α1
sympatomimetickými a serotonergními účinky. Po i.v. nebo i.m. aplikaci vyvolává kontrakce
myometria a hladké svaloviny cév. V závislosti na dávce díky svým dopaminergním účinkům
snižuje hladiny prolaktinu a tím pádem i množství produkovaného mléka u kojících matek.
Methylergometrin je indikován k zástavě poporodního krvácení a u děložní subinvoluce
v šestinedělí u nekojících matek. Je kontraindikován k indukci porodu nebo podpoře děložních
kontrakcí, použitý může být nejdříve ve 3. době porodní kvůli hrozícímu poškození plodu.
Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují nevolnosti, zvracení, hypertenze a palpitace.
302
11.2 Tokolytika
Tokolytika mají na myometrium opačný efekt než uterotonika a tedy snižují jeho tonus a brání
kontrakcím. Využívají se především u chirurgických výkonů na gravidní děloze (císařský řez),
k inhibici nadměrných kontrakcí dělohy ohrožujících plod (asfyxie) nebo k oddálení samotného
porodu. Mechanismy účinku nejpoužívanějších tokolytik spočívají ve stimulaci adrenergních
β2 receptorů – β2 sympatomimetika nebo antagonizování přirozeného mediátoru kontrakce
oxytocinu – atosiban. Mimo to jsou k dispozici i další léčiva, která mají tokolytickou aktivitu,
ale jejich účinek je sporný nebo je jejich použití provázeno závažnými nežádoucími účinky, a
proto se v klinické praxi v ČR nepoužívají. Mezi tyto látky patří inhibitory tvorby
prostaglandinů – NSPZL a látky snižující koncentrace vápníku v myometriu – síran hořečnatý,
blokátory Ca2+
kanálu.
U probíhajícího předčasného porodu lze vedle tokolytik podávat i glukokortikoidy k urychlení
vyzrání plicní tkáně plodu a snížení rizika syndromu dechové tísně. Indikovány jsou pro použití
u pacientek v rozmezí 26. a 34. týdne gravidity, u plodů s prokázanou plicní nezralostí i později.
V této indikaci se používá krátkodobá terapie betametazonem (ve dvou dávkách s 24 h
odstupem) nebo dexametazonem (4 dávky po 12h).
β2 sympatomimetika
Hexoprenalin a ritodrin lze mimo častější terapeutické použití v terapii astmatu (viz 4.1.2 β2sympatomimetika)
použít i v tokolytické indikaci. Stimulací β2 receptorů snižují nebo úplně
zastavují kontrakce dělohy a to jak spontánní, tak i navozené oxytocinem. Při akutní tokolýze
jsou betamimetika podávána v i.v. infúzi s možným počátečním i.v. bolusem. Pokud se
neobjeví během 48 h žádné další stahy, může být pacientka dlouhodobě léčena p.o. tabletami
s hexoprenalinem. Velmi častým nežádoucím účinkem po podání betamimetik je kardiální
stimulace především u matky, která se projevuje nejčastěji zvýšením tepové frekvence, méně
často extrasystolami nebo anginózními projevy.
Antagonisté oxytocinu
Atosiban je syntetický peptid, který je kompetitivním antagonistou oxytocinových receptorů.
Aplikuje se i.v. ve formě bolusu následovaného infúzí. Nástup účinku je rychlý, do 10 minut
od podání dochází k výraznému zmírnění kontrakcí. Je indikován k prevenci předčasného
porodu u pacientek mezi 24. a 33. týdnem gravidity. Mezi nejčastější nežádoucí účinky řadíme
nevolnosti, cefalgii nebo tachykardii. Na rozdíl od betamimetik má atosiban menší nežádoucí
vliv na kardiovaskulární systém a proto je vhodný pro pacientky s kardiopatiemi, poruchami
srdečního rytmu nebo diabetičky.
303
Ostatní
Hořečnaté soli
Síran hořečnatý a mléčnan hořečnatý snižují gradient vápníku a blokují ATPázu v hladké
svalovině a tím působí snížení kontraktility. Síran se podává ve formě i.v. injekcí u akutních
stavů, mléčnan p.o. spíše v profylaxi u pacientek se změnami na děložním hrdle bez zjištěné
přítomnosti kontrakcí. Nežádoucí účinky jsou častější po i.v. aplikaci a zahrnují nauzeu,
zvracení, zácpu, hypermagnezémii, hypokalcémii či hypotermii. Účinek hořečnatých solí pro
akutní tokolýzu je však sporný.
Blokátory Ca2+
kanálu
Nifedipin a verapamil inhibicí vstupu vápenatých iontů do buněk myometria snižují jeho
kontraktilitu. Hlavní indikací blokátorů Ca2+
kanálů jsou onemocnění kardiovaskulárního
systému (5.1.2 Blokátory Ca2+
kanálů a 5.3 Antiarytmika), a tak i většina nežádoucích účinků
vychází z jejich vlivu na tento systém. Nejčastěji dochází u pacientek k poklesu krevního tlaku
vlivem vazodilatace, k závratím nebo reflexní tachykardii.
Nesteroidní protizánětlivé látky
Indometacin inhibuje cyklooxygenázu a snižuje množství produkovaných uterotonických
prostaglandinů. Podobně jako ostatní NSPZL je dle SPC indometacin kontraindikován v 3.
trimestru těhotenství. Mimo tokolytických účinků totiž způsobuje u novorozenců předčasný
uzávěr ductus arteriosus a renální dysfunkci, u matky pak hrozí prodloužení krvácení
v důsledku antiagregačního účinku.
Gestageny
Preventivní účinek u předčasného porodu mají gestageny, které snižují množství estrogenních
receptorů a celkovou aktivitu dělohy. Nejčastěji se používá progesteron aplikovaný perorálně
nebo intravaginálně. Gestageny nelze použít pro akutní tokolýzu. Další látkou s tokolytickým
efektem, která je však pro klinické použití zcela nevhodná, je ethanol.
304
11.3 Terapie vulvovaginálních infekcí a dysmikrobií
Vulvovaginitidy patří mezi jedny z nejčastějších gynekologických onemocnění sexuálně
aktivních žen. Důvodem jejich vzniku je většinou porucha ekosystému poševní mikroflóry. Ta
je velice rozmanitá s výraznými interindividuálními rozdíly a nelze proto jednoznačně popsat
„fyziologické“ mikrobiální osídlení. Některé stavy s přemnožením známých patogenů jsou
dobře definovány a vedou ke klinickým projevům vulvovaginitid, naproti tomu u řady žen se
objevují potíže, aniž by bylo možné jednoznačně určit jejich mikrobiálního původce.
Obecně jsou projevy vulvovaginálních infekcí a dysmikrobií popisovány termínem
vulvovaginální dyskomfort. Častými symptomy jsou kromě subjektivně nepříjemných pocitů
i výtok, svědění či dyspareunie (nepříjemné až bolestivé pocity při souloži).
Z klinického hlediska se jedná o nezávažná lokální onemocnění, která jsou však pro pacientky
subjektivně velmi nepříjemná a vyžadují proto rychlý terapeutický zásah. Problematická pro
farmakoterapii bývá častá nejasná etiologie a recidiva onemocnění. Zvláštní důraz je potřeba
klást na terapii onemocnění v graviditě.
Dle původců lze onemocnění rozdělit na bakteriální, virové, kvasinkové nebo parazitární.
Kromě infekčních agens může být onemocnění vyvolané i například mechanickým drážděním,
může se jednat o neadekvátní imunitní odpověď (alergický původ) a v řadě případů není
konkrétní etiologické agens známo. V dalším textu jsou uvedeny nejčastější typy dysmikrobií
s jasným etiologickým agens a jejich terapie. Podrobné informace o jednotlivých léčivech jsou
v kapitolách 7.8 Pohlavní hormony a 9 Antiinfekční látky.
11.3.1 Trichomoniáza
Onemocnění způsobuje prvok Trichomonas vaginalis, který je v prostředí poševní mikroflóry
patogenní. Parazit je pohlavně přenosný, žije výhradně v epitelu močové trubice, pochvy a
prostaty člověka. U mužů je kolonizace močové trubice a prostaty většinou asymptomatická.
Infekce u ženy se projevuje v akutní fázi hojným zpěněným výtokem, chronické stádium
nemoci může být asymptomatické. K úspěšné terapii je vždy potřeba léčit ženu a všechny její
sexuální partnery. Lokální terapie je neúčinná, protože parazit přežívá v močové trubici. Z léčiv
se podávají nitroimidazolová antibiotika například metronidazol perorálně. U gravidních
žen v 1. trimestru se volí většinou pouze lokální terapie.
11.3.2 Bakteriální vaginóza
Je nezánětlivé onemocnění způsobené dysbalancí přirozené poševní mikroflóry. Většinou
dochází k poklesu počtu laktobacilů a pomnožení anaerobních bakterií typu Gardnerella
vaginalis, Mobiluncus curtesii nebo Atopobium vaginae. Bakteriální vaginóza je nejčastější
305
diagnózou spojenou s vaginálním dyskomfortem a vyskytuje se u 40-50 % žen s výtokem.
Léčba zahrnuje metronidazol perorálně po dobu 7 dní nebo lokálně. Alternativně, zejména u
gravidních ve 2. a 3. trimestru, lze použít i klindamycin per os nebo lokálně. U nejisté diagnózy
volíme terapii směsnými preparáty s obsahem mikonazolu a metronidazolu nebo nystatinu a
nifuratelu v lékových formách pro systémové i lokální podání. Preventivně proti častým
recidivám lze použít výplachy benzydaminem, ev. zavádění vaginálních laktobacilů. Zvážit
je rovněž možné aplikaci kyseliny askorbové, její terapeutický přínos je ale dosud nejasný.
11.3.3 Mykotická vulvovaginitida
Při přemnožení kvasinek (Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis nebo C. krusei), které
jsou běžnou součástí poševní mikroflóry, vzniká lokální mykotické onemocnění. Zvýšená
pravděpodobnost vzniku je spojena s graviditou, hormonální dysbalancí včetně diabetu a u
imunosuprimovaných pacientek. Typickými symptomy jsou svědění (pálení) zevních rodidel a
hustý bílý „tvarohovitý“ výtok. Často bývá kandidóza spojena i s bakteriální dysmikrobií.
V terapii používáme antimykotika ze skupiny azolů:
 Lokálně se užívají klotrimazol, ekonazol, fentikonazol, oxikonazol, ketokonazol a
mikonazol. Tato léčiva se mohou podávat pouze se zvýšenou opatrností v 1. trimestru
gravidity.
 Systémově se podává např. itrakonazol nebo flukonazol
o v případě rozsáhlých postižení
o u imunosuprimovaných pacientek
o u recidivujících kandidóz, kdy se podává systémové antimykotikum 1× měsíčně
před očekávanou menstruací po dobu 6 měsíců
Bez omezení u těhotných lze použít lokálně natamycin nebo nystatin, které se nevstřebávají
z místa aplikace. Tato léčiva by se neměla kombinovat s azolovými antimykotiky.
Z kombinovaných přípravků pro terapii smíšených infekcí lze použít kombinace nifuratel +
nystatin nebo nystatin+neomycin+bacitracin. U těhotných a jako prevence recidiv lze potom
použít vaginální globule s obsahem tetraboritanu sodného.
11.3.4 Laktobacilóza
Onemocnění je svými příznaky velmi podobné mykóze a bez mikroskopického vyšetření je lze
snadno zaměnit. Vzniká přemnožením vláknitých forem laktobacilů. Antimykotická terapie je
neúčinná, je nutno použít širokospektrá penicilinová antibiotika amoxicilin, ampicilin
v případě nesnášenlivosti lze alternativně použít doxycyklin nebo klindamycin.
306
11.3.5 Aerobní vulvovaginitida
Onemocnění vyvolané přemnožením aerobních bakterií (E. coli, streptokoky skupiny B,
enterokoky) je charakteristické typickým hustým žlutým až smetanovým zapáchajícím
výtokem. Aerobní vaginitida je jednou z možných příčin předčasného odtoku plodové vody.
V graviditě se proto provádí screeningové vyšetření (35. - 37. týden těhotenství) na přítomnost
streptokoků skupiny B a při pozitivním výsledku se léčí i asymptomatické ženy:
 Pokud má gravidní žena příznaky aerobní vaginózy, podává se antepartálně (v období
před porodem) klindamycin per os nebo lokálně.
 Asymptomatické ženy jsou zaléčeny intrapartálně (nejlépe 4 hod před 2. dobou porodní)
i.v. podáním klindamycinu nebo penicilinu.
U podezření na smíšený typ infekce volíme opět kombinované preparáty s obsahem nifuratelu
a nystatinu nebo neomycin+bacitracin+nystatin.
11.3.6 Herpes genitalis
Původcem onemocnění jsou DNA viry ze skupiny Herpes simplex virů (HSV1, HSV2).
Symptomatologie je rozdílná u primoinfektů a u recidiv, které jsou časté díky přežívání viru
v nervových gangliích:
 u primoinfektů dochází k výsevu drobných velmi bolestivých puchýřků s dobou hojení
2-3 týdny
 recidivy mají symptomy stejné, ale doba jejich trvání je kratší, většinou okolo 7 dní, a
symptomy mírnější
Tak jako u jiných herpetických onemocnění lze v terapii použít antivirotika (aciklovir,
valaciklovir), přednostně per os. Úspěšnost terapie závisí na včasné aplikaci léku, pokud
možno ještě v prodromálním stádiu nemoci. Po plném rozvinutí nemoci s jeho klinickými
projevy má jak systémová, tak zejména lokální antivirotická terapie minimální účinnost. U
pacientek s častou recidivou onemocnění se přistupuje k profylaktickému podávání acikloviru.
Problematické jsou herpetické infekce v těhotenství, vzhledem k možnému přenosu
onemocnění na dítě. V případě herpetického výsevu je proto indikován k ukončení porodu
císařský řez. Aciklovir není teratogenní a lze jej podávat i gravidním ženám. Vhodným
doplňkem k mírnění bolestivosti herpetických výsevů jsou lokálně aplikovaná anestetika,
popřípadě antiseptické oplachy.
307
11.3.7 Atrofická vaginitida
Jedním z důležitých faktorů pro udržení rovnováhy mikrobiálního poševního ekosystému je
stav sliznice. V prepubertálním a postmenopauzálním období stejně jako u kojících matek
dochází ke snížení produkce estrogenů, což vede ke změnám i na vaginální sliznici. Sliznice
jsou „křehčí“, snáze dochází k poranění a krvácení, zvyšuje se poševní pH a je i zvýšené riziko
infekce.
Preventivně se substitučně dodávají estrogeny většinou ve formě vaginálních přípravků
s obsahem estradiolu, estriolu nebo kombinací estriolu a laktobacilů. Pro prevenci poranění
sliznice a snížení rizika infekce lze preventivně aplikovat i přípravky s obsahem kyseliny
hyaluronové.
11.3.8 Ostatní příčiny vulvovaginálního dyskomfortu
Mezi další příčiny vulvovaginálního dyskomfortu patří řada onemocnění s poměrně nejasnou
etiologií. Patří sem například alergická či psychosomatická vulvovaginitida, vestibulitida, nebo
kožní nemoci vulvy. Cervikální karcinom může být také zdrojem výtoku. Problémem zde může
být samoléčení pacientek domnívajících se, že je výtok jiné etiologie, a odkládání návštěvy
gynekologa a pravidelných cytologických vyšetření.
308
11.4 Speciální farmakoterapie v těhotenství a při
kojení
Během těhotenství se v organismu matky objevuje celá řada změn a je nutné počítat s tím, že
se mění i farmakokinetické parametry (např. je vyšší distribuční objem) a hladiny hormonů.
V případě nutnosti použití farmak se v těhotenství doporučuje pokud možno monoterapie a
použití osvědčených léků, u kterých existuje dostatek údajů o jejich bezpečnostním profilu.
Potenciální rizika při kojení ovlivňují čtyři aspekty: množství látky, kterou dítě v mléce přijímá,
farmakokinetika látky v organismu dítěte, bezpečnostní profil látky a stav dítěte.
V období kojení je vhodné podávat léky tak, aby dítě pokud možno nepilo v časovém úseku,
kdy se v mléce nachází maximální koncentrace látky, tzn. nejčastěji 1 – 3 hodiny po perorálním
podání, nicméně existuje mnoho výjimek (např. po p.o. podání amoxicilinu se nejvyšší
koncentrace objeví v mléce 4 – 6 hodin po aplikaci). Znalost farmakokinetických údajů o
konkrétních lécích nám napoví, do jaké míry látky přestupují do mateřského mléka, jak velká
je pravděpodobnost vstřebání v GIT dítěte, případně zda existuje riziko kumulace léku v těle
dítěte. Protože mléko je mírně kyselejší než plazma, slabě zásadité látky (např. nikotin) mohou
dosahovat v mléce vyšších koncentrací než v plazmě matky.
V této kapitole je probrán pouze přehled léčiv užívaných ve vybraných indikacích během
těhotenství nebo kojení. Podrobnější charakteristika jednotlivých účinných látek je rozebrána
v příslušných speciálních kapitolách (3.1 Psychofarmaka, 5.1 Antihypertenziva, 6.4
Antiemetika, 7.1 Terapie diabetu a 7.2 Terapie dyslipidemií, další obecné informace o
specifikách farmakologie v dětském věku a těhotenství jsou v kapitole 1.5.1 Faktory ovlivňující
účinek léčiv).
11.4.1 Anxiolytika a hypnosedativa
Vlastní těhotenství může být pro ženu výrazným zdrojem úzkosti (např. jako důsledek strachu
z porodu nebo porodních bolestí) a zároveň v těhotenství trpí většina žen poruchami spánku.
Pokud je to možné, měla by být hlavní součástí léčby režimová opatření. Jestliže tato opatření
nejsou účinná, je možné jako hypnotikum použít zolpidem. Ke zvládání úzkosti mohou být
indikována antidepresiva ze skupiny SSRI.
Použití klasických benzodiazepinů (ať již jako anxiolytik nebo hypnosedativ) by mělo být
pouze výjimečné a v žádném případě by k němu nemělo dojít během třetího trimestru, neboť
by u plodu mohla vzniknout závislost. Benzodiazepiny také zvyšují riziko vrozených vad.
Pokud je to zcela nezbytné, z benzodiazepinů se používají přednostně krátkodobě působící
látky např. alprazolam a oxazepam, lorazepam nebo klonazepam a to pouze pro krátkodobou
terapii. Při kojení jsou benzodiazepiny relativně bezpečné vzhledem k nižšímu poměru hladin
v mléce vůči hladinám v plazmě. Nicméně, u kojenců, z nichž někteří mají narušenou schopnost
309
metabolizovat benzodiazepiny, existuje riziko sedace, případně poruch krmení i při použití
nízkých dávek.
Z fytofarmak je možné doporučit meduňku. Fytofarmaka jsou většinou laickou veřejností
vnímána jako zcela bezpečná a „přírodní“, přesto další léčivé rostliny používané pro tyto
indikace jako třezalka, chmel nebo kozlík nejsou během těhotenství vhodné, neboť není
k dispozici jejich bezpečnostní profil. Jako alternativu lze zmínit využití homeopatik, avšak ani
u těchto přípravků nemáme často k dispozici spolehlivé údaje o jejich účinnosti ani bezpečnosti.
11.4.2 Antiemetika
Nevolnost a zvracení se v těhotenství vyskytuje u 60 – 80 % žen, nejčastější je v prvním
trimestru. Za normální považujeme četnost těchto příznaků 1 – 2x denně. Terapeutická opatření
se doporučují při častém a úporném zvracení (hyperemesis gravidarum).
Z volně prodejných přípravků je možné použít vitamin B6, popřípadě zázvor.
Z léků vázaných na lékařský předpis je po zvážení rizik a prospěchu jako antiemetik možné
použít antagonisty dopaminových D2 receptorů. Nejčastěji se užívá thiethylperazin, méně
často haloperidol a metoklopramid. Metoklopramid není vhodný pro dlouhodobé podávání a
při podání ve III. trimestru mohou být u novorozence pozorovány extrapyramidové příznaky.
Zvažováno je také použití antagonisty neurokininových receptorů aprepitantu, který je ale velmi
finančně nákladný a vzhledem k tomu, že jde o relativně nové léčivo, jsou údaje o jeho
bezpečnosti v těhotenství zatím nedostatečné. Žádné z výše uvedených léčiv není přímo
indikované k terapii hyperemesis gravidarum a používají se tak tzv. off-label.
11.4.3 Farmakoterapie hypertenze a dyslipidemie
Hypertenze
Farmakoterapie je na místě u těhotných žen s hypertenzí, jestliže hodnota diastolického tlaku
přesahuje 100 mmHg. Hypertenze diagnostikovaná před graviditou by po otěhotnění měla být
léčena stejně jako před těhotenstvím. Výjimku tvoří podávání látek ovlivňujících reninangiotensin-aldosteronový
systém (RAAS) - inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu
(např. enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril), receptorových antagonistů angiotenzinu II
(AT1-blokátory, sartany) a kirenů (inhibitorů reninu). Látky z těchto skupin jsou v průběhu
gravidity kontraindikovány kvůli riziku malformací plodu.
U mírné hypertenze je lékem volby metyldopa (selektivní agonista α2 receptorů) nebo labetalol
(smíšený antagonista α /β receptorů). Metyldopa je obecně považována za nejvhodnější
310
antihypertenzivum pro těhotné ženy, protože nemá teratogenní účinky na plod a je obvykle
dobře snášena matkou. Jestliže však hypertenze přetrvá i do období kojení, je nutné zvolit jiné
léčivo. Lékem druhé volby je selektivní antagonista β1 receptorů (beta-blokátor) metoprolol
(zejména v pozdější fázi těhotenství), který nemá teratogenní účinky a neovlivňuje krevní oběh
plodu. Dále je možné použít blokátory kalciových kanálů (nifedipin), nesmí však dojít k jejich
současnému podání s magnezium sulfátem, protože by v důsledku synergického působení mohl
vzniknout závažný pokles krevního tlaku.
Všechna antihypertenziva, která užívá matka, se vylučují do mateřského mléka, přičemž většina
z nich se zde nachází ve velmi nízkých koncentracích. Výjimku tvoří beta blokátory a blokátor
kalciových kanálů nifedipin, které se v mléce vyskytují v podobných hladinách jako v plazmě
matky. V případě používání beta blokátorů je nutné monitorovat srdeční frekvenci jak u matky,
tak u novorozence a eventuálně je na místě snížení dávky nebo změna léčiva.
Dyslipidemie
Dyslipidemie představují skupinu metabolických onemocnění, jejichž typickým rysem je
chorobná změna plazmatického lipidového spektra. Jsou jedním z nejdůležitějších rizikových
faktorů při vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Jediná hypolipidemika používaná k terapii
hyperlipoproteinémie v těhotenství a při kojení jsou vzhledem k minimálním systémovým
nežádoucím účinkům pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin). Pryskyřice blokují
enterohepatální oběh žlučových kyselin. Proto se zvyšuje jejich syntéza, přičemž cholesterol
nezbytný pro jejich tvorbu je ve zvýšené míře vychytáván z plazmy.
11.4.4 Farmakoterapie diabetu mellitu
Ženy trpící diabetem by měly svou graviditu vhodně naplánovat tak, aby jejich těhotenství
probíhalo v kompenzovaném stavu. Mírnější diabetes je obvykle možné korigovat přiměřenou
dietou. Glykémie by u těhotné ženy neměla na lačno přesáhnout hodnotu 5,6 mmol/l, hodinu
po jídle by měla být méně než 7,7 mmol/l a dvě hodiny po jídle méně než 6,6 mmol/l.
Nedostatečně kompenzovaný diabetes může mít za následek poškození placenty, tvorbu
ketolátek a případně až teratogenní účinek. Gravidita žen trpících diabetem je vždy riziková jak
pro matku, tak pro plod.
Pro terapii preexistujícího diabetu 1. typu v graviditě je možné použít lidské inzuliny a
inzulinová analoga (zejména krátkodobá). Běžnou praxí je používání inzulinových pump. Ve
druhé polovině těhotenství potřeba inzulinu vzrůstá kvůli inzulinové rezistenci trvající až do
porodu. Jestliže žena trpí již před otěhotněním diabetem 2. typu a je léčena perorálními
antibiotiky, je nutné převést ji počátkem gravidity na léčbu kombinací krátkodobě a dlouhodobě
účinkujícími inzulíny. Perorální antidiabetika nejsou v těhotenství vhodným způsobem léčby.
311
V průběhu těhotenství fyziologicky dochází ke zvýšení hladiny estrogenů, progesteronu a
glukokortikoidů, které zvyšují glykémii. Kromě toho se v krvi objeví placentární laktogen,
který antagonizuje účinky inzulinu. U některých žen tento stav vyústí v hyperglykémii a tento
stav se označuje jako gestační diabetes (těhotenská cukrovka). Gestační diabetes komplikuje
v průměru 4 % těhotenství. Při terapii je nejprve nezbytná změna stravovacího režimu a
omezení příjmu sacharidů. Dietní opatření umožní udržení normoglykémie u 70 – 80 % žen. U
zbývajících pacientek se používá většinou terapie inzulinem (lidský inzulin nebo inzulinová
analoga).
312
12 Léčiva ovlivňující funkci pohybové soustavy
313
12.1 Myorelaxancia
Myorelaxancia jsou léčiva snižující tonus (napětí) příčně pruhovaných kosterních svalů.
Používají se pro mírnění patologicky zvýšeného tonu – spazmů, doprovázejících některá
onemocnění jako je například lumbago (lidově ústřel, houser), nebo pro snížení fyziologického
tonu kosterního svalstva zejména v anesteziologii. Podle mechanismu účinku se dělí na
periferně působící látky, které interferují s neurotransmisí na úrovni nervosvalové ploténky
nebo ovlivňují koncentraci vápníku v myocytu, a na centrálně účinkující látky působící na
úrovni CNS.
Centrální myorelaxancia
Centrální myorelaxancia tlumí mono- a polysynaptické reflexy v mozku a míše. Působí
zejména na GABAergní neurotransmisi, čímž inhibují vznik akčních potenciálů na nervových
vláknech. Používají se zejména u vertebrogenních syndromů, u neurogenních spazmů (po
encefalitidách, meningitidách, nádorech, cévních příhodách, u roztroušené sklerózy).
Mezi nejčastěji používané látky patří orfenadrin, který je kombinován společně
s diklofenakem (kapitola 8.4.1 Nesteroidní protzánětlivá léčiva (NSPZL) v infuzním roztoku
podávaném při terapii vertebrogenních syndromů. Orfenadrin snižuje pouze patologicky
zvýšený tonus kosterního svalstva, na fyziologické napětí nemá toto léčivo žádný vliv.
Další používanou látkou je tolperison. Strukturou je velmi podobný lidokainu (kapitola 8.1
Lokální anestetika) a stejně jako lidokain snižuje elektrickou aktivitu motorických neuronů. Je
indikován pro terapii spasticity po cévních mozkových příhodách.
Baklofen – derivát GABA, působí také antinocicepčně a snižuje bolestivost spazmů, mezi jeho
časté nežádoucí účinky patří sedace a somnolence (spavost).
Mezi další centrální myorelaxancia patří mefenoxalon, tizanidin, thiokolchikosid nebo
benzodiazepinový derivát tetrazepam, který může způsobit závažné kožní reakce, a proto je
jeho používání v současné době omezeno.
Periferní myorelaxancia
Periferní myorelaxancia většinou interferují s přenosem vzruchu z motorických nervových
vláken na nervosvalové ploténce. Podle způsobu jakým k tomu dochází, dělíme látky na
depolarizující a nedepolarizující periferní myorelaxancia.
314
Depolarizující myorelaxancia
Depolarizující látky, mezi které řadíme suxamethonium (syn. sukcinylcholin), jsou analoga
acetylcholinu. Stejně jako acetylcholin se vážou na nikotinové receptory nervosvalové ploténky
a způsobují depolarizaci membrány, což vede ke svalové kontrakci. Proto po aplikaci těchto
látek můžeme u pacienta pozorovat svalové záškuby. Na rozdíl od acetylcholinu však disociují
z nikotinových receptorů pomaleji a nejsou substrátem pro acetylcholinesterázu, zůstávají tedy
ve vazbě na nikotinový receptor nervosvalové ploténky po nefyziologicky dlouhou dobu a brání
jejímu zotavení. Počáteční svalová kontrakce je po snížení intracelulární koncentrace vápníku
vystřídána relaxací.
Suxamethonium se používá jako svalové relaxans v rámci celkové anestezie nebo pro
usnadnění endotracheální intubace. Nástup účinku suxamethonia je velmi rychlý (do 1 minuty)
a délka účinku je krátká, do 3-6 minut. Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem
suxamethonia je maligní hypertermie, která vzniká v důsledku masivního uvolnění vápníku
ze sarkoplazmatického retikula. Jedná se o neočekávanou geneticky podmíněnou reakci,
projevující se ztuhlostí svalstva, horečkou a metabolickou acidózou. Nejčastěji je vyvolána
kombinací suxamethonia s inhalačními anestetiky a nastupuje během minut.
Nedepolarizující myorelaxancia
Nedepolarizující myorelaxancia působí jako kompetetivní antagonisté nikotinových receptorů
na nervosvalové ploténce, a proto depolarizaci nevyvolávají. Indikace jsou podobné jako u
depolarizujících látek, rozdíl je v rychlosti nástupu účinku, která je o něco pomalejší (do
5 minut) a v délce účinku (od 15 do 90 minut). Jsou proto vhodné pro delší chirurgické zákroky
nebo pro myorelaxaci u pacientů napojených na plicní ventilaci.
Jejich typickým nežádoucím účinkem je přílišná svalová relaxace po předávkování nebo
interakci s léčivy potencujícími jejich účinek, což může u pacienta vést až ke svalové paralýze
nebo prodloužení neuromuskulárního bloku přesahující potřebný časový interval. Častým
nežádoucím účinkem je také bolestivost v místě vpichu a hypersenzitivní reakce související se
schopností těchto látek uvolňovat histamin.
Typickými zástupci jsou vekuronium, rokuronium, pipekuronium, atrakurium,
mivakurium nebo cisatrakurium.
Obrovskou výhodou nedepolarizujících myorelaxancií je možnost přerušit jejich účinek
podáním inhibitorů acetylcholinesterázy (2.2.1 Cholinomimetika). U rokuronia a vekuronia
lze účinek přerušit aplikací cyklodextrinové látky sugammadex, která tvoří s těmito
myorelaxancii neaktivní komplexy.
315
Dantrolen
Specifické postavení mezi periferně působícími myorelaxancii má dantrolen. Na rozdíl od
předchozí skupiny látek neovlivňuje neuromuskulární přenos, ale snižuje uvolňování
vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikula a tím snižuje svalovou kontraktilitu. Jeho
jedinou indikací je maligní hypertermie.
Botulotoxin
V některých specifických indikacích (dystonie, blefarospazmus, hemifaciální spazmus) se
používá také botulotuxin, známější především pro jeho použití proti mimickým vráskám. Po
injekčním podání blokuje botulotoxin uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení.
Klinické projevy se objevují až 2-3 dny po aplikaci a přetrvávají i 5-6 týdnů.
316
12.2 Farmakoterapie Parkinsonovy choroby
Parkinsonova choroba je degenerativní onemocnění mozku spojené s odumíráním
dopaminergních neuronů v substantia nigra, které vede k deficitu dopaminu. Příznaky se
začínají objevovat až při zániku asi 50 % neuronů a zpočátku jsou nespecifické (poruchy
pozornosti, únavnost, depresivní ladění apod.). Při progresi onemocnění se začínají projevovat
typické symptomy jako klidový třes končetin, zvýšený svalový tonus a rigidita, posturální
poruchy a dyskineze. U nemocných je omezen rozsah vykonávaných pohybů, hybnost je
zpomalena a vyskytuje se porucha iniciace pohybu.
Typický pacient s Parkinsonovou chorobou prodělá změnu chůze (šouravá, krátké kroky),
grafomotoriky (zmenšení písma) a mimiky (téměř vymizení). Z hlediska pádů je významná také
porucha udržení těžiště a náhlé pohybové blokády (akineze). Počáteční stádia dobře reagují na
farmakoterapii, s progresí onemocnění a dlouhotrvajícím podáváním antiparkinsonik ale
souvisí nástup pozdních dyskinezí (tzv. on-off fluktuace pohybu, noční akineze, ranní ztuhlost
a křeče prstů) a psychiatrických příznaků (kognitivní deficit, psychotické projevy související
s podávanou medikací).
V terapii Parkinsonovy choroby se využívají čtyři základní strategie:
 Substituce chybějícího dopaminu levodopou
 Podání agonistů dopaminových receptorů
 Inhibice odbourávání dopaminu v CNS inhibitory MAO-B
 Náprava nerovnováhy mezi dopaminem a acetylcholinem anticholinergiky
12.2.1 Substituce chybějícího dopaminu
Lékem volby je u většiny pacientů levodopa (L-DOPA). Je to proléčivo, které se podává
nalačno několikrát denně (3-6×) p.o. ve formě enterosolventních tablet nebo také jako tablety
s prodlouženým účinkem (dávka na noc). Pacienti, kteří trpí poruchou polykání, mohou léčivo
přijímat perkutánní duodenální sondou za pomoci speciální pumpy.
Levodopa rychle ulevuje od dyskinetických příznaků. DOPA-dekarboxylázou se přeměňuje na
dopamin, účinná je ale přeměna pouze v CNS, protože dopamin vzniklý na periferii nemůže
prostupovat hematoencefalickou bariérou a je příčinou gastrointestinálních (zvracení, průjmy,
exacerbace žaludečních vředů) a kardiovaskulárních nežádoucích účinků léčiva (palpitace,
hypertenze, ortostatická hypotenze). Na periferii je levodopa dále odbourávána COMT
(katechol-O-methyltransferázou) a minoritně také MAO B (monoaminooxidázou B). Je tedy
třeba podání vysokých dávek levodopy, aby byla zajištěna dostatečná dávka v CNS, nebo je
levodopa podávána v kombinaci s dalšími léčivy.
317
Karbidopa a benserazid jsou inhibitory DOPA-dekarboxylázy na periferii, entakapon a
tolkapon jsou inhibitory COMT. Tyto látky zvyšují koncentraci levodopy v CNS, zabraňují
periferním nežádoucím účinkům a umožňují snížit podávané dávky levodopy. Dávku léčiva je
potřeba pomalu vytitrovat.
Kromě výše zmíněných nežádoucích účinků se mohou vyskytnout také psychiatrické obtíže
(halucinace a bludy, neklid, úzkost, agresivita, závislostní a nutkavé jednání, hypersexualita
apod.) Z hlediska těchto nežádoucích účinků je ale levodopa bezpečnější než agonisté
dopaminu. Při dlouhodobé terapii levodopou dochází často k efektu wearing-off, tedy rychlému
odeznění účinku dávky. Řešením je zvýšení dávky, zvýšení frekvence dávkování nebo přidání
inhibitoru COMT.
12.2.2 Podání agonistů dopaminových receptorů
Další možností terapie Parkinsonovy choroby je podání agonistů dopaminových receptorů. Při
dlouhodobé terapii mají nižší riziko vzniku pozdních poruch hybnosti, jejich užívání je ale
spojeno s vyšším rizikem psychiatrických komplikací a často se u pacientů vyskytuje také
imperativní usínání (tzv. sleep attacks). Skupina ergolinových agonistů dopaminu byla
odvozena od námelových alkaloidů (viz 2.1.2.2 Sympatolytika – α).
Bromokriptin a dihydroergokriptin jsou agonisté D2 receptorů a antagonisté D1 receptorů. Je
třeba je podávat ve vysokých dávkách. Dihydroergokriptin má dlouhý biologický poločas a tak
hrozí kumulace léčiva. Pergolid je agonista D1, D2 i D3 receptorů a je nejužívanějším
ergolinovým antiparkinsonikem.
Závažným nežádoucím účinkem ergolinových derivátů jsou fibrotické změny kardiálních
chlopní, plic a dalších orgánů. Kvůli tomuto riziku je dávána přednost non-ergolinovým
agonistům dopaminových receptorů. Využívá se především ropinirol, agonista D2 a D3
receptorů s nízkým rizikem psychiatrických nežádoucích účinků. Podává se v lékové formě
s prodlouženým uvolňováním 1× denně. K dispozici je také pramipexol (agonista D1 a D2
receptorů) a rotigotin (agonista D2 a D3 receptorů), který se aplikuje jako transdermální
terapeutický systém (TTS, náplast s léčivem).
12.2.3 Inhibice odbourávání dopaminu v CNS
V počáteční fázi onemocnění je možné podat p.o. selegilin, inhibitor MAO B. Tento enzym se
vyskytuje především v CNS, malý podíl je také na periferii, a odbourává dopamin na neúčinné
metabolity. Ve srovnání s předchozími skupinami léčiv přináší selegilin pouze mírný účinek,
za vyššího rizika psychiatrických nežádoucích účinků. Komplikuje také léčbu přidružené
deprese, protože se obtížně kombinuje s antidepresivy. Jeho výhodou ale je, že při nasazení
318
v počátcích onemocnění oddaluje nutnost nasazení levodopy. Později je možné ho s levodopou
také kombinovat a snížit tak potřebnou dávku levodopy. Z nežádoucích účinků se vyskytuje
nauzea, posturální hypotenze, nespavost, bradykardie, sucho v ústech a retence moči.
Výhodnější se jeví derivát rasagilin, který má nižší riziko nežádoucích účinků.
12.2.4 Náprava nerovnováhy mezi dopaminem a acetylcholinem
Při nedostatku dopaminu ve striatu se rovnováha posunuje ve prospěch acetylcholinu, kterého
je tak relativní nadbytek. Tato dysbalance přispívá k projevům Parkinsonovy choroby. Podáním
anticholinergik se stav upravuje, nejsou ale vhodné pro starší pacienty a pro dlouhodobou
terapii. Při jejich užívání se vyskytují anticholinergní nežádoucí účinky jako jsou sucho
v ústech, suchost sliznic, zácpa a retence moči, ale také centrální nežádoucí účinky, např.
zmatenost a kognitivní deficit. Využívají se tedy pouze u mladších pacientů bez kognitivních
obtíží jako adjuvatní léčiva.
Mezi zástupce patří biperiden, procyklidin a amantadin. Amantadin je původně
protichřipkové antivirotikum, které ale působí rovněž anticholinergně a antiglutamátergně.
V terapii Parkinsonovy choroby se využívá především ve formě opakovaných i.v. infuzí
v pokročilém stádiu onemocnění ke zmírnění akutních dyskinetických potíží.
Při vyčerpání všech farmakoterapeutických možností je u pacientů bez kognitivního deficitu
možné provést neurochirurgická řešení, např. hlubokou mozkovou stimulaci, která zmírňuje
motorické příznaky onemocnění.
319
12.3 Polékové extrapyramidové syndromy a
iatrogenní parkinsonismus
Abnormální reakce dopaminergního systému může provázet jak některá onemocnění
(Parkinsonova choroba, dyskineze u dalších neurologických onemocnění), tak farmakoterapii
různých onemocnění. Rizikovou skupinu v obecné rovině tvoří především děti a senioři,
problematická je dlouhodobá aplikace léčiv. Rizikovými látkami jsou například:
 klasická antipsychotika (neuroleptika) – chlorpromazin, levopromazin, prochlorperazin,
perfenazin, haloperidol a další
 H1-antihistaminika 1. generace – thiethylperazin, prometazin
 prokinetika – metoklopramid
 starší antihypertenziva – reserpin, α-methyldopa
 antivertiginóza – cinnarizin, flunarizin
 antiepileptika – fenytoin, karbamazepin
 antidepresiva – tricyklická AD, trazodon
 centrální myorelaxans baklofen
Tato léčiva ovlivňují dopaminergní transmisi povětšinou přímou blokádou receptorů pro
dopamin v určitých částech CNS. Projevy polékových extrapyramidových syndromů lze
rozlišit do čtyř skupin: akutní dystonie, akutní akatizie, tarditivní dyskineze a polékový
parkinsonismus.
Akutní dystonie a akutní akatizie vznikají na podobném mechanismu – způsobuje je
nerovnováha dopaminu a acetylcholinu v různých centrech CNS. Postiženi jsou spíše mladší
pacienti. Dystonie se vyskytuje až u 40 % pacientů, kteří užívají klasická antipsychotika a
manifestuje se především v oblasti hlavy a krku jako trismus, retrocollis, poruchy hybnosti očí,
jazyka apod., končetiny většinou zůstávají nezasaženy. Akatizie je méně častá, projevuje se
stereotypními pohyby, nutkavým chováním, motorickým i psychickým neklidem nemocných.
Farmakoterapeutickým řešením akutní dystonie a akutní akatizie je především postupný
přechod na bezpečnější antipsychotikum (např. ze skupiny atypických antipsychotik).
Aplikována jsou anticholinergika akutně i.v. a postupně p.o., ev. benzodiazepiny.
Tarditivní dyskineze se od dvou předchozích stavů odlišuje. Je způsobena up-regulací D2
receptorů na podkladě chronické blokády těchto receptorů rizikovým léčivem a dále
hyperaktivitou noradrenergní a GABAergní transmise v bazálních gangliích. Rizikovou
skupinou jsou spíše starší pacienti. Asi 15-20 % pacientů užívajících dlouhodobě
antipsychotika trpí oro-buko-liguální choreou (neovladatelnými stereotypními pohyby jazyka,
320
rtů, čelistí, žvýkavými pohyby, grimasami). Stav je zhoršen, pokud pacient zároveň užívá
anticholinergika – ta je nutno postupně pomalu vysadit. Dále je potřeba převést pacienta na
bezpečnější antipsychotikum. Pokud jsou pohyby nezvladatelné a znemožňují pacientovi
běžný život, je ev. možné aplikovat i.m. botulotoxin A. Terapii lze dále doplnit
benzodiazepiny, β-blokátory, příp. blokátory Ca2+-kanálů.
Polékový parkinsonismus je způsoben postižením dopaminergního systému v substantia
nigra. Nejčastěji vzniká následkem dlouhodobého užívání antipsychotik, ale může vzniknout
také po otravě metanolem nebo oxidem uhelnatým. Terapií je postupný převod pacienta na
bezpečnější antipsychotikum, pokud je pacient užívá, a léčba antiparkinsoniky (viz
podkapitola Farmakoterapie Parkinsonovy choroby).
321
12.4 Farmakoterapie choreatických dyskinezí
Choreatické dyskineze jsou neovladatelné rychlé, nepravidelné svalové pohyby, které mohou
mít řadu různých příčin. Kromě výše zmíněných polékových postižení, např. iatrogenního
parkinsonismu a Parkinsonovy choroby jsou to dále např. dědičné onemocnění Huntingtonova
chorea, vaskulární chorea vzniklá ischémií bazálních ganglií nebo chorea minor způsobená
autoimunitním zvratem po infekci streptokokem.
Farmakoterapie těchto nežádoucích neovladatelných pohybů je hlavně symptomatická. Dají se
využít některá antipsychotika, přičemž účinnější v tlumení choreatických pohybů jsou klasická
antipsychotika (např. flufenazin, haloperidol) než atypická antipsychotika (např. risperidon,
tiaprid, klozapin). Klasická antipsychotika mají ale vyšší riziko navození polékového
parkinsonismu a dalších polékových extrapyramidových syndromů.
Lze využít také látky, které způsobí depleci dopaminu v CNS, jako jsou reserpin a
tetrabenazin. Tato léčiva ale kromě rizika parkinsonismu přináší i vyšší riziko navození
deprese.
Využít je možné také benzodiazepiny (např. klonazepam), které posilují GABAergní
transmisi, nebo léčiva, která inhibují glutamátergní trasmisi (např. amantadin), ta však mají
mírnější účinek.
322
12.5 Farmakoterapie spastických stavů a dětské
mozkové obrny
Spastické poruchy vznikají nejčastěji na podkladě neurogenního postižení pohybového
systému. V případě zasažení periferních motoneuronů dochází ke snížení svalového tonu a
vymizení svalových i povrchových reflexů. Pacient popisuje ztrátu svalové síly, postupně u něj
dochází až k atrofii kosterní svaloviny a struktury dlouhých kostí i kůže v postižených
oblastech. Poruchy periferních motoneuronů jsou charakteristické pro onemocnění jako je
poliomyelitis anterior acuta, Charcotův-Marieův-Toothův syndrom a především pro
myasthenii gravis, jejíž farmakoterapii je věnována celá kapitola dále.
Porucha na úrovni centrálního motoneuronu je charakteristická zvýšením svalového tonu a
svalových reflexů a snížením povrchových reflexů. Může být způsobena např. myelodysplazií
spojenou se spina bifida nebo Friedrichovou chorobou, ale nejčastější příčinou je dětská
mozková obrna (DMO). DMO klasifikujeme dle klinického obrazu na několik typů (spastická,
dyskinetická, ataktická, smíšená aj.), v této kapitole se budeme věnovat především DMO
spastické.
Dětská mozková obrna spastického typu
DMO se rozvíjí na podkladě poranění mozku v prenatálním nebo perinatálním období. Její
projevy mohou být velmi mírné a spíše psychického rázu (např. lehká mozková dysfunkce dětí
spojená s poruchami pozornosti), ale také těžké somatické (např. těžká spasticita s rigiditou).
Pokud není vhodně terapeuticky zasáhnuto, rozvíjí se obraz závažných svalových kontraktur,
původně přítomná svalová hypertrofie přechází do atrofie, dochází k omezení hybnosti kloubů,
luxacím a deformitám dlouhých kostí.
Terapie DMO je založena především na fyzioterapii a vhodné rehabilitaci, např. dle Vojty
nebo konceptu Bobath, dále se zapojuje ortopedická technika (korzety, ortézy apod.) a
chirurgické postupy (ortopedické, neurochirurgické). Farmakoterapie nestojí v popředí léčby,
ale významným způsobem zlepšuje výsledky fyzioterapeutických zásahů a často je také vůbec
umožňuje provést. Většina jmenovaných léčiv je využitelná také u spastických stavů
způsobených jinými onemocněními, např. roztroušenou sklerózou.
Lokální terapie spastických stavů
Terapie může být lokální nebo systémová. Lokálně se v dnešní době používá především
botulotoxin A. Tato látka izolovaná z kultur Clostridium botulinum je aplikována i.m. do
postižených svalů, které uvolňuje, odstraňuje bolesti spojené se spasmy a kontrakturami a
umožňuje svalům dále růst, což je výhodné především u dětí. Botulotoxin ireverzibilně inhibuje
přenos acetylcholinu na nervosvalové ploténce, brání totiž vylučování acetylcholinu
323
z presynaptického zakončení neuronu. Postupně u pacienta dochází k obnovení inervace svalu
(vzniká nová nervosvalová ploténka), ale účinek jedné injekce může v ideálním případě
přetrvávat až 12 měsíců. Většinou je ale nutné opakované podání po kratší době. Aplikace
botulotoxinu zlepšuje účinnost fyzioterapie a rehabilitací.
Systémová terapie spastických stavů
Systémová terapie je vhodná tam, kde jsou spasticitou postiženy rozsáhlé oblasti těla. Používají
se centrální myorelaxancia, která ovlivňují neurotransmitery a neuromodulátory CNS (potlačují
excitační a podporují inhibiční mechanismy CNS).
Nejšířeji je využíván baklofen, strukturní analog inhibičně působící GABA, který inhibuje
uvolňování glutamátu a aspartátu, excitačně působících aminokyselin. Používá se p.o. a je
možné ho použít také u dětí od nejnižšího věku. Výhodou baklofenu je anxiolytické působení
a zlepšení kontroly mikce. Nežádoucími účinky jsou denní ospalost a spavost, bolesti hlavy,
vertigo, sucho v ústech, zmatenost, hypotenze a poruchy vidění. Při nevhodné dávce může
způsobit silnou svalovou slabost. Na jeho účinek vzniká postupně tolerance a při náhlém
vysazení po dlouhodobém podávání se projevuje rebound fenomén (třes a dyskineze, vzestup
tělesné teploty, psychické poruchy a halucinace, tachykardie, epileptické záchvaty). Baklofen
je možné podávat také intrathekálně pomocí subkutánně implantované pumpy a katetru
zavedeného do subarachnoideálního prostoru. Tím je možné výrazně snížit dávkování léčiva a
tedy jeho nežádoucí účinky.
Dále se využívají agonisté α2-adrenergních receptorů, jako jsou tizanidin a klonidin. α2receptory
se nacházejí na presynaptické membráně neuronu a jejich aktivace vyvolá snížení
vylučování neurotransmiterů do synaptické štěrbiny. Působí tedy jako negativní zpětná vazba a
agonisté těchto receptorů mají obdobný účinek. Užívají se p.o. a nejsou vhodné pro děti.
Tizanidin působí selektivně v míše a supraspinálních strukturách, kde blokuje uvolňování
aspartátu a glutamátu. Mezi jeho časté nežádoucí účinky patří sedativní efekt, spavost, únava,
sucho v ústech a mírná reverzibilní elevace jaterních enzymů. Obě látky mají také vliv na
kardiovaskulární systém (způsobují bradykardii a hypotenzi) a při náhlém vysazení po
dlouhodobém podávání se u pacientů může projevit rebound fenomén (hypertenze, tachykardie,
vzácně iktus).
Další možností terapie spastických stavů je podávání benzodiazepinů p.o. nebo injekčně.
Vhodný účinek na svalový tonus má diazepam a klonazepam. Benzodiazepiny jsou agonisté
receptoru pro GABA a potencují inhibiční účinek GABA. Mají myorelaxační, antikonvulzivní,
anxiolytické, sedativní účinky a některé také amnestické účinky. Při dlouhodobém podávání
vzniká tolerance k účinku benzodiazepinů a vyskytnout se může také závislost.
324
Mezi další látky využitelné v terapii spasticity patří datrolen (inhibitor vylučování Ca2+
ze
sarkoplazmatického retikula myocytu), gabapentin a lamotrigin (látky ovlivňující GABA
transmisi využívané jako antiepileptika) a riluzol (inhibitor glutamátergní transmise používaný
u amyotrofické laterální sklerózy).
Klinické hodnocení nadále probíhá u kanabinoidů. Směs tetrahydrokanabinolu a
kanabidiolu ve formě orálního spreje je v některých zemích registrovaná pro léčbu spastických
stavů souvisejících s roztroušenou sklerózou. Dobrou účinnost ale vykazuje jen asi u 30-40 %
pacientů. Kanabinoidy účinkují prostřednictvím CB1 a CB2 receptorů a pravděpodobně snižují
transmisi excitačních aminokyselin v CNS. Mohou vyvolat psychické nežádoucí účinky
(změny nálady, deprese, kognitivní poruchy, změny chuti k jídlu apod.) a dále GIT obtíže,
poruchy rovnováhy, ospalost apod.
325
12.6 Farmakoterapie myasthenia gravis
Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění, při kterém dochází k postsynaptické poruše
nervosvalového přenosu. Způsobuje ji tvorba autoprotilátek proti nikotinovému receptoru pro
acetylcholin (NM receptor) na nervosvalové ploténce. Častěji jsou postiženy ženy, které mají
obecně vyšší sklon k autoimunitním onemocněním. Myasthenie se projevuje jako kolísající
svalové slabosti a snadná unavitelnost kosterních svalů zhoršující se odpoledne a večer a také
po zátěži. První příznaky postihují okohybné svaly a ve formě okulární myasthenie se nemoc
může také zastavit. Nemocným padají víčka nebo je naopak nedokážou zcela uzavřít. Při
progresi onemocnění dochází také k postižení obličejových svalů (oploštění mimiky) a svalů
hlavy a krku (poruchy kousání potravy, polykání, artikulace slov, klesání hlavy apod.)
Zvýšenou unavitelností jsou dále postiženy i další skupiny kosterních svalů. Závažná je
progrese onemocnění do tzv. myasthenické krize, kdy dochází k postižení dýchacích svalů.
Symptomatická terapie
Symptomatická farmakoterapie spočívá v podávání cholinomimetik – inhibitorů
acetylcholinesterázy, které zvyšují koncentraci acetylcholinu v synaptické štěrbině. Lékem
volby je pyridostigmin. Patří mezi léčiva odvozená od fyzostigminu, alkaloidu
identifikovaném v popínavém africkém keři puchýřnatci jedovatém (Physostigma venenosum,
čeleď Fabaceae). Pyridostigmin se podává p.o. 2-4× denně. Krátkodobě působící neostigmin
se používá jako doplňková terapie před a při zátěži. Distigmin je záložním léčivem s dlouhým
biologickým poločasem a rizikem kumulace v organismu.
Mezi nežádoucí účinky skupiny „stigminů“ patří především aktivace receptorů pro acetylcholin
na periferii. Tyto cholinergní nežádoucí účinky můžeme rozdělit na muskarinové (např. slinění,
pocení, slzení, mióza, nauzea, průjem, křeče v břiše, bronchospasmus) a nikotinové (svalové
křeče, fascikulace). Muskarinovým NÚ je možné předejít podáním parasympatolytik atropinu
nebo propanthelinu. Parasympatolytika zamezí nežádoucím účinkům způsobeným aktivací M
receptorů, ale nemají vliv na N receptory a neruší tak vlastní terapeutický účinek léčiva. Proti
průjmu je dále možné podat antimotilikum loperamid.
Při nesnášenlivosti nebo neúčinnosti pyridostigminu se používá ambedonium. Tato látka má
ve struktuře kvartérní dusík, jakožto molekula s nábojem neprochází hematoencefalickou
bariérou a nemá proto centrální nežádoucí účinky (neklid, zmatenost, podrážděnost). Závažným
následkem kumulace všech cholinomimetik je cholinergní krize – depolarizační blokáda
vegetativních ganglií a nervosvalových plotének. Manifestuje se jako generalizovaná svalová
slabost a bývá zaměňována za zhoršení myasthenie gravis. Cholinergní krize je život ohrožující
stav. V případě postižení dýchacích svalů je třeba intubace a umělá plicní ventilace.
Farmakoterapií je i.v. podání atropinu.
326
Kauzální terapie
Kauzální léčbou myasthenie gravis je podání imunosupresiv. Tato léčiva potlačí množství B
lymfocytů, které jsou zodpovědné za produkci protilátek proti NM receptorům. Většinou ale
nepůsobí specificky a potlačují všechny součásti imunitního systému. Pacienti užívající
imunosupresiva jsou ohroženi infekcemi, sepsí a zvýšeným rizikem výskytu nádorových
onemocnění. Z tohoto důvodu se imunosupresiva nasazují pouze v případech progresivní
myasthenie.
Nejčastěji se podávají glukokortikoidy nebo azathioprin. Glukokortikoidy (především
prednison, prednisolon a methylprednisolon) jsou postupně titrovány až do nástupu remise
(6-8 týdnů), potom je dávka postupně titrována zpět a ponechává se nejnižší účinná dávka.
V prvním týdnu podávání může přechodně dojít ke zhoršení příznaků myasthenie. Přestože je
snaha o minimalizaci dávky, terapie je dlouhodobá a nese tak sebou riziko typických
nežádoucích účinků (viz kapitola 8.5 Glukokortikoidy). Při podávání vysokých dávek se mohou
objevit příznaky steroidní myopatie (zhoršení svalové slabosti, atrofie svalů především dolních
končetin, vyhasínání reflexů, výchylky postavení páteře apod.) V tomto případě je třeba snížit
dávkování a vhodně rehabilitovat.
Azathioprin je proléčivo, které se v organismu přeměňuje na 6-merkaptopurin. Jeho metabolity
vzniklé intracelulárně inhibují syntézu purinových nukleotidů a zastavují tak buněčné dělení.
Účinky azathioprinu se dostaví asi do 3 měsíců. Dá se kombinovat s glukokortikoidy a
umožňuje snížení dávky glukokortikoidů potřebné k udržení remise.
V terapii myasthenie gravis lze využít i další imunosupresiva, např. cyklosporin A. Léčba
cyklosporinem je nákladnější a představuje tak záložní variantu. Je silným inhibitorem
CYP3A4 a zvyšuje tak riziko lékových interakcí u pacienta. Výjimečně lze použít také
mykofenolát mofetil, jehož nástup účinku je velmi rychlý (asi 2 týdny). Podobně pro případy
rezistence na předchozí léčbu jsou vyhrazena cytostatika cyklofosfamid a metotrexát (viz
kapitola 10.3 Cytostatika) a imunosupresivum takrolimus. Podání rituximabu, monoklonální
protilátky proti antigenu CD20, která destruuje B buňky, je zatím experimentální možností
léčby myasthenie gravis. Podrobnosti k jednotlivým léčivům viz kapitola 8.7.1
Imunosupresiva.
Mezi léčivy se vyskytují také takové látky, které mohou indukovat myasthenii gravis
(penicilamin, interferon α) a také látky, které zhoršují nervosvalový přenos a mohou tak zhoršit
svalové obtíže myastheniků. Jsou to např. aminoglykosidová antibiotika (např. gentamicin), i.v.
podávané Mg2+
kationty (p.o. terapie většinou nevadí), chinidin, chinin a chlorochin. U pacientů
s myasthenií gravis dochází k prolongaci účinků myorelaxancií. Pokud je nutné jejich podání,
např. při některých chirurgických zákrocích, měla by být preferována krátkodobá
nedepolarizující myorelaxancia (např. mivakurium, vekuronium a další).
327
12.7 Farmakoterapie Ménièrovy choroby
Ménièrova choroba je onemocnění blanitého labyrintu vnitřního ucha. Dochází při něm
k hromadění endolymfy a zvyšování tlaku v endolymfatickém systému kochleárního duktu.
Akutní záchvaty Ménièrovy choroby jsou způsobeny rupturou membrány mezi
endolymfatickým a perilymfatickým prostorem. Před nástupem vlastního záchvatu pacient
může pociťovat tzv. auru (varovné příznaky), především tlak v uchu a pocit plného ucha.
Vlastní záchvat se pak projevuje poruchami rovnováhy a závratěmi, nystagmem, tinitem a
nedoslýchavostí. Symptomy jsou reverzibilní, pouze nedoslýchavost a tinitus mohou časem
přetrvávat a progredovat. Kromě farmakoterapie se dále v léčbě Ménièrovy choroby uplatňují
režimová opatření: snížení příjmu soli, vyhýbání se kofeinu a naučení se technikám zvládání
stresu.
Jako profylaktikum se podává betahistin. Je to slabý agonista histaminových H1 receptorů a
antagonista H3 receptorů. H3 receptory se nacházejí především v CNS a fungují jako tzv.
autoreceptory. Nacházejí se na presynaptických histaminergních neuronech a regulují výdej
histaminu – jejich aktivací dochází k poklesu vylučování histaminu do synapse. Antagonisté H3
receptorů proto histaminergní transmisi podporují. Přesný mechanismus profylaktického
působení betahistinu není znám. Bylo potvrzeno, že betahistin zlepšuje mikrocirkulaci ve
vnitřním uchu pravděpodobně vazodilatací kapilár a inhibuje aktivitu neuronů ve vestibulárních
jádrech. Většinou se podává 1-2× denně, výjimečně se podávají vysoké dávky 3× denně.
Cinnarizin je antagonista H1 receptorů a blokátor T-typu kalciových kanálů. Má
antivertiginózní a profylaktický účinek a používá se p.o. v terapii cerebrovaskulárních
onemocnění, periferních vaskulárních onemocnění a poruch vnitřního ucha. Snižuje tonus
arteriol a zlepšuje mikrocirkulaci. Při dlouhodobé terapii může způsobovat extrapyramidové
nežádoucí účinky zmnožením dopaminových D2 receptorů (třes, iatrogenní parkinsonismus).
Může také způsobovat denní ospalost a spavost. Cinnarizin lze kombinovat s některými
antihistaminiky, např. s dimenhydrinátem. Příbuznou látkou je flunarizin, který ale
v současnosti není v ČR registrován.
Mezi další potenciální profylaktika patří cerebrální vazodilatancia a reologika.
Standardizovaný extrakt z jinanu dvoulaločného (Gingko biloba, čeleď Gingkoaceae) se
užívá p.o. v terapii vertiga a tinitu vaskulárního původu a různých poruch prokrvení mozku a
končetin. Zlepšuje perfuzi a průtokové vlastnosti krve, působí jako antioxidans a mírně
antitromboticky. Z nežádoucích účinků se může objevit krátkodobé zesílení vertiga a tinitu,
mírné gastrointestinální potíže a bolesti hlavy. Vzhledem k antitrombotickému působení je
třeba opatrnost při kombinování s jinými antitrombotiky (např. acetylsalicylová kyselina) a
antikoagulancii (např. warfarin).
328
Vinpocetin je derivát indolových alkaloidů identifikovaných v barvínku menším (Vinca minor,
čeleď Apocynaceae). Působí pouze v oblasti CNS a je používán p.o. a i.v. v terapii oběhových
poruch CNS (poruchy paměti, závratě, bolesti hlavy, při ischemických příhodách apod.) a pro
léčbu sluchových poruch a závratí vycházejících z vnitřního ucha. Zlepšuje metabolismus CNS
a inhibuje vazokonstrikční mechanismy arteriol, inhibuje agregaci trombocytů, snižuje
patologicky zvýšenou viskozitu krve a zvyšuje deformabilitu erytrocytů, čímž zlepšuje
mikrocirkulaci v CNS. Nežádoucí účinky jsou mírné a přechodné (GIT obtíže, nespavost,
bolesti hlavy, tachykardie).
Pentoxifyllin je xanthinový derivát, který zlepšuje reologické vlastnosti krve ovlivněním
deformability erytrocytů. Používá se p.o. a i.v. v terapii poruch prokrvení dolních končetin,
CNS a u poruch prokrvení vnitřního ucha (vertigo, tinitus). Při i.v. podání má vazodilatační
účinky a může navodit až hypotenzi. Tento účinek je navozen inhibicí fosfodiesteráz hladkého
svalstva cév. Další nežádoucí účinky jsou mírné (GIT obtíže, bolesti hlavy), velmi vzácně se
mohou vyskytnout poruchy krevního obrazu.
K alternativám profylaktické léčby Ménièrovy choroby patří opatrné podávání diuretik nebo
glukokortikoidů. Obě dvě skupiny léčiv působí antiedematózně a mohou tak zlepšit stav
endolymfatického systému vnitřního ucha.
Při akutní závrati a atace Ménièrovy choroby se používají především H1 antihistamika 1.
generace (viz kapitola 8.6.2 H1 antihistaminika), např. embramin, moxastin a dimenhydrinát,
dále D2 antagonista a antiemetikum thiethylperazin, případně kombinace antivertiginóza
cinnarizinu s H1 antihistaminiky.
329
12.8 Farmakoterapie revmatoidních onemocnění a
dny
12.8.1 Revmatoidní artritida
Revmatoidní artritida (RA) je chronické systémové autoimunitní onemocnění postihující
především klouby, ale i jiné tkáně a orgány. Postihuje více ženy než muže v poměru asi 4:1.
Neléčený zánět kloubů vede k rozvoji kloubních deformit. RA je onemocnění se nepříznivou
prognózou, epidemiologické studie ukazují, že zkracuje život pacientů o 10-15 let. Cílem léčby
je navození remise nebo alespoň snížení aktivity nemoci. Etiopatogeneze RA není zcela známa,
a proto není dostupná kauzální léčba. Léky používané v léčbě RA patří do několika skupin:
12.8.1.1 Chorobu modifikující léky = DMARDs (Disease Modifying
AntiRheumatic Drugs)
Léčiva z této skupiny představují základní složku farmakoterapie RA a často se podávají
celoživotně. Mechanismem účinku se jednotlivé látky liší, společnou vlastností je potlačení
imunitních procesů v organismu a potlačení synovitidy (zánětu synoviální blány). Nástup
účinku nastává za několik týdnů až měsíců. S terapií je doporučeno začínat co nejdříve po
diagnostikování RA. Po dosažení účinku se aplikují kontinuálně v nižších udržovacích
dávkách.
 methotrexát je analog kyseliny listové, imunosupresivum a cytostatikum
(antimetabolit, viz 10.3.2 Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA).
Ovlivňuje chemotaxi leukocytů a sekreci cytokinů. Podává se 1x týdně perorálně nebo
nitrosvalově. Jedná se o vysoce účinnou látku při terapii RA, účinek nastupuje po 3-4
týdnech. Podává se v monoterapii nebo v kombinaci s cílenou léčbou, či s
ostatními DMARDs. Po jeho vysazení dochází poměrně rychle k exacerbaci nemoci.
 sulfasalazin je ve střevě rozkládán na 5-aminosalicylovou kyselinu (mesalazin), která
se nevstřebává a sulfapyridin, který se vstřebává a má protizánětlivý účinek.
 leflunomid inhibuje de novo syntézu jaderné DNA a podává se u vysoce aktivní RA.
 hydroxychlorochin je dobře snášen, ale jeho účinnost je poměrně slabá. Efekt se
očekává nejdříve za 6-9 měsíců.
 soli zlata, ze kterých je v ČR registrovaný pouze aurothiomalát sodný. Jejich
nevýhodou je častý výskyt nežádoucích účinků, které pokud se vyskytnou, tak je třeba
okamžitě ukončit terapii, jinak hrozí těžké požkození pacienta. Jedná se hlavně o
dermatitidy, poruchy ledvin a deprese kostní dřeně.
 penicilamin při dlouhodobé terapii modifikuje průběh RA až po remisi. Jeho
mechanismus účinku v této indikaci není dosud známý, působí pravděpodobně
330
imunosupresivně. Mimo jiné se jedná o chelatační sloučeninu, která má schopnost na
sebe vázat těžké kovy.
 cyklosporin A je přibližně stejně účinný jako přípravky zlata nebo azathioprin, avšak
je zatížen častými nežádoucími účinky, především zvýšením krevního tlaku, nevolností
a bolestí hlavy (viz 8.7.2 Imunosupresiva).
 azathioprin se v této indikaci používá méně často, protože poměr mezi prospěchem a
nežádoucími účinky se zdá být méně příznivý než například použití metotrexátu (viz
8.7.2 Imunosupresiva).
12.8.1.2 Cílená léčba
Jedná se o novou skupinu léčiv, která se též někdy zařazuje mezi chorobu modifikující léčiva.
Zatímco klasické DMARDs působí nespecificky, cílená léčba (někdy též nazývána biologickou
léčbou) působí specificky. Dle mechanismů účinků rozdělujeme léčiva do 3 skupin. První
skupina jsou léčiva zaměřená proti cytokinu TNF-α. Jedná se o klíčový cytokin, který má
podstatnou roli při rozvoji zánětu i postupující destrukci kloubů. Do této skupiny patří
infliximab, adalimumab a etanercept. Druhou skupinou jsou léčiva blokující receptor pro
interleukin 6, kde je jediným zástupcem tocilizumab. Do třetí skupiny patří léčiva, které
ovlivňují T a B lymfocyty abatacept a rituximab. Cílená léčba je často používána v kombinaci
s NSAIDs a DMARDs. Nástup účinku bývá rychlý a mohutný. Z nežádoucích účinků se
vyskytují GIT obtíže, změny krevního tlaku a také zvýšené riziko rozvoje infekčních
komplikací. Méně často se objevují alergické reakce.
12.8.1.3 Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, NSPZL)
Jedná se o symptomatická léčiva ovlivňující bolest a ztuhlost. Nepůsobí však na reaktanty
akutní fáze. Pro dlouhodobou terapii NSAIDs se dává přednost preferenčním (meloxikam) nebo
selektivním COX-2 inhibitorům (celekoxib, etorikoxib) z hlediska nižšího výskytu
nežádoucích účinků. Z nespecifických inhibitorů COX-1 a COX-2 se při terapii RA používá
např. ibuprofen, diklofenak, indometacin, kys. tiaprofenová. Podávají se v perorální formě, v
čípcích nebo lokálně, například ve formě krémů a gelů (podrobněji o zmíněných látkách viz
8.4. Neopioidní analgetika).
12.8.1.4 Glukokortikoidy
Glukokortikoidy (GK) mají výraznější protizánětlivý účinek než NSAIDs a potlačují všechny
fáze zánětu. Dlouhodobé podávání GK provází poměrně závažné NÚ, proto je strategií při léčbě
podávat co nejnižší dávky, které jsou schopny při dlouhodobější aplikaci zpomalit progresi
onemocnění. Jejich podávání je třeba ukončit, co nejdříve to klinický stav dovolí, aby se
předešlo rozvoji NÚ. Rychlejšího a výraznějšího účinku GK se dosahuje po krátkodobé i.v.
pulzní aplikaci vysokých dávek. Dalším přístupem je aplikace intraartikulární přímo do
331
postiženého kloubu. Po vysazení léčby však často dochází k exacerbaci nemoci (více o
glukokortikoidech viz 8.5 Glukokortikoidy).
12.8.2 Dna
Dna je revmatologické onemocnění metabolického původu, které je charakterizováno
hyperurikemií (zvýšená hladina kyseliny močové v séru). Hyperurikemie vzniká zvýšeným
přísunem, sníženým vylučováním purinů (jejich konečným metabolitem je kyselina močová),
nebo v důsledku zvýšeného rozpadu buněk při léčbě nádorových onemocněních cytostatiky.
Kyselina močová pak dosahuje v séru koncentrací nasyceného roztoku, až ve tkáních s nízkým
prokrvením a nižší tělesnou teplotou (typicky v chrupavkách a kloubech) dojde k její precipitaci
ve formě krystalů urátu sodného. V ledvinách vypadávání urátů může způsobit urátovou
nefropatii. Terapie asymptomatické hyperurikemie se začíná dodržováním nízkopurinové diety
a při nedostatečném úspěchu následuje farmakoterapie. Strategii farmakoterapie dny
rozdělujeme na terapii akutního dnavého záchvatu a na úpravu hyperurikemie.
12.8.2.1 Léčba akutního dnavého záchvatu
Terapii je potřeba zahájit ihned. Aplikujeme léčiva z následujících skupin:
 NSAIDs - volíme silnější zástupce (případně i ty s horší tolerancí) a jejich vyšší dávky.
Lékem volby bývá indometacin (výhodné je i jeho urikosurické působení), diklofenak,
ibuprofen případně etorikoxib.
 Kolchicin - je mitotický jed, inhibitor metafáze buněčného cyklu. Tlumí dělení a
migraci mobilních buněk do postižených kloubů. Jeho zásadním účinkem v terapii dny
je inhibice lekocytární fagocytózy krystalů solí kyseliny močové. Nedochází k destrukci
buněčné membrány leukocytů zevnitř, uvolňování lysozomálních enzymů a tedy rozvoji
zánětu.
 Glukokortikoidy - aplikovány intramuskulárně nebo intraartikulárně
12.8.2.2 Úprava hyperurikémie
Hyperurikémii lze normalizovat dietou, podáním blokátorů syntézy purinů (tzv. urikostatika)
nebo použitím urikosurik.
Mezi blokátory syntézy purinů patří alopurinol a febuxostat. Mechanismus jejich účinku
spočívá v blokádě xantinoxidázy, což je enzym podílející se na přeměně purinů na kyselinu
močovou. V organismu se po jeho zablokování hromadí prekurzory kyseliny močové, které
jsou ve vodě lépe rozpustné a mohou se eliminovat ledvinami. Alopurinol je purinový derivát
a působí jako kompetitivní inhibitor xantinoxidázy. Též snižuje syntézu purinů de novo.
Vzhledem k jeho mechanismu účinku může v úvodu terapie vyvolat záchvat dny, na což je
332
potřeba při zahajování terapie myslet. Další nežádoucí účinky jsou vzácné (dermatitidy a jiné
kožní projevy) a alopurinol je poměrně dobře snášen. Febuxostat je novějším léčivem
registrovaným pro terapii hyperurikémie. Jedná se o non-purinový derivát. Klinické studie
prokázaly, že se jedná o účinněji působící léčivo v terapii dny než alopurinol. V úvodu terapie
též může vyvolat akutní záchvat dny. Z nežádoucích účinků se vyskytují průjem, nauzea a
abnormality funkce jater.
Druhou skupinou léčiv, která se používá v intervalu mezi záchvaty dny, jsou urikosurika
benzbromaron a probenecid. Mechanismus jejich účinku je v soutěži s urátem o zpětný
resorpční mechanismus kyseliny močové v tubulech ledvin. Výsledkem je zvýšené vylučování
kyseliny močové ledvinami. V ČR tyto dvě látky nejsou registrovány.
333
13 Terapie urgentních stavů
334
13.1 Obecné zásady terapie otrav
Toxické vlastnosti látek byly známy již v nejstarších lidských dějinách. Akutní intoxikace
postihují všechny věkové skupiny a jsou závažným společensko-sociálním problémem. Mohou
zanechat trvalé zdravotní následky vedoucí až ke ztrátě orgánových funkcí a ohrozit život. K
otravám dochází při náhodném nebo úmyslném požití jedovaté látky. Intoxikaci může vyvolat
i látka, která při běžném dávkování závažné nežádoucí účinky nevyvolává, avšak při překročení
určité dávky může dojít až k ohrožení základních životních funkcí. Ostatně, už Paracelsus
(1493-1541) se proslavil tvrzením, že „pouze dávka rozhoduje, je-li látka jedem“. Z důvodu
široké problematiky otrav budou nejdříve uvedeny obecné informace o nejčastějších příčinách
otrav a základných postupech první pomoci. V další části se zaměříme na farmakologické
postupy, které používáme v terapii vybraných typů otrav.
Problematikou toxických účinků xenobiotik na biologické systémy a studiem mechanismů
působení jedovatých látek na živé organismy se zabývá multidisciplinární obor Toxikologie.
Klinická toxikologie studuje klinické projevy, možnosti diagnostiky, terapie a prevence otrav.
Příčiny otrav dělíme z medicínského hlediska dle vyvolávajícího agens na otravy léčivy, a
otravy ostatními xenobiotiky, které se nacházejí v našem životním prostředí (oxid uhelnatý,
průmyslové jedy, těžké kovy, čisticí prostředky, organická rozpouštědla, pesticidy, rostlinné a
živočišné jedy, atd.). Samostatnou kapitolou týkající se toxikologie jsou látkové závislosti (viz.
kapitola 3.2 Látky vyvolávající závislost). Základní terminologie (např. pojmy letální dávka,
letální koncentrace - LD50, atd.) je podrobněji popsaná v kapitolách obecné farmakologie (1
Obecná farmakologie).
13.1.1 Příčiny otrav
Termín „jed“ se používá k označení látek, které mohou vyvolat poškození organismu a příznaky
otravy. Jedná se o látky různé chemické a fyzikální povahy. Nelze přesně určit vztah mezi
dávkou a projevy intoxikace; zvýšené riziko může být např. u starších pacientů se sníženou
kapacitou životně důležitých orgánů, při komorbiditách, nebo užívání dalších léčiv v anamnéze.
O tom, jestli látka po vstupu do organismu vyvolá jeho poškození, spolurozhoduje několik
faktorů, z nichž nejdůležitější jsou
 cesta vstupu látky do organismu
 doba, po kterou tato látka působí, její množství (nebo koncentrace)
 rychlost a kvalita eliminačních mechanismů organismu (játra, ledviny)
Nejčastěji dochází k otravám po perorálním požití jedu. Méně často dochází k inhalaci
jedovatých plynů, nitrožilní aplikaci, nebo ke vstřebání jedu přes kůži. Příčiny akutních otrav
jsou náhodné, jindy dochází k předávkování u látkových závislostí, nebo jde o záměrnou
335
intoxikaci (např. při sebevražedných pokusech). Z důvodu nedostatku prostoru nebudou na
tomto místě uvedeny terapeutické postupy u chronických otrav, kdy k nevratnému poškození
organismu dochází po dlouhodobém opakovaném podávání látek (např. alkoholická cirhóza
jater).
13.1.2 Diagnóza intoxikace
Akutní intoxikace mohou způsobovat chemické látky syntetické, nebo látky biologického
původu, tzv. přírodní toxiny (z mikroorganismů, hub, rostlin, nebo živočichů). Jedná se o látky
rozdílné chemické a fyzikální povahy. Tomu odpovídá i značná variabilita příznaků, kterými
se otravy projevují. Někdy se otrava projeví náhle (poleptání sliznic silnou kyselinou nebo
zásadou), během minut, nebo se příznaky otravy rozvíjejí i s několikahodinovou nebo
několikadenní, popř. několikatýdenní latencí (např. po otravě muchomůrkou zelenou, rtutí,
radionuklidy apod.).
Některé látky poškozují organismus nespecifickými mechanismy na základě jejich fyzikálněchemických
vlastností, u jiných látek dochází ke specifické interakci s organismem, např.
prostřednictvím receptorů, nebo zásahem do metabolických procesů.
Příznaky otrav mohou být specifické dle noxy, nebo dominuje nespecifická symptomatologie.
Pro správnou diagnózu a volbu terapeutického postupu si všímáme vegetativních příznaků
(slinění, změny srdeční činnosti, zvracení, průjem, změny dechové aktivity, barvy kůže,
zúžení/rozšíření zornic, atd.), poruchy motoriky, bolesti, poruchy vědomí a změny chování
(dezorientace, agresivita, halucinace, delirium), aj.
13.1.3 Terapie intoxikace
13.1.3.1 Základní opatření u akutních intoxikací
Nejdůležitější je samozřejmě prevence. Léčba intoxikace se bude odvíjet od příznaků otravy a
předpokládané noxy s cílem udržet vitální funkce organismu, zabránit dalšímu vstřebávání
látky, a odstranění látky již vstřebané. Pro stanovení diagnózy otravy a identifikaci
environmentálních toxinů je důležité zajistit obaly od léčiv či chemikálií, zbytky požitých
rostlin, hub, atd. ke specifické laboratorní diagnostice. V případě potřeby kontaktovat službu
Toxikologického informačního střediska (TIS) při Všeobecné fakultní nemocnici a 1. LF UK v
Praze (tel. 224 919 293, 224 915 402).
Symptomatická terapie zahrnuje podání analgetik k tišení bolesti, zmírnění křečí podáním
diazepamu (10 mg i.v. ), podání antibiotik při riziku rozvoje bronchopneumonie po aspiraci
zvratků, nebo při přetrvávajícím stavu bezvědomí (déle než 24 hod). V závažných případech je
nutná intubace dýchacích cest a podpora dechových funkcí (řízená ventilace, β2 agonisté,
336
glukokortikoidy), někdy také parenterální výživa a podpora oběhových funkcí (krystaloidy fyz.
roztok, Ringerův/Hartmannův roztok i.v.), kardiostimulace a katetrizace močového
měchýře.
Obecně může u otrav docházet k následujícím komplikacím, které se léčí symptomaticky
(pokud lze):
 selhání dechu
 hypoxické poškození mozku při hypoventilaci, křečích
 aspirace zvratků, bronchopneumonie
 srdeční selhání
 rozvrat vnitřního prostředí (pH, iontová rovnováha)
 akutní selhání jater
 akutní selhání ledvin
13.1.3.2 Odstranění toxické látky před její absorpcí
Indukované zvracení se provádí zřídka, a pouze u pacienta při vědomí bezprostředně po
perorálním požití jedu, později např. v případě, že došlo k požití velkého množství látky s
pomalým vstřebáváním (špatně rozpustné tablety, větší kousky rostlin, hub), nebo se jedná o
látku s vyšším rizikem toxicity (např. tricyklická antidepresiva). Vyvolání zvracení je
kontraindikováno u poleptání sliznic a u otrav benzínem (riziko vdechnutí a rozvoje chemické
pneumonie).
U pacienta v bezvědomí lze provést výplach žaludku (tzv. laváž) po předchozím zajištění
dýchacích cest endotracheální kanylou s těsnící manžetou k minimalizaci rizika aspirace
kyselého žaludečního obsahu. Výplach se provádí žaludeční sondou s použitím většího objemu
vlažné tekutiny (250-300 ml) a nejlepší výsledky má při provedení do 1 hodiny od požití látky.
Výplach fyziologickým roztokem, nebo vodou se opakuje tak dlouho, dokud není odtékající
tekutina čirá. Vzorek z prvního výplachu se odebírá na toxikologickou laboratorní analýzu. Po
výplachu se vpraví do žaludku asi 30 g adsorpčního uhlí (max. 25 g ve 100 ml vlažné vody).
Zejména u těžkých otrav se doporučuje podat 30 min po první dávce adsorbentu i projímadlo s
cílem urychlit pasáž trávicím ústrojím. Další podání laxativ je diskutabilní. Preferuje se
opakované podání adsorpčního uhlí po 4 hodinách (tzv. gastrointestinální dialýza), která se
doporučuje především u látek, které procházejí enterohepatální cirkulací. Mezi léčiva dobře
adsorbovatelné na uhlí patří benzodiazepiny, antidepresiva, barbituráty, paracetamol, digoxin,
salicyláty. U některých léčiv s prodlouženým uvolňováním aktivní složky (teofylin, blokátory
337
kalciových kanálů) je doporučovaná irigace střeva pomocí neabsorbovatelné osmoticky
aktivní látky, např. polyethylenglykolu.
U perkutánních otrav se provádí dekontaminace potřísněné kůže vhodným roztokem alespoň
po dobu 30 minut. Při inhalační expozici toxické látky urychleně transportujeme postiženého
ze zamořeného prostoru a zajistíme dostatečný přísun kyslíku.
13.1.3.3 Podání antidot
Tab. 9 Přehled vybraných antidot. *Pozn.: oximy je nutné podat dříve, než dojde ke vzniku
ireverzibilní vazby toxinu.
Antidotum Použití u intoxikace
N-acetylcystein, methionin paracetamol
atropin karbamáty
atropin, *oximy organofosfáty (insekticidy)
dimerkaprol, penicilamin, sukcimer těžké kovy (Au, Pb, As, Hg)
desferoxamin železo
EDTA-Ca olovo
etanol etylenglykol, metanol
flumazenil benzodiazepiny
fyzostigmin anticholinergika
fytomenadion (vitamín K1) kumariny, warfarin
G-penicilin Amanita phalloides
globulinum antidigoxinum digoxin
glukagon, betamimetika betablokátory
glukagon, kalcium blokátory kalciového kanálu
kalcium fluoridy, oxaláty
metylénová modř methemoglobinizující látky
naloxon opiáty, opioidy
natrium thiosulfát, hydroxykobalamin, CoEDTA kyanidy
protamin heparin
pyridoxin (vitamin B6) izoniazid
Antidota snižují, nebo ruší účinek toxické látky různými specifickými i nespecifickými
mechanismy, např. tvorbou chelátů (EDTA u otravy olovem), kompetitivní blokádou receptorů
(flumazenil u otravy benzodiazepiny), saturací enzymu (saturace aldehyddehydrogenázy
etanolem u otravy metanolem), reaktivací enzymu (oximy u otravy inhibitory
acetylcholinesterázy), suplementací SH- skupin potřebných na detoxikaci metabolitu
(acetylcystein u otravy paracetamolem), apod.
338
Podání specifických antidot je vázané na přesnou diagnózu. V případech otravy nejasné
etiologie, nebo u intoxikací, u kterých neexistuje antidotum (otrava etanolem, barbituráty) je na
místě symptomatická léčba. Přehled nejčastějších antidot u vybraných otrav je v Tab. 9.
13.1.3.4 Opatření k urychlení eliminace toxické látky z organismu
V případě, že se na eliminaci toxinu podílejí podstatným způsobem ledviny, je možné zvýšit
množství vylučované moči podáním kličkového diuretika furosemidu. Pokud není přítomná
žádná další kontraindikace (např. otok mozku, otok plic), lze zvážit forsírovanou osmotickou
diurézu např. s podáním roztoku mannitolu. Eliminace látek slabě kyselé povahy (např.
salicyláty, barbituráty) se může podpořit alkalizací pH moči (tzv. forsírovaná alkalická
diuréza), např. podáním 5-10 % roztoku NaHCO3.
Intermitentní hemodialýza je přístrojová technika k extrakorporálnímu odstraňování
toxických látek, nebo jejich aktivních metabolitů z krevního kompartmentu (tzv. umělou
ledvinou) ve specializovaných pracovištích. Tato metoda je účinná při eliminaci např.
salicylátů, metanolu, barbiturátů, lithia.
Další účinnou mimotělní eliminační technikou je hemoperfuze přes kapsli s obsahem
adsorpčního uhlí a jiných sorbentů. Hemoperfuze je účinná při eliminaci např. barbiturátů,
teofylinu, fenothiazinu, karbamazepinu, avšak je spojená s rizikem trombocytopenie. Indikací
k extrakorporálním metodám eliminace toxických látek je ohrožení života při otravě
dialyzovatelnou nebo hemoperfundovatelnou látkou, nebo situace, kdy je nedostatečná
clearance toxinů (ledvinná, nebo jaterní insuficience). Předpokladem úspěšnosti
extrakorporální techniky eliminace je slabá vazba toxické látky na tkáně (malý distribuční
objem), i na bílkoviny krevní plazmy, relativně nízká molekulová hmotnost a dostatečná
rozpustnost ve vodě.
Peritoneální dialýza je spojená s rizikem infekce a používá se v situaci, kdy je
kontraindikována forsírovaná diuréza a nelze provést hemodialýzu.
Hemofiltrace na principu ultrafiltrace přes polopropustnou membránu (10 až 30 l/h) je
rezervovaná pro závažné případy, např. pacienti s akutním selháním ledvin. U toxických látek
distribuovaných hlavně v krevním řečišti je možné využít výměnnou krevní transfuzi, nebo
náhradu plazmy (tzv. plazmaferézu).
Výjimečným řešením je i exsanguinační transfuze (kompletní náhrada krve krví dárce).
V některých případech se nověji využívá i podání lipidových mikroemulzí s cílem zrychlit
eliminaci lipofilních látek cestou adsorpce na micely lipidů podaných intravenózně (např.
mikroemulze sojového oleje). Toho se využívá v případě bradykardizujícího účinku
339
(zpomalující srdeční frekvenci) při otravě lokálními anestetiky, blokátory kalciových kanálů,
betablokátory, tricyklickými antidepresivy.
13.1.3.5 Shrnutí
Pro úspěšnou léčbu akutních otrav je potřeba dodržet algoritmus:
 zajistit průchodnost dýchacích cest, podpora nebo náhrada ventilace
 kontrola pulzu, TK, doplnění objemu intravaskulární tekutiny
 udržování ABR (acidobazické rovnováhy) a elektrolytové rovnováhy
 léčba poruch srdečního rytmu
 léčba křečí
 zajištění optimální tělesné teploty
 včas identifikovat toxickou látku (odběr vzorků na biochemické a toxikologické
stanovení, konzultace s TIS)
 stanovit nebo odhadnout její dávku
 zjistit dobu, která uplynula od intoxikace
 zahájit adekvátní terapii (neodkladně zabránit dalšímu vstřebávaní toxické látky,
aplikace adsorpčního uhlí v množství, které 5-10x překračuje předpokládanou užitou
dávku, resp. výplach žaludku, podpořit eliminaci již vstřebané toxické látky nebo jejich
metabolitů z organismu, podání antidot)
340
13.2 Terapie šokových stavů
Šokové reakce jsou i přes velmi variabilní etiologii poměrně jednotné ve své symptomatice a
zejména v pozdních fázích také v negativních důsledcích pro organismus. Všechny typy šoků
jsou charakterizované oběhovým selháním, v jehož důsledku se rozvíjí generalizovaná hypoxie.
Poškození tkání a orgánů, ke kterému v rámci nedostatečné saturace kyslíkem dochází, je
v počátečních fázích šoku reverzibilní, později však dochází k ireverzibilnímu poškození
buněk. Pozdní diagnóza nebo opožděná terapie proto zhoršuje klinický výsledek.
Léčbu zahajujeme bezprostředně při souběžném provádění následujících opatření:
 1. Kyslík maskou 2 až 5 l/min, připojení monitoru EKG k záchytu arytmií a připojení
monitoru saturace krve O2.
 2. Zavedení katetru do centrální žíly a změření CŽT.
 3. Zavedení katetru do periferní arterie k monitorování TK a snadnému odběru arteriální
krve na stanovení krevních plynů a laktátu.
 4. Odběry krve na vyšetření: krevní skupiny, krevního obrazu, počtu trombocytů
a diferenciálního počtu leukocytů, koagulace, minerálů, biochemických parametrů,
albuminu, krevních plynů a laktátu, při podezření na intoxikaci odběry na toxikologické
vyšetření.
 5. U sepse odběr biologického materiálu (krev, moč, stolice, sputum, hnis, tekutiny
výpotků, ve zvláštních indikacích mozkomíšní mok, kostní dřeň, bioptický materiál)
k mikrobiologickému vyšetření.
 6. Zavedení cévky do močového měchýře k hodinovému měření diurézy. Zavedení
žaludeční sondy k prevenci aspirace atonického žaludečního obsahu a k měření ztrát
tekutin (žaludečního obsahu), při bezvědomí nebo při intubaci před řízenou ventilací.
 7. Kontinuální měření tělesné teploty (s výhodou lze monitorovat TT čidlem na katetru
Swan-Ganz).
Prioritou terapie je obnova středního arteriálního krevního tlaku na úroveň 75-80 mmHg.
K dosažení této hodnoty lze použít, buď samotné nebo v kombinaci, látky ovlivňující srdeční
výdej, regulující objem cévního systému nebo roztoky zvyšující objem cirkulující tekutiny.
V případech pacientů s aktivním krvácením a penetrujícím traumatem je někdy vhodný postup
tzv. „permisivní hypotenze“, kdy udržujeme systolický tlak na hodnotách 80 -90 mmHg a
urychleně řešíme nejdříve příčinu krvácení a teprve potom objemovou náhradu krevních ztrát.
Komplexní terapie šoku zahrnuje i další léčiva zlepšující prognózu nebo průběh šoku včetně
analgetik, anxiolytik nebo kyslíku. Kvůli rychlosti nástupu účinku a také pro velmi variabilní
341
absorpci léčiv ze špatně perfundovaných částí organismu léčiva podáváme pokud možno
intravaskulárně do velkých žil. Zásadní je současně se zahájením terapie také odhalit původ
šokové reakce, protože další fáze terapie se mohou u různých typů šoku lišit.
Z nefarmakologických terapeutických postupů lze použít například intraaortální balónkovou
kontrapulzaci. Používá se především u kardiogenního šoku různé etiologie. Mechanická
podpora oběhu vede ke snížení zátěže levé komory a lepšímu prokrvení myokardu, což se
v konečném důsledku může projevit i zvýšením kontraktility a celkově příznivým dopadem na
hemodynamiku.
13.2.1 Objemové náhrady
Objemové náhrady jsou nástrojem ke zvýšení předtížení (preloadu) a tím srdečního výdeje.
Zásadní význam mají pro terapii hypovolemického, anafylaktického, septického i obstrukčního
šoku. V některých případech může opatrná objemová expanze vést ke zvýšení srdečního výdeje
i u kardiogenního šoku. U těžkého srdečního selhání je však namístě aplikace diuretik a
vazodilatancií. Podání objemové náhrady musí být rychlé, stejně jako obnova srdečního výdeje
a perfuzního tlaku.
Většinou se terapie zahajuje i.v. infuzí fyziologického nebo Ringerova roztoku do podklíčkové
nebo jugulární žíly (15-20 ml/min) v dávce 20-40 ml/kg tělesné hmotnosti. Později lze přidat
i koloidní roztoky. Pokud ani přes razantní objemovou náhradu nedojde ke zlepšení klinického
stavu, je třeba myslet na pokračující krvácení, srdeční tamponádu nebo tenzní pneumotorax.
Množství aplikovaných náhrad je většinou mírně podhodnocené vzhledem k odhadované ztrátě
a jejich množství se řídí především klinickou odpovědí. Po úspěšné objemové resuscitaci
krevního oběhu by mělo dojít ke zpomalení srdeční frekvence, zlepšení tkáňové perfuze,
zvýšení tlaku krve a zvýšení diurézy. Při výrazné permeabilitě kapilár u septického šoku je
vhodná kombinace objemových náhrad s inotropiky a vazopresory. Podle chemické povahy lze
rozdělit roztoky pro objemovou náhradu na krystaloidy, koloidy a krevní náhrady.
Krystaloidy
Krystaloidy na rozdíl od koloidů volně difundují kapilární membránou do intersticia a pro
dosažení kompenzace objemových ztrát v krevním řečišti je potřeba podat objem 3x-4x vyšší
než je reálná potřeba objemu cirkulující tekutiny. Současně s navýšením tekutiny v krevním
řečišti tak dochází po aplikaci koloidů i k expanzi intersticiální tekutiny a komplikacím s tím
spojeným.
Klasickými komplikacemi aplikace krystaloidů jsou nárůst tkáňových otoků a tělesné
hmotnosti. Po aplikaci většího množství izotonického roztoku chloridu sodného (0,9%, F1/1)
342
může navíc dojít k hyperchloremické metabolické acidóze a negativnímu ovlivnění renálních
funkcí a systémové zánětlivé odpovědi. Z dalších izotonických roztoků lze použít např.
Ringerův roztok. Podání hypertonických roztoků (7,5% NaCl) vede k redistribuci intracelulární
tekutiny a přechodně zvyšuje intravazální objem. Tento roztok je vhodný pro počáteční fáze
objemové resuscitace. Výhodná je i jeho kombinace s koloidními roztoky. Glukózové roztoky
nejsou k objemové náhradě vhodné.
Koloidy
Koloidní roztoky představují heterogenní skupinu léčiv s různým složením i efekty na objem
cirkulující tekutiny. Jejich nevýhodou ve srovnání s krystaloidy je zvýšené riziko
anafylaktoidních reakcí a zhoršení koagulačních schopností krve, proto se často dává přednost
kombinaci krystaloidů s koloidy.
Vzhledem k vlivu na množství cirkulující tekutiny dělíme koloidy na:
 plazmatické substituenty
 plazmatické expandéry (zvyšují objem plazmy více než je objem aplikovaného
roztoku).
Chemicky můžeme koloidy dělit na:
 přirozené, jejichž zástupcem jsou roztoky albuminu
 syntetické, mezi které patří dextrany, želatinové deriváty a hydroxyethylškrob
Albumin
V současné době je dostupný jako izotonický (5%) nebo hypertonický (20%) roztok. Ve
srovnání se syntetickými koloidy je používán jen okrajově, především u stavů s prokázanou
hypoalbuminémií.
Dextrany
Dextrany patří mezi glukany - polysacharidy složené z glukózových jednotek. Používaly se
roztoky s velikostí molekul dextranu 40 a 70 kDa. V dnešní době jsou však přípravky
s dextrany kvůli četným alergickým reakcím a poruchám hemokoagulace považovány za
obsolentní.
Deriváty želatiny
Jsou odvozeny z hovězího kolagenu a molekula je zvětšena na přibližně 30 kDa. Jejich účinek
je krátký, a může být prodloužen sukcinylací. Díky izotonickým vlastnostem působí spíše jako
náhražky plazmy než jako expandéry. Stejně jako dextrany způsobují často (0,5 - 10 %)
343
alergické reakce. Vliv na krevní srážlivost je nevýznamný, rychlá eliminace ledvinami má za
následek mírný diuretický efekt.
Hydroxyethylškroby
Jsou velmi variabilní skupinou, co se týká struktury látky, velikosti molekuly i koncentrací
v používaných roztocích. Všechny zmíněné vlastnosti zásadně ovlivňují jejich
farmakodynamický účinek i farmakokinetické vlastnosti. V organismu dochází k postupné
hydrolýze molekul a jejich velikost se postupně zmenšuje, až jsou vyloučeny v ledvinách
glomerulární filtrací. V ČR se používají hypertonické i izotonické roztoky se střední velikostí
molekuly (130 kDa), které jsou charakteristické dobrým bezpečnostním profilem a délkou
účinku nejméně 6 hodin. Anafylaktické reakce jsou u nich vzácné, ovlivnění hemostázy
minimální a vliv na ledvinné funkce srovnatelný s deriváty želatiny. Aplikace
hydroxyethylškrobů vede ke zvýšení plazmatických koncentrací α amyláz a hrozí
dezinterpretace tohoto nálezu jako pankreatického onemocnění.
13.2.2 Krevní náhrady
Transfuze krve nebo podání krevních derivátů je indikováno u šokových stavů s krevní ztrátou
větší než 30 %. Pacientům lze aplikovat krev plnou nebo různé krevní frakce, podle efektu,
kterého chceme dosáhnout.
Erytrocytární koncentráty
Erytrocyty aplikujeme při hemoragickém šoku k dosažení dostatečných hladin hemoglobinu.
Lze použít plnou konzervovanou krev po předchozím provedení stanovení krevní skupiny
pacienta nebo podat krev skupiny 0 Rh negativní. Ve vitálních indikacích lze podat i plnou
nekonzervovanou krev. Erytrocytární masu ve standardních nebo deleukotizovaných
přípravcích lze podat kromě šoku i u anemických stavů.
Plazmatické deriváty
Nejčastěji používaná čerstvá mražená plazma je indikována u stavů s deficitem koagulačních
faktorů nebo plazmatických proteinů a k doplnění krevního objemu.
13.2.3 Inotropika a vazodilatancia
Pokud po aplikaci objemových náhrad nedojde ke zvýšení arteriálního tlaku krve a obnovení
diurézy pokračuje se aplikací inotropik. Inotropika lze podat výhradně po předchozím doplnění
objemu, jinak dochází ke zvýšení tlaku krve v centrálních tepnách, ale mikrocirkulace
v periferních tkáních se zhoršuje. Dále je potřeba vyřešit před aplikací inotropik hypoxemii,
tachyarytmii a případný minerální rozvrat. Vzhledem k různým mechanismům účinků a tím
344
pádem i odlišnému finálnímu efektu na kardiovaskulární systém lze inotropika rozdělit na
sympatomimetika, inhibitory fosfodiesterázy III (PDE III) a vápníkové senzitizéry.
Sympatomimetika
Terapie je zpravidla zahájena infuzí dopaminu v dávce 0,5 - 1 mg/kg/min (až do 4 mg/ml/kg).
Při tomto dávkování působí dopamin pozitivně inotropně a používá se k protekci splanchniku,
protože stimulací dopaminergních D1 a D2 receptorů navozuje vazodilataci renálních cév. Ve
středních dávkách (do 10 mg/ml/kg) aktivuje dopamin především adrenergní β1 receptory a
jeho inotropní efekt se zvyšuje. Další navýšení dávky vede k vazokonstrikci díky aktivaci α1
receptorů.
Pokud pacient na aplikaci dopaminu nereaguje, lze jej zaměnit za noradrenalin v dávce 2 - 4
mg/kg/min nebo u septického šoku za adrenalin v dávce 0,01 - 0,02 mg/kg/min.
Adrenalin ve vyšších dávkách způsobuje periferní vazokonstrikci, včetně snížení perfuze
ledvin.
U kardiogenního šoku a u pacientů s nízkým minutovým srdečním výdejem se k dopaminu
přidává syntetický analog dopaminu s neselektivním betasympatomimetickým účinkem
dobutamin v dávce 2,5 - 10 mg/kg/min. Zvyšuje inotropii myokardu a navíc přes β2 receptory
navozuje mírnou arteriální dilataci bez vlivu na srdeční frekvenci. Podobnou látkou
s převažujícím β2 a D1 mimetickým účinkem je dopexamin.
Terapie sympatomimetiky by měla být ukončena, pokud není doprovázena zvýšením diurézy,
poklesem koncentrace laktátu v arteriální krvi a zlepšením mentálního stavu postiženého.
Inhibitory PDE III
Blokáda fosfodiesterázy snižuje odbourávání cAMP. Zvýšená hladina cAMP vede k aktivaci
vápníkových kanálů a vstupu vápníku do buňky. Milrinon se aplikuje u pacientů
s kardiogenním šokem rezistentních k terapii katecholaminy. Působí pozitivně inotropně a
vazodilatačně s minimálním vlivem na srdeční frekvenci.
Vápníkové senzitizéry
Podobně jako inhibitory PDE III je levosimendan lékem volby při nedostatečné odpovědi na
katecholaminy. Mechanismem účinku je zvýšení citlivosti kontraktilních bílkovin na vápník,
konkrétně kalcium dependentní vazba levosimendanu k troponinu C. Mimo pozitivně
inotropního efektu působí levosimendan i vazodilatačně.
345
Vazodilatancia
Vazodilatancia se aplikují podobně jako sympatomimetika po předchozím doplnění cirkulující
tekutiny. Využívají se především u kardiogenního šoku, kdy snížením preloadu i afterloadu
klesá spotřeba kyslíku v srdci. Další cílovou skupinou jsou pacienti, u nichž i po úpravě hodnot
tlaku krve přetrvává vazokonstrikce. Používají se především nitroglycerin a izosorbid
dinitrát. Podrobnější informace o nitrátech jsou v kapitole 5.5 Přímá vazodilatancia.
346
13.3 Farmakoterapie v přednemocniční péči u
pacientů s polytraumatem
Polytrauma je současně vzniklé poranění dvou a více orgánových systémů, z nichž alespoň
jedno přímo ohrožuje pacienta na životě. Představuje nejčastější příčinu úmrtí ve věkové
kategorii do 40 let a nejčastější příčinou vzniku jsou dopravní nehody, kdy dochází především
k poranění hlavy, hrudníku a břicha. Po zajištění vitálních funkcí v místě nehody následuje
transport poraněného do nemocničního zařízení. Přednemocniční péče o polytraumatického
pacienta v urgentní fázi se provádí na základě standardních postupů tzv. „trauma protokolů“
(například Advanced Trauma Life Support – ATLS).
Terapie šoku
Terapie šoku probíhá současně s urgentní kardiopulmonální resuscitací. U polytraumat je
postižený ohrožen šokem úrazovým, hemoragickým a s ním souvisejícím hypovolemickým
šokem. U oběhově stabilních pacientů se doporučuje po vyloučení dutinového poranění
aplikace krystaloidu v dávce minimálně 10 ml/kg/hod. U krevních ztrát potom 2000 ml směsi
koloidů a krystaloidů v poměru 1:1 v rychlé i.v. infuzi, u popálenin potom v poměru 1:2.
V případě neadekvátní odpovědi tlaku krve na podání objemových náhrad aplikujeme
vazopresory.
Analgezie
V případě kritické hypotenze je lékem 1. volby ketamin (pomalý i.v. bolus 20 - 40 mg). Je to
disociativní anestetikum se silným analgetickým působením na somatické, nikoliv však
viscerální bolesti. Na rozdíl od opioidů netlumí dechové centrum a ve srovnání s jinými látkami
ze skupiny anestetik nepůsobí negativně na hemodynamiku. Délka působení po bolusovém
podání uvedené dávky je přibližně 30 - 45 minut. Ketamin lze použít i k analgosedaci
pediatrických pacientů. Zásadním nežádoucím účinkem je jeho halucinogenní působení,
kterému lze předcházet kombinací s benzodiazepiny. Alternativně lze ketamin aplikovat
transbukálně nebo intranazálně ve dvojnásobné dávce než při i.v. podání, přičemž délka trvání
efektu zůstává zachována.
V jiných případech, kdy hypotenze postiženého není kritická, podáváme frakcionovaně
opioidní analgetika například fentanyl (0,05 - 0,1 mg i.v.) nebo sufentanil (0,01 mg i.v.).
Fentanyl má rychlost nástupu účinku po i.v. aplikaci 3-4 minuty a délku trvání účinku přibližně
30 minut. Ve srovnání s dalšími opioidy působí méně hypnoticky. Výraznou komplikací je jeho
kumulace s útlumem dechového centra po opakovaném podání. Sufentanil je 7 - 10x účinnější
než ketamin, má rychlejší nástup účinku, ale kratší dobu působení. Účinky obou uvedených
látek lze antagonizovat podáním naloxonu.
347
Sedace
Pro navození sedace u polytraumatického pacienta se používají především benzodiazepiny (viz
3.1 Psychofarmaka). Aplikují se titračně i.v. nebo i.m. a mimo sedativně/hypnotického účinku
působí i antikonvulzivně, anxiolyticky a mírně myorelaxačně. Podává se především diazepam
v dávce 2,5 - 20 mg, který je možné podat i pediatrickým pacientům nebo dospělým bez
zajištěného žilního vstupu per rectum. Pro krátkodobou sedaci před intubací nebo jako úvod do
celkové anestezie lze použít midazolam (DORMICUM) v dávce 2,5 - 10 mg. Podobně jako u
ketaminu jej lze podat i alternativně transbukálně nebo intranazálně.
Kortikoidy
Vysoké jednorázové dávky nebo krátkodobá terapie vysokými dávkami glukokortikoidů je
indikována u šokových stavů neodpovídajících na standardní terapii, u inhalačních traumat
nebo při kyselé aspiraci. Pro své imunosupresivní účinky se glukokortikoidy velmi dobře
uplatňují také jako prevence rozvoje anafylaktického a toxického šoku. Jednorázově se podává
například methylprednisolon (SOLU-MEDROL) v dávce 30 mg/kg ve formě krátké i.v.
infuze.
Antioxidanty
Ischemický stav spojený se šokem, ischemicko-reperfuzní poškození nebo systémová zánětlivá
odpověď jsou stavy, které u polytraumatických pacientů vedou k produkci volných radikálů a
zvýšené konsumpci endogenních antioxidantů. Je proto vhodné postiženým aplikovat současně
s léčivy důležitými pro udržení základních životních funkcí i látky ze skupiny antioxidantů,
které mohou mírnit poškození rozvíjející se v důsledku polytraumatu a zlepšovat prognózu
postiženého. Nejčastěji se podává kyselina askorbová i.v. v dávce 1500 mg.
348
14 Radiofarmaka, RTG kontrastní látky
349
14.1 Radiofarmaka
Radiofarmakum je radioaktivní léčivo používané oborem nukleární medicíny při diagnostice a
terapii onemocnění. Principem těchto metod je detekce ionizujícího záření vznikajícího při
radioaktivní přeměně radionuklidů pomocí speciálních detekčních zařízení.
Radiofarmakum se skládá z radionuklidu (samotného zdroje záření) a farmaka (nosní části
vybrané pro své farmakokinetické vlastnosti).Rradionuklidy jsou uměle připravené, většina je
syntetizována v radionuklidových generátorech, dále pak v urychlovačích nebo v jaderných
reaktorech.
14.1.1 Dělení radiofarmak
U terapeutických radiofarmak nosná sloučenina zajišťuje transport na žádané místo a
radionuklid zajišťuje ozáření cílové tkáně. Používají se pro ničení rakovinné tkáně (např.
aplikace 131
I při tumoru štítné žlázy - aplikuje se perorálně a cíleně ho vychytávají buňky
parenchymu štítné žlázy) nebo pro zmírnění bolesti (např. 89
Sr a 153
Sm pro pacienty s kostními
metastázami).
Diagnostická radiofarmaka se využívají k in vivo neinvazivnímu monitorování biologických
jevů. V praxi se nejčastěji jedná o radioaktivní značení za účelem vizualizace distribuce léčiva,
pozitronovou emisní tomografii (PET) nebo jednofotonovou emisní výpočetní tomografii
(SPECT). Radionuklid je v případě diagnostických radiofarmak vázán skrze chelatační činidlo
na nosiči, jehož vlastnosti zaručují transport na místo, kde má jako celek působit. Často se
připravuje ve formě kitů. Jedná se o lyofilizovanou směs nosiče a podpůrných látek, která se
smíchá s roztokem radionuklidu, aby vzniklo radiofarmakum ve formě vhodné pro aplikaci.
Důležitá je také forma podání. Nejpoužívanější je u radiofarmak parenterální cesta (nejčastěji
intravenózně, případně je alternativou i subkutánní a intralumbální administrace). Perorálně je
možné podat preparát ve vodném roztoku nebo v želatinových tobolkách, v případě potřeby
inhalačně formou plynu nebo mlh. Lokálně aplikovaná radiofarmaka se nejčastěji podávají
k cílené terapii nádorů.
Dle značení a způsobu výroby rozeznáváme radiofarmaka značena:
 dlouhodobými nuklidy (153
Sm, 131
I, 89
Sr)
 střednědobými nuklidy (82
Rb, 68
Ga)
 krátkodobými nuklidy (18
F, 11
C, 13
N, 15
O)
350
14.1.2 Diagnostické radionuklidy
99mTechnecium (99mTc) se nejčastěji používá při scintilačních vyšetřeních. Písmeno m
označuje metastabilní stav jádra, které je na vyšší energetické hladině a při deexcitaci emituje
γ fotony. Poločas rozpadu tohoto nuklidu je zhruba 6 hodin. Z toho plynoucí relativně malá
radiační zátěž pro organismus (v důsledku krátké expozice) je jednou z hlavních výhod pro
praxi. Krátký poločas taky umožňuje podání radiofarmaka o vyšší aktivitě, čímž dosáhneme
lepších výsledků vyšetření.
67Galium (67Ga) se ve formě citrátu používá při vyšetřeních nádorů a k vyhledávání
zánětlivých ložisek. Je specificky vychytáváno v hepatocelulárním karcinomu, lymfomech,
maligním melanomu a v měkkotkáňových sarkomech.
Nejdéle používaným jodovým radionuklidem je 131I, který je v praxi postupně vytěsňován
techneciem (99m
Tc). Radiojód je smíšený β a γ zářič, uplatnění pořád nachází zejména v terapii
diferencovaných karcinomů štítné žlázy (pro vysokou schopnost vychytávání jodu thyroideou)
a identifikaci trombů. γ složka záření detekovatelná dozimetricky je využívána k sledování
průběhu terapie a vyhledávání metastáz. K diagnostickým vyšetřením se ale nepoužívá.
K těmto účelům slouží přednostně 123I a 125I (pro výhodnější poměr β a γ záření), které se dále
využívají ke značení monoklonálních protilátek (125
I-MoAb) nebo taky u onemocnění štítné
žlázy.
18Fluor (18F) je pozitronový (β) zářič. Jeho velkou nevýhodou je ale krátký poločas rozpadu
(cca 110 min), vysoká energie anihilačního záření a vysoké nároky na ochranu před zářením.
U pozitronové emisní tomografie je primárně používaným radiofarmakem 18Ffluordeoxyglukosa
(18FDG). Je to molekula glukosy, ve které je jeden atom kyslíku nahrazen
izotopem 18 fluoru. Celá molekula je transportována a fosforylována jako klasická glukosa.
Výhodou je její vychytávání metabolicky aktivními tkáněmi, zejména patologicky bujícími.
Přehled v praxi nejčastěji používaných radiofarmak shrnuje Tab. 10.
351
Tab. 10 Přehled nejčastěji používaných radiofarmak
Radiofarmaka užívaná pro SPECT
99m
Tc Technecium širokospektrální využití (kostní metastázy, imaging srdce)
201
Tl Thallium imaging srdce (perfuze srdečního svalu)
131
I Jod rakovina štítné žlázy (destrukce tkáně ozářením)
67
Ga Gallium záněty a tumory
111
In Indium bílé krvinky - leukocytové skeny na vizualizaci zánětů
Radiofarmaka užívaná pro PET
18
FDG 18F-fluordeoxyglukosa primárně používané PET radiofarmakum
18
FLT 18F-fluoro-L-thymidin ukazatel proliferace
zobrazování orgánů špatně vizualizovatelných pomocí FDG (mozek)
posouzení závažnosti a stavu nádoru
FCH Fluorocholin a cholin ukazatel proliferace
nádory mozku, prostaty, plic, jícnu
18
F FET 18F-
fluoroethylthyrosin
detekce mozkových nádorů, specifičtější než FDG
11
C
MET
11C-methionin nádory mozku
11
C Ac 11C-acetát nádory ledvin, slinivky břišní, prostaty
18
F NaF 18F-fluorid sodný lokalizace kostních metastáz, primárních kostních nádorů
Ostatní radionuklidy
57
Co Cobalt vyšetření resorpce vit. B12
59
Fe Železo hematologické studie
51
Cr Chrom přežívání erytrocytů
značkováni lidského sérového albuminu
42
K + 22
Na + 24
Na nebo 82
Br ionty v plazmě
85
Sr Stroncium paliativní léčba kostních malignit
11
C, 13
C Uhlík scintigrafie plicní ventilace
dechový test se značenou močovinou
45
Ca Vápník vyšetření metabolismu kostí
32
P Fosfor sledování metabolických dějů v buňkách (např. syntéza DNA)
352
14.2 RTG kontrastní látky (KL)
Kontrastní látky pro RTG jsou látky, které zvyšují kontrast zobrazování, čímž zvyšují kvalitu
obrazu a rozlišovací schopnost. Pozitivní KL zvyšují absorpci záření, a tak se zobrazují na
snímku jako „zastínění“. Negativní KL absorpci snižují, zobrazují se na snímku naopak jako
„projasnění“.
Kromě cesty podání přirozenými otvory (GIT, žlučové cesty, peritoneální dutina) máme
rovněž možnost pacientovi podat KL otvory patologickými (píštěle), systémově (intravenózní,
intraarteriání podání) nebo do páteřního kanálu.
14.2.1 Pozitivní KL
K základním pozitivním kontrastním látkám patří sloučeniny barya – síran barnatý (BaSO4).
Bílá suspenze síranu barnatého se nejčastěji využívá při vyšetření trávicí trubice. Jak z povahy
suspenze vyplývá, vzhledem k sedimentaci je třeba před použitím přípravek řádně promíchat.
Dostupná je i jako HVLP (Micropaque). Tato nerozpustná sůl ale muže způsobovat řadu potíží
jako zácpa, průjem, bolesti břicha, vzácně apendicitis. Tvorbou baryových konkrementů
(shluků) muže taky dojít až k vzniku střevní neprůchodnosti.
14.2.1.1 Ve vodě nerozpustné
Jodové kontrastní látky na olejové bázi se osvědčily u lymfografie a chemoembolizace.
Ethyljodidovaný makový olej je dostupný pod názvem Lipiodol Ultra-Fluide.
14.2.1.2 Ve vodě rozpustné
Vodné kontrastní látky můžeme rozdělit podle exkreční cesty:
Hepatotropní jsou z těla vylučovány játry – žlučí – proto nacházejí uplatnění v cholangiografii.
Podávají se intravenózně, k snížení vyššího rizika nežádoucích účinků.
Nefrotropní jsou z těla vylučovány ledvinami. Ideální nefrotropní kontrastní látka nepoškozuje
fyziologické funkce, rychle se vylučuje ledvinami a umožňuje velký kontrast. Dělí se na
vysokoosmolární (kyselina joxitalamová) a nízkoosmolární (johexol, jopamidol, jopromid,
joversol, jodixanol, jomeprol, jobitridol). Používají se hlavně v angiografii, urografii a
kontrastní CT. Z nežádoucích účinků se často vyskytuje nevolnost až zvracení a pocity tepla.
14.2.2 Negativní KL
K látkám snižujícím absorbci záření patří plyny (kyslík, vzduch, oxid uhličitý, oxid dusný).
Slouží např. k distenzi tlustého střeva, jejich podání nemívá výrazné komplikace.
353
Metylcelulóza a mannitol se podávají per os, v trávicím traktu jsou nevstřebatelné. Vážou
vodu, která pak zůstává ve střevě, a tak jako komplikace po podání může u pacienta nastat
přechodný průjem.
14.2.3 Kontraindikace a nežádoucí účinky
Kontrastní látky nejsou vhodné u dětí do 15 let. Rovněž je rizikem alergie na jod (jodové KL),
astma, ekzém a lékové alergie. U 2 % pacientů může vznikat opožděná reakce (horečka, nauzea,
bolesti kloubů) 1-7 hodin po aplikaci, která spontánně odezní.
U těhotných žen je potřebné zvážit přínos aplikace, jelikož KL procházejí do fetální cirkulace.
Kojícím ženám se doporučuje kojení na 24 hodin po podání KL vynechat.
Kontraindikací je také renální a kardiální insuficience a závažný DM (pozor při užívaní p.o.
antidiabetika metformin!).
Nejzávážnější komplikací je kontrastní látkou indukovaná nefropatie (contrast medium
induced nephropathy – CMIN). Jde o nebezpečnou příčinu akutního renálního selhání, kde je
nutná hospitalizace a hemodialýza. Ledviny lze omezeně chránit nefroprotektivními látkami,
např. acetylcysteinem, případně infuzí hydrogenuhličitanu sodného.
14.2.5 Aplikace kontrastních látek
Před aplikací je potřebné edukovat pacienta. 4 hodiny před výkonem by neměl jíst, ale stále
přiměřeně pít vodu. Je nutné stanovení alergické anamnézy, urey a kreatininu a informovaný
souhlas pacienta.
Po aplikaci je pacient ještě 30 minut pozorován s ponechaným žilním vstupem a dostatečně
hydratován následujících 24 hodin (minimálně půl litru vody před výkonem a půl litru po něm,
případně infuze).
354
15 Fytofarmakologie
355
15.1 Úvod do fytofarmakologie
Používání rostlin, živočišných produktů nebo nerostů k léčbě onemocnění provází člověka od
nepaměti. První písemné prameny o léčitelství se datují do období starověku a pocházejí téměř
ze všech velkých starověkých civilizací, jako byly Mezopotámie, Egypt, Indie, Řecko a Řím,
arabské země a Čína. Známý egyptský Ebersův papyrus, který pochází z období asi 1600 př.
n. l. uvádí již stovky různých léčivých přípravků, včetně návodů na jejich přípravu. Léčitelství
starověku bylo silně svázáno s náboženskými představami a tak mezi popisy léčivých rostlin
můžeme běžně nalézat také prvky šamanismu – magické obřady a formule.
Laické léčitelství (neprovozované kněžími) se vyděluje především v Řecku a kolem 400 př. n. l.
je jeho nejvýznamnějším představitelem Hippokratés. Kolem r. 300 př. n. l. působil významný
řecký botanik a autor prvních herbářů Theophrastos. Na Hippokratovo učení kolem 200 n. l.
v Římě navazuje také Galénos, jehož farmakologické termíny agonista a antagonista
používáme dodnes a který ve svých pracích také položil základy kontroly kvality
připravovaných léčiv. Do tohoto období se také datuje významný spis Dioskoridův De materia
medica, který popisuje léčivé rostliny, části zvířat a minerály a z něhož se při přípravě léčiv
vycházelo až do 17. století.
Znalosti starověkých arabských léčitelů a alchymistů obohatily Evropu o nové rostliny, které
mnohdy využíváme dodnes, a také o vyspělé laboratorní techniky pro získávání různých
chemických látek. Ve středověku dochází k určitému návratu znalostí a schopností léčitelství
do rukou církve, která přejímá práce řeckých lékařů téměř jako dogma a rozvoj nových
vědeckých poznatků tak načas usíná.
V období renesance dochází opět k oživení vědeckého bádání. První zámořské plavby přinášejí
Evropanům další léčivé rostliny, dochází i k rozvoji alchymie a růstu významu chemických
léčiv. Významnou postavou tohoto období je alchymista a lékař Paracelsus. Dioskoridovo dílo
v Itálii přepracoval Pietro Andrea Gregorio Matthioli a tento velký Matthioliho herbář, který
je zároveň souhrnem léčivých vlastností rostlin, vyšel v překladu také v českých zemích.
V 19. století pak už zcela převládá snaha racionálně zhodnotit účinky léčivých rostlin a poznat,
které chemické látky jsou za jejich léčivé schopnosti odpovědné – došlo například k izolaci
morfinu z opia. Postupně ztrácejí léčivé rostliny na významu a nastává období chemických
léčiv. To přetrvává až do 21. století. Přesto výzkum léčivých rostlin neustává.
Obor etnofarmakologie zkoumá kromě jiného léčivé rostliny tradičních léčitelství různých
přírodních národů, vědci spolupracují s místními šamany a snaží se v jejich postupech objevit
jádra racionality a tak i nové účinné látky. Tropické rostliny Amazonie nebo afrických deštných
356
pralesů mohou poskytnout například nová rostlinná antibiotika, antidiabetika, cytostatika,
analgetika apod.
Léčitelství Indie (ájurvéda) a tradiční čínská medicína, založené také na užívání řady
léčivých rostlin, přetrvaly ve své komplexní formě dodnes a také se stávají předmětem
biomedicínského a klinického výzkumu. Jejich postupy se dnes někdy uplatňují ve spolupráci
s klasickou medicínou s dobrou účinností. Svět léčivých rostlin tedy není historií, ale oborem,
jehož dalším rozvojem můžeme získat ještě mnoho užitečných léčivých látek.
Moderní farmakognozie je vědou o přírodních (rostlinných, živočišných i minerálních)
léčivech používaných v humánní a veterinární medicíně. Obecná farmakognozie zkoumá a
popisuje chemii a biosyntézu obsahových látek léčivých rostlin. Speciální farmakognozie třídí
léčivé rostliny do farmakoterapeutických skupin. K označení celých nebo rozdrobněných
léčivých rostlin, hub, jejich částí nebo produktů jejich metabolismu, nebo živočišných produktů
užívaných v prevenci a terapii onemocnění užíváme termín „droga“. Drogy nesou latinský
název a některé je možné najít např. v Českém lékopise. Příklady nejčastěji využívaných částí
léčivých rostlin a jejich latinské ekvivalenty uvádí Tab. 11.
Tab. 11: Nejčastěji využívané části léčivých rostlin a jejich latinské ekvivalenty
Český termín Latinský termín Český termín Latinský termín
Nať Herba List Folium
Květ Flos Plod Fructus
Kořen Radix Oddenek Rhizoma
Kůra Cortex Semeno Semen
Hlíza Tuber Šištice Strobilus
Léčivé rostliny se suší a zpracovávají do různých lékových forem. Nejčastější jsou čaje, které
se liší formou přípravy. Macerát je výluh za studena, nálev vzniká po přelití horkou vodou a
odvar znamená delší povaření drogy. Sirupy se připravují přidáním výluhů do
koncentrovaných cukerných roztoků. Z rostlin se získávají také lihové výtažky – tinktury a
extrakty. Extrakty jsou koncentrovanější a mnohdy je z nich rozpouštědlo zcela odstraněno
(suché extrakty). Léčivé rostliny nebo z nich izolované léčivé látky můžeme najít také
v tabletách, tobolkách, mastech, kapkách a dalších běžných lékových formách.
357
15.2 Obsahové látky
Rostlinnou drogu tvoří celá řada látek, které dohromady označujeme jako obsahové látky.
Kromě farmakologicky aktivních chemických látek jsou to také stavební látky a produkty
primárního metabolismu rostlin (polysacharidy, jednoduché cukry, tuky apod.). Tyto látky
jsou přítomny ve všech rostlinách a mají fyziologicky jednoznačnou funkci. Sekundární
metabolity se tvoří druhotně z primárních metabolitů. Mohou být druhově specifické a jejich
fyziologický význam pro rostlinu mnohdy není zcela jasný. Některé z nich se ale dají využít
farmakologicky nebo mají pro člověka význam toxikologický.
Látky farmakologicky aktivní označujeme jako účinné látky rostlinných drog. Někdy je za
účinek drogy odpovědná jedna látka, jindy je to směs látek nebo jejich derivátů. Je také známo,
že jejich obsah kolísá vlivem různých faktorů, jako jsou zeměpisná poloha, vegetační období,
způsob sušení, stupeň rozdrobnění, úprava, podmínky skladování apod.
Dle chemické struktury a biogenetického původu klasifikujeme obsahové látky rostlin na:
 sacharidy
 polyketidy
 alkaloidy
 šikimáty
 mevalonáty (terpenoidy)
15.2.1 Sacharidy
Rostliny tvoří řadu různých sacharidů v rámci primárního i sekundárního metabolismu. Běžné
monosacharidy jako glukóza, fruktóza, manóza, galaktóza jsou tvořeny v primárních
metabolických drahách a mohou být také součástí glykosidů sekundárních
metabolitů. Mezi specifické monosacharidy, které rostliny syntetizují,
patří např. digitalóza, digitoxóza nebo oleandróza. Tyto cukry mají ve
struktuře acetylovou, methylovou nebo aminoskupinu a jsou součástí
glykosidů.
Kromě běžné celulózy a škrobů mohou rostliny tvořit také jiné polysacharidy, např. inulin,
pektiny, gumy a slizy. Pektiny jsou tvořeny monomery kyseliny α-D-galakturonové a kromě
svého využití v potravinářství (zahušťovadla, emulgátory), mohou také působit jako adjuvans
při průjmech a zácpě. Účinkují nespecificky na sliznici GIT, kde vytvářejí silně hydratovanou
vrstvu, která omezuje kontakt sliznice se střevním obsahem, sliznici zklidňuje a lubrikuje.
digitoxóza
O
OH
OH
OH
CH3
358
Slizy jsou polysacharidy, které podobně jako pektiny vážou vodu a mohou vytvářet na
sliznicích ochranné hydratované povlaky. Drogy s obsahem slizů, např. list jitrocelu kopinatého
(Plantago lanceolata), semeno lnu (Linum usitatissimum) nebo kořen proskurníku lékařského
(Althaea officinalis) slouží jako expektorancia a antitusika, laxativa a ke zklidnění podráždění
sliznice GIT, dutiny ústní a nosohltanu při zánětech.
15.2.2 Polyketidy
Obsahové látky rostlin, jejichž výchozí látkou pro biosyntézu je acetylkoenzym A, nazýváme
polyketidy. Patří sem například mastné kyseliny přítomné v semenech (rostlinné oleje) a na
površích plodů (vosky). Dále to jsou antrachinony, dianthrony a anthracykliny, z nichž řada
má terapeutické využití jako laxativa nebo cytostatika.
Produkty plísní jako jsou makrolidy nebo tetracykliny patří mezi často užívaná antibiotika.
Patří sem také některé obsahové látky konopí setého (Cannabis sativa) – kanabinoidy – jako
např. psychoaktivní tetrahydrokanabinol, který působí také centrálně myorelaxačně, nebo
kanabidiol, který vykazuje antikonvulzivní účinky.
Mezi polyketidy patří také lišejníkové kyseliny (kyselina cetrarová, protocetrarová, ursolová a
další). Vykazují antibakteriální působení a extrakt z lišejníku pukléřky islandské (Cetraria
islandica) je tak součástí některých pastilek proti infekcím dutiny ústní a hltanu.
15.2.3 Alkaloidy
Název alkaloidy je odvozen od základní charakteristiky těchto látek – jedná se o přírodní látky
bazické povahy. Většina z nich vykazuje hořkou chuť. Pravé alkaloidy jsou přírodní látky
odvozené od aminokyselin, které mají ve své molekule obsažen bazický dusík ve formě
heterocyklu. Ke skupině se řadí také látky, které obsahují dusík v molekule, ale nepocházejí
z aminokyselin (pseudoalkaloidy) nebo obsahují dusík pocházející z aminokyseliny, ale nikoli
ve formě heterocyklu (protoalkaloidy). Dle chemické struktury dále alkaloidy dělíme např. na
tropanové, izochinolinové, indolové, pyridinové, purinové, steroidní, terpenické apod. Dosud
sennosid (dianthron, účinná látka
laxativně působící senny)
kanabidiolxorubicin
nové cytostatikum)
359
bylo identifikováno asi 15 000 alkaloidů, proto následující přehled uvádí pouze některé
významné zástupce s toxikologickým nebo farmakologickým významem.
Tropanové alkaloidy
Jsou odvozeny od ornithinu a vyskytují se především v rostlinách
čeledi Solanaceae (lilkovité) a Erythroxylaceae (rudodřevovité). Patří
mezi ně parasympatolytika atropin, hyoscyamin a skopolamin,
která se vyskytují v rulíku zlomocném (Atropa belladonna), blínu černém (Hyoscyamus niger)
a durmanu obecném (Datura stramonium). Kokain obsažený v listech rudodřevu koky
(Erythroxylon coca) se dříve využíval jako lokální anestetikum např. v oftalmologii, dnes však
zůstává pouze psychostimulačně působící návykovou látkou.
Izochinolinové alkaloidy
Jsou odvozeny od fenylalaninu nebo tyrosinu. Patří mezi ně např. alkaloidy opia – morfin a
kodein. Morfin je silným analgetikem, kodein je slabší analgetikum s antitusickým účinkem.
Obě látky působí obstipačně a patří mezi návykové látky. V opiu je
přítomen také papaverin, alkaloid s muskulotropně spasmolytickým
účinkem.
Mezi izochinolinové alkaloidy patří také dimerní tubokurarin, látka
izolovaná ze šípového jedu jihoamerických Indiánů. Ti jej
připravovali z rostliny kulčiby jedodárné (Strychnos toxifera) a
používali k lovu. Tubokurarin má silné periferně-myorelaxační působení.
Emetin obsažený v kořeni hlavěnky dávivé (Cephaelis ipecacuanha) má silné dráždivé
působení na n. vagus a způsobuje zvracení. V nízkých dávkách (neemetogenních) se dříve
využíval jako expektorans nebo k podpoře chuti k jídlu.
Indolové alkaloidy
Mají biogenetický původ v aminokyselině tryptofanu. Fyzostigmin
s parasympatomimetickým působením se používá v oftalmologii k léčbě
glaukomu a také dal vznik derivátům (pyridostigmin, distigmin a další),
které se užívají např. v léčbě myasthenia gravis. Fyzostigmin byl izolován
z africké popínavé rostliny puchýřnatce jedovatého (Physostigma
venenosum).
Strychnin, známý jed z detektivních románů Agathy Christie, byl izolován z kulčiby dávivé
(Strychnos nux-vomica). Způsobuje silné křeče a smrt nastává udušením.
morfin
strychnin
morfin
360
Významné farmakologické účinky mají Vinca alkaloidy izolované z barvínku menšího (Vinca
minor). Vinkristin a vinblastin jsou účinná cytostatika používaná pro chemoterapii solidních i
hematologických malignit. Vinpocetin je alkaloid s vazodilatačními účinky především v oblasti
CNS. Využívá se pro zlepšení prokrvení a metabolismu mozku například po úrazech hlavy,
cévní mozkové příhodě nebo u neurovaskulárních poruch.
Specifickou skupinou jsou námelové alkaloidy, které se izolují z parazitické houby
paličkovice nachové (Claviceps purpurea) napadající obilí. Dříve tato nákaza způsobovala
gangrény a smrt intoxikovaných pro svoje vazokonstrikční působení, zároveň se také u
některých intoxikovaných objevovaly konvulzivní záchvaty, bludy a halucinace. Ve středověku
a raném novověku se intoxikace označovala jako „oheň sv. Antonína“ a spekuluje se o tom, že
intoxikovaní, kteří vykazovali psychiatrické projevy otravy, byli označováni za čarodějnice a
jejich přisluhovače. Je tedy možné, že epidemie ergotismu byly jednou z příčin „honů na
čarodějnice“ v Evropě i Americe. Podrobným zkoumáním
účinných látek námele a jejich derivatizací byla objevena řada
léčiv – methylergometrin využívaný jako uterotonikum
v porodnictví, ergotamin a dihydroergotoxin v terapii migrény
a další dihydroergotové deriváty s vazodilatačním působením.
Diethylamid kyseliny lysergové (LSD) a další lysergidy jsou
halucinogeny, které jsou zneužívány jako psychotropní látky.
15.2.4 Šikimáty
Kyselina šikimová je biosyntetickým prekurzorem většiny rostlinných látek,
které obsahují aromatické jádro. Mezi nejvýznamnější šikimáty patří
kumariny, flavonoidy a třísloviny.
15.2.4.1 Kumariny
Kumariny jsou laktony kyseliny skořicové. Jsou přítomny např. v nati komonice lékařské
(Melilotus officinalis) a mařinky vonné (Gallium odoratum). Komonice v historii působila
otravy dobytka. Kvetoucí nať a také zapařené seno s natí
komonice obsahují vysoké množství kumarinu, který se
mikrobiální činností může přeměňovat na dikumarol. Tato
látka inhibuje u zvířat i u člověka tvorbu protrombinu i dalších
faktorů koagulační kaskády a intoxikace se tak projevuje
krvácivými stavy (krvácení do GIT, modřiny apod.) Dikumarol se dříve
používal jako antikoagulans, jeho mechanismem účinku je kompetitivní antagonismus s
vitaminem K.
kys. šikimová
ergometrin
dikumarol
361
Dnes se užívá bezpečnější derivát warfarin. Kumarin je látka sladce vonící a používá se proto
v kosmetice jako odorant (vonná látka). Furanokumariny jsou deriváty kumarinu obsažené
např. v nati routy vonné (Ruta graveolens) nebo bolševníku (Heracleum sp.), které mají
dráždivé účinky na kůži a po potřísnění a oslunění pokožky vyvolávají kontaktní dermatitidy.
15.2.4.2 Flavonoidy
Patří mezi rostlinné polyfenoly s různou biologickou aktivitou, která závisí na chemické
struktuře látky, např. počtu a poloze hydroxylových skupin, na přítomnosti vázaných cukrů
apod. Řada flavonoidů má antioxidační účinky a působí také jako venofarmaka – normalizují
permeabilitu krevních kapilár, odstraňují jejich lomivost, působí antihemorrhagicky a
antiedematózně. Přírodní flavonoidy a jejich polosyntetické deriváty se proto využívají v terapii
žilní insuficience, křečových žil, hemoroidů a lymfedému.
Rutosid (rutin) se pro farmaceutické účely izoluje z jerlínu
japonského (Sophora japonica), je ale obsažen i
v potravinách jako je pohanka, chřest, ovoce (jablka,
broskve, švestky atd.) a rajčata. V kombinaci s kyselinou
askorbovou se užívá perorálně v tabletách při léčbě stavů
spojených s vyšší permeabilitou a lomivostí kapilár, např.
při hemoroidech, při hypovitaminóze C, po úrazech a při otocích. Podobné indikace má i jeho
polosyntetický derivát troxerutin. Oba přípravky jsou volně prodejné.
Na lékařský předpis je k dispozici mikronizovaná směs hesperidinu, diosminu a dalších
flavonoidů, která se využívá především v terapii žilní insuficience a lymfedému. Další
flavonoidy (kvercetin, kvercitrin, naringenin, luteolin a další) jsou obsaženy např. v listech
břízy bělokoré (Betula pendula), hlohu (Crataegus sp.), květech a plodech bezu černého
(Sambucus nigra) a květenstvích lípy srdčité (Tilia cordata), z potravin jsou to citrusové plody,
víno, čaj a další.
15.2.4.3 Třísloviny
Třísloviny jsou polyfenolické látky odvozené od kyseliny gallové, příp.
také od flavonů (strukturní podtyp flavonoidů). Jejich společnou vlastností
je adstringentní (stahující, svíravé) působení, které je způsobeno koagulací
bílkovin. Hojně se vyskytují především v kořenech, kůře a listech a
rostlinám slouží jako ochrana před infekcí.
Farmakologicky je využíváme jako lokální adstringencia a hemostyptika v terapii
hemoroidů, povrchových poranění kůže a lézích na sliznici dutiny ústní – např. při onemocnění
dásní, aftech apod. Některé drogy se užívají také vnitřně jako antidiarhoika. Mechanismem
rutosid
kyselina gallová
362
protiprůjmového působení je koagulace vrstvy bílkovin na stěně střeva, která omezuje kontakt
tráveniny se stěnou střevní a omezuje také vylučování vody do lumen střeva.
Zevně se používá např. tinktura z duběnek (Galla), nať řepíku lékařského (Agrimonia
eupatoria), mochny (Potentilla sp.) a kůra dubu (Quercus sp.) Tyto drogy obsahují spíše
katechinové třísloviny.
Vnitřně lze užít list ostružiníku křovitého (Rubus fruticosus), ostružiníku maliníku (Rubus
idaeus), jahodníku obecného (Fragaria vesca) nebo listy a sušené plody brusnice borůvky
(Vaccinium myrtillus), které obsahují hydrolyzovatelné třísloviny s jemnějším účinkem. Také
černý čaj je bohatým zdrojem tříslovin s protiprůjmovým účinkem.
15.2.5 Mevalonáty
Skupina látek, které biosynteticky vycházejí ze společného prekurzoru – kyseliny mevalonové
– se označují jako mevalonáty nebo terpenoidy. Základem jejich struktury jsou pětiuhlíkaté
jednotky, které vzájemně kondenzují. Přehled terpenoidů dle počtu kondenzací a počtu C5
jednotek uvádí Tab. 12.
Tab. 12 Základní skupiny terpenoidů
Označení Počet C5 Příklad
Hemiterpeny 1 Součást námelových alkaloidů, humulon a lupulon
Monoterpeny 2 Složky silic (např. mentol, kafr, geraniol)
Seskviterpeny 3 Složky silic (např. azuleny, bisabolen), hořčiny
Diterpeny 4 Složky silic, pryskyřic, vitamin A, E, akonitin, chlorofyl
Triterpeny 6 Fytosteroly, kardioaktivní glykosidy, saponiny
Tetraterpeny 8 Karotenoidy
Polyterpeny n Kaučuk
Nižší terpenoidy jsou prchavé, získávají se destilací s vodní parou a tvoří především složky
rostlinných silic. Silice jsou nositeli typické vůně drog a mohou mít dále např. antiseptické,
spasmolytické, antiflogistické a další účinky. Silice jsou obsaženy v řadě různých rostlin,
využívá se např. květ heřmánku lékařského (Matricaria chamomilla) jako droga
s antiflogistickým a karminativním účinkem, dále třeba nať máty peprné (Mentha × piperita)
s karminativním účinkem a jako cholagogum.
Plody kmínu kořenného (Carum carvi) a fenyklu setého (Foeniculum vulgare) se využívají
pro karminativní a spasmolytické účinky také v pediatrii.
363
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
A B C D
E F
G H
Obr. 16 Příklady monoterpenů (A: limonen, B: nerol, C: citronelol, D: linalool, E: kafr, F:
pinen, G: cineol/eukalyptol, H: mentol)
Další drogy s obsahem silic se používají inhalačně v terapii rýmy a kašle, např. silice z borovice
(Pinus sp.), silice z blahovičníku kulatoplodého (Eucalyptus globulus) nebo z mateřídoušky
obecné (Thymus serpyllum). Mají sekretomotorické a antiseptické účinky a jsou obsaženy např.
v některých nosních kapkách.
Z triterpenických látek jsou farmakologicky využitelné např. saponiny. Tyto látky v roztoku
snižují povrchové napětí, pění a podle toho nesou i svůj název (sapó – řec. mýdlo). V rostlinách
jsou přítomny ve formě glykosidů. Používají se jako expektorancia a diuretika, mechanismem
účinku je mírné dráždění GIT, horních cest dýchacích (ztekucení hlenu, expektorace) a ledvin
(zvýšení diurézy).
V terapii produktivního kašle, zánětu nosohltanu
nebo paranazálních dutin se používá kořen lékořice
lysé (Glycyrrhiza glabra), prvosenky jarní
(Primula veris) a list břečťanu popínavého
(Hedera helix). Mírnější účinky má květ divizny
sápovité (Verbascum phlomoides). Extrakty z
prvosenky a břečťanu jsou součástí registrovaných
léčivých přípravků (tablety, sirupy, kapky).
Dalšími významnými triterpeny jsou kardioaktivní glykosidy. V jejich struktuře je přítomný
cyklopentanoperhydrofenanthrenový skelet s laktonovým kruhem a navázanými
364
monosacharidy, často se specifickou strukturou. Mají kardiotonický účinek, který je
zprostředkován inhibicí Na+
/K+
-ATPázy buněk myokardu. Dysregulace intracelulárního
sodíku vede k nárůstu intracelulárního vápníku a zvyšuje se tak síla stahu myokardu.
Většina rostlin s obsahem kardioaktivních glykosidů má dnes již jen toxikologický význam.
Patří mezi ně např. konvalinka vonná (Convallaria majalis), hlaváček jarní (Adonis vernalis),
oleandr obecný (Nerium olenader) a náprstník červený (Digitalis purpurea). Pouze
náprstník vlnatý (Digitalis lanata) je zdrojem lanatosidu C, který je výchozí látkou pro
syntézu dosud užívaného léčiva, digoxinu.
lanatosid C
365
15.3 Samoléčba vybraných nezávažných onemocnění
pomocí fytofarmak
Řadu běžných onemocnění může pacient řešit samoléčbou v domácím prostředí a používání
fytofarmak při samoléčbě je v posledních letech opět na vzestupu. Užívání léčivých rostlin ale
mnohdy obestírá řada mýtů a ve volně dostupných informačních zdrojích lze nalézt matoucí
nebo i nepravdivé informace. Nejmarkantněji se v laické veřejnosti projevuje trend odmítání
„chemie“ a chemických léčiv. Jak už bylo popsáno výše, léčivé rostliny obsahují řadu látek
s biologickými účinky, které jsou ve vztahu k lidskému organismu xenobiotiky – látkami tělu
cizími, podobně jako tzv. chemická léčiva. Není možné obecně říct, že fytofarmaka jsou
účinnější nebo méně účinná než chemická léčiva, nebo že užívání fytofarmak je spojeno
s nižším rizikem nežádoucích účinků. Také riziko interakcí s léčivy není zanedbatelné.
Fytofarmaka proto nejsou neškodná, ani všemocná a jejich užívání se řídí stejnými zásadami
jako jakákoli jiná samoléčba:
 léčivo volit poučeně nebo s pomocí rady odborníka
 přečíst si příbalovou informaci a dodržovat pokyny v ní uvedené
 při jakémkoli problému se obrátit na lékaře nebo lékárníka
Přehled léčivých rostlin a jejich obsahových látek, které se často využívají v terapii některých
nezávažných onemocnění, uvádí Tab. 13.
366
Tab. 13 Přehled léčivých rostlin a jejich obsahových látek používaných v terapii běžných
onemocnění
Příznaky Droga Léčivá rostlina Obsahové látky Poznámka
Mírné
psychické
obtíže (tréma,
nervozita,
mírná
krátkodobá
nespavost)
Melissae herba
Nať meduňky
Melissa officinalis
Meduňka lékařská
Silice: citronelal, neral,
geranial, linalol,
karyofylen…
Passiflorae herba
Nať mučenky
Passiflora incarnata
Mučenka pletní
Alkaloidy: harman,
harmin; flavonoidy
Humuli strobilus
Chmelová šištice
Humulus lupulus
Chmel otáčivý
Silice: myrcen,
farnesen; hořčinové
kyseliny: humulon,
lupulon
Hyperici herba
Nať třezalky
Hypericum perforatum
Třezalka tečkovaná
Naftodianthron
hypericin; hyperforin,
flavonoidy
Indukce CYP 3A4
Valerianae radix
Kořen kozlíku
Valeriana officinalis
Kozlík lékařský
Silice „valepotriáty“:
valtrát, izovaltrát;
GABA, flavonoidy
Vůně přitahuje kočky
Suchý kašel,
xerostomie
Althaeae radix
Kořen proskurníku
Althaea officinalis
Proskurník lékařský
Slizy, pektin Sbírá se také list
Farfarae folium
List podběle
Tussilago farfara
Podběl obecný
Slizy, flavonoidy,
triterpenické látky
Sbírá se také květ
Plantaginis folium
List jitrocele
Plantago lanceolata
Jitrocel kopinatý
Slizy, aukubin Působí také
protizánětlivě
Malvae flos
Květ slézu
Malva sp.
r. Sléz
Slizy, anthokyany
Produktivní
kašel, rýma,
zánět
paranazálních
dutin
Liquiritiae radix
Kořen lékořice
Glycyrrhiza glabra
Lékořice lysá
Saponiny, flavonoidy Také jako korigens
chuti – sladidlo
Primulae radix
Kořen prvosenky
Primula veris
Prvosenka jarní
Saponiny
Verbasci flos
Květ divizny
Verbascum phlomoides
Divizna sápovitá
Saponiny, slizy,
flavonoidy, aukubin
Hederae herba
Nať břečťanu
Hedera helix
Břečťan ovíjivý
Saponiny
Thymi herba
Nať tymiánu
Thymus vulgaris
Tymián obecný
Silice: thymol,
karvakrol, cineol…
Serpylli herba
Nať mateřídoušky
Thymus serpyllum
Mateřídouška obecná
Silice: thymol,
karvakrol, citral,
linalool…
Eucalypti etheroleum
Blahovičníková silice
Eucalyptus globulus
Blahovičník
kulatoplodý
Silice: eukalyptol,
pineny, felandren,
cymen…
Má také antiseptické
účinky
Pini etheroleum
Borovicová silice
Pinus sp.
r. Borovice
Silice: bornylacetát,
pineny, felandren…
Má také antiseptické
účinky
Zánět
močových cest,
dysurie
Urticae herba
Nať kopřivy
Urtica dioica
Kopřiva dvoudomá
Minerály, flavonoidy,
organické kyseliny,
acetylcholin, třísloviny,
kyselina křemičitá
Diuretický účinek
Betulae folium
List břízy
Betula pendula
Bříza bělokorá
Saponiny, flavonoidy Diuretický účinek
Ononidis radix
Kořen jehlice
Ononis spinosa
Jehlice trnitá
Saponiny, flavonoidy,
silice
Diuretický a
antiseptický účinek
Equiseti herba
Nať přesličky
Equisetum arvense
Přeslička rolní
Saponiny, flavonoidy,
kyselina křemičitá
Diuretický účinek
Uvae-ursi folium
List medvědice
Arctostaphylos uva-ursi
Medvědice lékařská
Arbutin, triterpenické
kyseliny
Antiseptický účinek
Vaccinii vitis-idaei
fructus
Plod brusinky
Vaccinium vitis-idaea
Brusnice brusinka
Proanthokyanidiny,
organické kyseliny
Brání adhezi bakterií
na stěnu močových
cest
Solidaginis herba
Nať zlatobýlu
Solidago virgaurea
Celík zlatobýl
Saponiny, flavonoidy,
silice
Diuretický a
antiseptický účinek
367
Plynatost
Menthae herba
Nať máty
Mentha × piperita
Máta peprná
Silice: menthol,
piperiton, pineny…
Spasmolytikum,
cholagogum
Matricariae flos
Květ heřmánku
Matricaria chamomilla
Heřmánek pravý
Silice: azuleny,
bisabolol, flavonoidy
Spasmolytikum,
antiflogistikum
Foeniculi fructus
Plod fenyklu
Foeniculum vulgare
Fenykl obecný
Silice: fenchon,
limonen, anisaldehyd,
trans-anethol…
Také v pediatrii
Trávicí obtíže
(nedostatečná
činnost
žaludku)
Zingiberis rhizoma
Oddenek zázvoru
Zingiber officinale
Zázvor lékařský
Silice: zingiberen,
zingiberol, bisabolen;
zingeron, gingerol
Stomachikum,
antiemetikum,
choleretikum
Gentianae radix
Kořen hořce
Gentiana lutea
Hořec žlutý
Hořčiny, třísloviny,
pektin
Amarum
Absinthii herba
Nať pelyňku
Artemisia absinthium
Pelyněk pravý
Hořčiny, silice: tujon,
tujol
Amarum; tujon je
neurotoxin a teratogen
Cinnamomi cortex
Kůřa skořicovníku
Cinnamomum
zeylanicum
Skořicovník cejlonský
Silice: skořicový
aldehyd, eugenol,
pineny, felandren
Stomachikum, také
korigens chuti a vůně
Trávicí obtíže
(nedostatečná
činnost
žlučníku)
Menthae herba
Nať máty
Mentha × piperita
Máta peprná
Silice: menthol,
piperiton, pineny…
Spasmolytikum,
cholagogum
Curcumae rhizoma
Oddenek kurkumy
Curcuma xanthorhiza
Kurkuma žlutokořenná
Kurkumin, silice Cholagogum,
antiseptikum
Cynarae folium
List artyčoku
Cynara scolymus
Artyčok pravý
Cynarin, organické
kyseliny
Nerozvinuté květy –
potravina
Jaterní
onemocnění
Cardui mariane
fructus
Plod ostropestřece
Silybum marianum
Ostropestřec mariánský
Komplex
flavonolignanů
„sylimarin“, flavonoidy
Cholagogum,
hepatoprotektivum
Průjem
Rubi fruticosi folium
List ostružiníku
Rubus fruticosus
Ostružiník křovitý
Hydrolyzovatelné
třísloviny gallotaniny
Rubi idaei folium
List maliníku
Rubus idaeus
Ostružiník maliník
Hydrolyzovatelné
třísloviny gallotaniny
Fragariae folium
List jahodníku
Fragaria vesca
Jahodník obecný
Hydrolyzovatelné
třísloviny gallotaniny
Myrtilli folium et
fructus siccus
Listy a sušené plody
borůvky
Vaccinium myrtillus
Brusnice borůvka
Třísloviny
Theae folium
List čajovníku
Camellia sinensis
Čajovník čínský
Katechinové třísloviny
Tormentillae rhizoma
Nátržníkový oddenek
Potentilla erecta
Mochna nátržník
Katechinové třísloviny
Zácpa
Psyllii semen
Semeno jitrocele
Plantago
ovata/psyllium
Jitrocel vejčitý/indický
Nestravitelné bobtnavé
polysacharidy, sliz,
aukubin
Objemové laxans
Lini semen
Lněné semeno
Linum usitatissimum
Len setý
Sliz, rostlinné oleje,
čerstvé semeno obs.
kyanogenní glykosid
linamarin
Sennae fructus, folium
Plod, list senny
Cassia angustifolia
Kassie úzkolistá
Dianthrony sennosidy,
flavonoidy, sliz
Dráždivé laxans, plody
mají jemnější účinek
Aloe
Aloe
Aloe sp.
r. Aloe
Aloin a aloinosidy Dráždivé laxans
Rhei radix
Kořen reveně
Rheum palmatum
Reveň dlanitá
Rheoanthraglykosidy,
rheotanoglykosidy,
pektin, kyselina
šťavelová
Nízké dávky
antidiarhoikum, vyšší
dávky dráždivé laxans
368
15.4 Interakce fytofarmak s ostatními léčivy
Obsahové látky fytofarmak podléhají v organismu stejným procesům jako jiná xenobiotika.
Absorbují se, distribuují, biotransformují a vylučují a na všech těchto úrovních mohou
vykazovat farmakokinetické interakce se souběžnou medikací. Zároveň mají také vlastní
biologické účinky a mohou tak interagovat také na úrovni farmakodynamiky.
Nejproblematičtějšími rostlinami jsou třezalka tečkovaná, jinan dvoulaločný a česnek
kuchyňský. O lékových interakcích citrusových plodů je pojednáno v kapitole 1.5.4 Vzájemný
vliv léčiv a výživy.
Nať třezalky (Hyperici herba, viz Tab. 3) se využívá jako mírné hypnosedativum,
anxiolytikum a antidepresivum. Jedním z mechanismů účinku extraktu z třezalky je zvýšení
hladiny serotoninu. Na úrovni farmakodynamiky tak interaguje s léčivy, které také různými
mechanismy zvyšují hladinu serotoninu v synapsích (např. SSRI, inhibitory MAO a další
antidepresiva). Kombinace může vést k serotoninovému syndromu (bolest hlavy, agitace,
zmatenost, halucinace, třes, pocení, hypertenze, tachykardie, zvracení), stav může být až fatální.
Obsahové látky hypericin a hyperforin jsou induktory jaterního CYP3A4, mohou proto
snižovat hladiny souběžně podávaných léčiv, která jsou tímto enzymem biotransformována.
List jinanu (Ginkgo folium) je droga využívaná pro vazodilatační účinek komplexu
obsahových látek – flavonoidů a ginkgolidů. Používá se při poruchách prokrvení mozku a
končetin, při vestibulárních poruchách a tinitu, často také v geriatrii. Ginkgolidy jsou silné
inhibitory PAF (platelet activating factor) a mohou tak potencovat účinek antikoagulancií a
antitrombotik. Dokumentovány jsou případy závažných krvácivých stavů při kombinaci
s warfarinem.
Česnek (konkrétně jeho práškovaná cibule, Allii sativi bulbus pulveratum) se užívá pro své
imunostimulační a zároveň antimikrobiální a anthelmintické účinky v GIT. V tradičním
léčitelství je doporučován také při hypertenzi a ateroskleróze a bylo prokázáno, že mírně snižuje
LDL cholesterol, krevní tlak a aktivuje NO-syntázu. Účinnými látkami jsou složky silic allicin
a ajoen, které mají dále vliv také na agregaci trombocytů, vazbu fibrinogenu na aktivované
trombocyty a produkci protrombotického tromboxanu A2. Při současném podávání
antitrombotik a antikoagulancií hrozí riziko potenciace jejich účinku a snížení krevní
srážlivosti.
Z dalších rostlin bývá problematický všehoj ženšenový (Panax ginseng), jehož kořen je
součástí některých geriatrik. Látkami zodpovědnými za účinek jsou triterpenické ginsenosidy,
které působí imunostimulačně a mírně pozitivně na kognitivní funkce. Byly ale popsány
případy, kdy extrakt z ženšenu významně snížil hladinu warfarinu a perorálních
antidiabetik. Mechanismy interakcí jsou předmětem výzkumu.
369
Třapatka nachová (Echinacea purpurea) je rostlinou s imunostimulačními účinky.
Obsahuje seskviterpenické alkoholy, třísloviny a silice a za její účinek je pravděpodobně
zodpovědný celý komplex látek. Z hlediska farmakodynamických interakcí by se neměla užívat
v kombinaci s imunosupresivy pro možnost antagonismu. Vysoké dávky jsou hepatotoxické,
proto by neměly být užívány dlouhodobě a v kombinaci s dalšími hepatotoxickými léčivy.
Extrakt z třapatky nachové inhibuje CYP3A4 a může tak zvyšovat plazmatické koncentrace
některých léčiv.
Drogy s obsahem slizů užívané jako antitusika a expektorancia (např. kořen proskurníku, květ
slézu a další) vytvářejí na povrchu sliznice GIT hydratovanou vrstvu, která může omezovat
vstřebávání některých léčiv. Tyto drogy by se tedy neměly užívat ve vysokých dávkách a
dlouhodobě.
370
16 Léčiva používaná ve stomatologii
371
16.1 Léčiva používaná k prevenci a terapii
onemocnění tvrdých zubních tkání
16.1.1 Zvyšování odolnosti skloviny a zuboviny
Zubní kaz je infekční proces poškozující tvrdé zubní tkáně, který může vést až k pulpitidě nebo
zánětu periodontu. Na jeho patogenezi se podílí řada faktorů – stav tvrdých zubních tkání,
přítomnost kariogenních bakterií, konzumace sacharidů a kyselých potravin, úroveň ústní
hygieny apod. Závažný je v ČR stav dentice především u dětí, do pěti let věku má alespoň jeden
zubní kaz více než 60 % dětí, ale ani stav chrupu dospělých není jinak uspokojivý.
Konzumace kyselých potravin a činnost orální mikroflóry snižuje pH v ústech a při překročení
kritické hodnoty dochází k postupné demineralizaci skloviny. Správná skladba stravy a
technika čištění zubů tak dokáže snížit míru demineralizačních procesů.
Hypomineralizace skloviny doprovází také nedostatek Ca, P, Mg a vitamínů D, C a A, který
je možné očekávat při nesprávné skladbě stravy, onemocněních GIT, některých endokrinních
onemocněních, při užívání některých léčiv apod.
Nejúčinnějším prostředkem remineralizace skloviny je příjem/aplikace fluoridů (F-
):
 Ze stravy a vody
 Systémově pomocí léčiv
 Lokálně pomocí prostředků zubní hygieny a speciálních stomatologik
Fluoridy mají afinitu k hydroxyapatitu tvrdých zubní tkání, tvoří s ním vůči nízkému pH
odolnější fluorohydroxyapatit. Fluoridací vody nebo mléka byla v historii dosaženo
významných změn v kazivosti zubů zkoumaných populací. Např. v padesátých letech zavedl
fluoridaci pitné vody Tábor a vůči kontrolnímu městu byl výskyt karies redukován až o 80 %.
V ČR je dnes k dispozici pouze fluoridovaná kuchyňská sůl, k plošné fluoridaci vody nebo
mléka se nepřistupuje.
K systémové suplementaci slouží tablety s fluoridem sodným, které obsahují v přepočtu 0,25
mg F.
Tyto přípravky jsou v současnosti volně prodejné. Tablety se nechávají volně rozpustit
v ústech (v tomto případě je významný také lokální účinek) nebo se zapíjejí velkým množstvím
vody. Fluoridy se vstřebávají v duodenu a distribuují se mimo jiné také do slin, které pak mají
lokální účinek k podpoře remineralizace skloviny. Fluoridy se vylučují ledvinami.
Systémová suplementace tabletami je indikována pouze individuálně za zvážení příjmu
fluoridů jinými cestami (pitná voda, u dětí spolykání zubní pasty při čištění zubů apod.)
372
Optimální preventivní dávkou Fje
0,04-0,07 mg/kg/den. Vysoký příjem po delší dobu může
navodit fluorózu skloviny, tedy vznik odlišně zabarvených míst na povrchu zubů, které jsou
ale pouze kosmetickým efektem. Tyto skvrny jsou vysoce odolné vůči karies. Řádově vyšší
příjem fluoridů pak může způsobit fluorózu kostí – přestavbu jejich struktury, zhoršení
mineralizace kostní hmoty, zvýšení rizika zlomenin např. v krčku femuru. Ačkoli zpočátku
suplementace fluoru aktivuje osteoblasty a omezuje schopnost osteoklastů rozkládat kostní
hmotu, postupně dochází k patologické přestavbě a projevům osteomalacie. Dávku podávaných
fluoridů je tak třeba vždy zvážit.
Fluoridované zubní pasty se objevily poprvé v 70. letech 20. století a rychle se jejich používání
rozšířilo. Obsahují fluorid sodný, fluorid cínatý, monofluorofosfát nebo aminfluorid.
Koncentrace v zubních pastách pro děti (od 2 let) a dospělé je odlišná. Na první prořezané
zoubky v kojeneckém a batolecím věku se fluoridované zubní pasty nedoporučují.
V předškolním i nižším školním věku je potřeba při čištění zubů vždy asistence nebo dohled
dospělého, aby se zabránilo spolykání zubní pasty a byla zajištěna správná technika čištění.
Fluorid cínatý krátkodobě omezuje množení orální mikroflóry, je tak vhodný při
onemocněních parodontu. Fluoridované také bývají některé ústní vody. Vyšší koncentrace
fluoridů mají speciální přípravky pro ošetření dentice v ordinaci stomatologa nebo dentální
hygieny (remineralizační gely, laky).
16.1.2 Desenzibilizace zuboviny
Při obroušení skloviny a odhalení dentinové vrstvy mohou intraorální podněty jako je změna
teploty, pH apod. u pacientů vyvolávat značné bolesti. Stav hypersenzitivy dentinu je obecně
velmi špatně terapeuticky ovlivnitelný. Někdy pomáhá remineralizace skloviny lokální aplikací
fluoridů.
Pokud bolest vychází z odhalení cementové vrstvy v krčku zubů, je možné aplikovat adheziva
či výplně vhodné pro oblast krčku. Bílkovinný obsah dentinových tubulů je možné koagulovat
lokální aplikací roztoků chloridu zinečnatého nebo taninu.
K dispozici je také přípravek s obsahem argininu a uhličitanu vápenatého, který pomocí
vazby argininu na dentin pomáhá dopravit uhličitan vápenatý do dentinových tubulů a vytvořit
tak ucpávku. Účinnost běžně dostupných zubních past s obsahem draselných solí (označované
většinou jako „sensitive“) zůstává sporná.
Ošetření dentinu laserovou technologií je moderní metoda, která však vyžaduje ještě určitou
dobu testování a optimalizace. Laser nataví vrstvu dentinu a vzniká neporézní vrstva. Je ale
373
známo, že působením laseru s nevhodně vysokou energií nebo dobou trvání pulsů se
v dentinové vrstvě mohou vytvářet nežádoucí mikropraskliny.
16.1.3 Ošetření zubní dřeně a kořenových kanálků
Rozsáhlá kariézní léze ohrožuje pulpu postiženého zubu. Pokud léze ještě nepronikla k dřeni
zubu, ošetřuje se vyvrtané místo hydroxidem vápenatým, který má antiseptické účinky a
působí také dentinoplasticky – podporuje vznik terciární dentinové vrstvy a remineralizaci
místa. Poté se zhotoví výplň. Při větším postižení a zánětu pulpy se přistupuje k zákroku
v lokální anestezii, při kterém se pulpa amputuje a exstirpuje.
Alternativním postupem (dětská stomatologie, akutní ošetření na pohotovosti) je chemická
devitalizace pulpy lokální aplikací formaldehydu a lokálních anestetik, příp. silice
z hřebíčkovce (obsahuje antisepticky a lokálně anesteticky působící eugenol). Po 14 dnech je
doporučeno nové ošetření s exstirpací devitalizované pulpy.
Při dlouhodobém zánětu pulpy muže dojít k její devitalizaci. Většinou je příčinou infekce, která
pronikla kariézní lézí. Infekce se může šířit dření v korunkové i kořenové části a postihnout i
okolní kost. Často se v okolí postiženého zubu vytváří zánětlivý váček, který může být také
zdrojem systémové infekce. Cílem tzv. endodontického ošetření je zachování devitalizovaného
zubu, odstranění infekčního materiálu a nekrotické tkáně a uzavření kořenovou výplní.
Používají se především silná antiseptika, která spolehlivě zahubí mikroogranismy přítomné
v kanálcích (chloramin, chlornan sodný, peroctová kyselina, peroxid vodíku, hydroxid
vápenatý). Podrobněji viz kapitola 9.1 Dezinficiencia a antiseptika. Lze využít také lokální
aplikaci ozonu. Výhodou jsou látky koagulující nekrotickou tkáň (bílkoviny), kterou je pak
možné snáz odsát.
K výplni vyčištěných kanálků se potom používají mechanické výplně (např. gutaperčové čepy
s tzv. sealery = utěsňovači, pečetidly; epoxidové pryskyřice, skloionomerní cementy) ve směsi
s antiseptiky (oxid zinečnatý, eugenol, hydroxid vápenatý) nebo protizánětlivými látkami
(salicyláty).
374
16.2 Léčiva používaná k terapii onemocnění sliznice
dutiny ústní a parodontu
Podle typu onemocnění se k ošetření lézí dutiny ústní a parodontu používají antiflogistika,
adstrigencia, lokální anestetika, antibiotika, antivirotika, antimykotika a imunomodulancia.
Oblíbené a účinné může být také použití fytofarmak (viz dále). Lékové formy vhodné pro
ošetření dutiny ústní potom zahrnují roztoky k výplachům úst a k potírání lézí, ústní spreje,
masti, adhezivní pasty a gely.
Alternativou například u antimykotik je užití vaginální tablety, která ulpívá na sliznici úst
(použití off-label, tj. mimo schválenou indikaci).
Adhezivní lékové formy jsou velmi často gely – koloidní systémy tvořené gelotvornými látkami
jako jsou deriváty celulózy (např. karboxymethylcelulóza) nebo polyakrylát.
Adhezivní vlastnosti má také bílkovin zbavený extrakt krevní plazmy s nízkomolekulárními
peptidy, aminokyselinami a nukleovými kyselinami, který tvoří dlouhodobý povlak na sliznici
úst.
Tab. 14 uvádí přehled farmakoterapie vybraných onemocnění dutiny ústní a parodontu.
375
Tab. 14 Farmakoterapie vybraných onemocnění dutiny ústní a parodontu
Onemocnění Skupina léčiv Používaní zástupci Léková forma Poznámka
Chronická
gingivitida
antiseptika
chlorhexidin, benzydamin a
další
spreje, roztoky
k výplachu a potírání,
pastilky
adstringencia octan a vínan hlinitý, tanin
vodné, ev.
glycerolové roztoky
k výplachu a potírání
Parodontitida
antiseptika chlorhexidin a další
spreje, roztoky
k výplachu a potírání,
pastilky
antibiotika a
chemoterapeutika
metronidazol, spiramycin,
amoxicilin
perorální tablety,
tobolky
ke zvládnutí
akutní
exacerbace
Gingivitis
ulcerosa
antiseptika
peroxid vodíku, hexetidin,
chlorhexidin, jodofory
spreje, roztoky
k výplachu a potírání,
pastilky
antibiotika a
chemoterapeutika
metronidazol, klindamycin,
doxycyklin, makrolidy
perorální tablety,
tobolky
při těžším
průběhu
k podpoře
lokální terapie
Recidivující
afty
antiseptika
chlorhexidin, benzydamin,
hexetidin
spreje, roztoky
k výplachu a potírání,
pastilky
genciánová violeť roztok k potírání
zaužívaný
postup
v pediatrii, ale
mírně
obsolentní
antiflogistika,
analgetika
cholin-salicylát gel
lokální anestetika lidokain gel
Herpetická
gingivo-
stomatitida
antiseptika karbetopendecinium-bromid sprej, roztok
aplikace
ostatních
antiseptik bývá
bolestivá
antivirotika aciklovir perorální tablety
při těžším
průběhu,
recidivách
adjuvans B-komplex, vitamin C perorální tablety
Herpes labialis antivirotika
aciklovir, penciklovir,
tromantadin, dokosanol
mast
častá aplikace
(každé 2 h)
Orální
kandidóza
antimykotika klotrimazol, itrakonazol
vaginální tablety,
roztoky k výplachům
antiseptika
chlorhexidin, benzydamin,
hexetidin, tetraboritan
sodný, genciánová violeť
spreje, roztoky
k výplachu a potírání,
pastilky
Lichen ruber
planus
antiflogistika,
imunosupresiva
dexamethason roztok k potírání
adjuvans B-komplex, vitamin C, D, A
perorální tablety,
tobolky
Zanícené ústní
koutky
antimykotika
nystatin, natamycin,
ekonazol, klotrimazol
mast
antibiotika
mupirocin,
neomycin+bacitracin
mast
adjuvans riboflavin nebo B-komplex perorální tablety
Postextrakční
alveolitida
k vyčištění lůžka sterilní fyziologický roztok
antiseptika peroxid vodíku
roztok k potírání,
výplachu
376
16.3 Léčiva používaná u poruch salivace
Sliny plní v dutině ústní nepostradatelné funkce – podílejí se na trávení a rozmělňování potravy,
pufrují pH dutiny ústní a remineralizují sklovinu, zajišťují také reparaci měkkých tkání
v ústech, udržují rovnováhu orální mikroflóry a plní imunitní funkce (obsahují lysozym,
cytokiny, defenziny apod.)
Zvýšená sekrece slin
Zvýšená sekrece slin (ptyalismus) je přítomná při mechanickém dráždění v dutině ústní při
stomatologickém vyšetření a ošetřování. Dále může provázet poranění dutiny ústní, některá
onemocnění CNS a vyskytuje se také při intoxikaci těžkými kovy. Potíže s polykáním slin
mohou mít pacienti s poruchami hybnosti, např. při myasthenii gravis nebo Parkinsonově
nemoci. Zvýšenou sekreci mohou vyvolávat také některé léčiva, např. parasympatomimetika
pilokarpin a inhibitory acetylcholinesterázy, dále jodidy apod.
Ptyalismus je možné řešit p.o. podáním parasympatolytika atropinu, který tlumí sekreci žláz.
Snížená sekrece slin
Snížená sekrece slin (hyposialie) je příčinou xerostomie. Osychající sliznice a jazyk jsou
náchylné k infekcím, poraněním, zvyšuje se riziko karies a obtížnější je také příjem potravy.
Xerostomie se často vyskytuje u seniorů, při dehydrataci, metabolických onemocněních
(diabetes, hypothyreóza), karenci některých vitaminů a typická je také pro autoimunitní
Sjörgenův syndrom. Iatrogenní hyposialie vzniká po terapeutickém ozáření hlavy a krku
v onkologii, případně při užívání léčiv (tricyklická antidepresiva, parasympatolytika,
sympatomimetika, H1-antihistaminika 1. generace, diuretika, sedativa, antipsychotika, opioidní
analgetika apod.)
Mezi terapeutická řešení patří používání zubních past, ústních vod, sprejů, gelů a žvýkaček
s obsahem slinných enzymů (lysozym, laktoperoxidáza), imunoglobulinů a peptidů a
pomocných látek zvyšujících hydrataci sliznice úst.
Tzv. umělé sliny tvoří roztok solí (KCl, NaCl, MgCl2, CaCl2, Na2HPO4, NaF) a
karboxymethylcelulóza (gelotvorné činidlo), užívají se několikrát denně k výplachům úst.
Možné je také zvážit systémové podání parasympatomimetik jako je pilokarpin nebo
cevimelin. Cevomelin je v zahraničí registrovaný pro pacienty se Sjörgenovým syndromem.
Nežádoucím účinkem parasympatomimetik je pocení, zrychlení peristaltiky GIT s průjmy a
nevolností.
377
16.4 Fytoterapie v stomatologii
V zubním lékařství se léčivé rostliny využívají hlavně pro své účinky protizánětlivé,
antimikrobiální, analgetické, adstringentní a lokálně anestetické. Mohou sloužit k výplachům
dutiny ústní, potírání lézi na sliznici nebo k ošetření zubních kanálků.
Lékové formy
Rostlinné drogy mohou být ve stomatologii použity buď nezpracované, což je méně obvyklé,
nebo zpracované do lékových forem. Nejčastěji jde o čajové směsi, což jsou rozdrobněné drogy
určené k přípravě macerací, dekokcí nebo vytvořením nálevu – podrobněji viz kapitola 15.1
Úvod do fytofarmakologie. Dále se často využívají lihové tinktury a extrakty, které se také
mohou zapracovat do formy aerosolů (spreje k aplikaci na sliznici dutiny ústní), gelů k masáži
dásní nebo mastí. 6
Extrakty z rostlin jsou často přidávány do zubních past a ústních vod s cílem inhibovat vznik
zubního plaku, redukovat gingivitidu, bránit krvácení dásní a snižovat tvorbu zubního kamene.
Účinné látky
Nejvýznamnější účinky rostlinných drog využívaných ve stomatologii nesou flavonoidy, silice,
třísloviny, kumariny, iridoidní glykosidy, triterpeny, karotenoidy, vitamíny a minerální látky.
Podrobněji o těchto skupinách viz kapitola 15.2 Obsahové látky.
Některé flavonoidy mohou působit jako antibiotika (blokují dělení bakteriálních buněk), a také
protizánětlivě nebo antiedematózně.
Silice jsou účinnými antiseptiky sliznic a kůže, působí proti virům, bakteriím, kvasinkám,
plísním a prvokům. Jejich významnou vlastností je, že na rozdíl od syntetických antibiotik si
na ně mikroorganismy nedokážou vytvořit rezistenci. Ze silic má nejsilnější účinek eugenol,
karvakrol a thymol. Eugenol a thymol se pro své silné antibakteriální a mírně anestetické
působení využívá k ošetření zubních kanálků v terapii nekrózy zubní dřeně.
Třísloviny mají schopnost tvořit s bílkovinami nerozpustné sloučeniny, mají adstringentní
(stahující) účinek, a proto urychlují hojení ran a působí hemostypticky (zastavují drobná
krvácení). Toho je možné využít např. k urychlení hojení aftů nebo lézí na dásních.
Podrobnější informace o fytofarmacích ve stomatologii viz Tab. 15.
Tab. 15 Fytofarmaka a jejich užití v stomatologii
6
V některých zemích třetího světa (Kenya, Tanzania) místní obyvatelé žvýkají tyčinky z rostlinných extraktů
zvané Miswaki. Tento přírodní „zubní kartáček“ je v mnoha regionech jedinou formou ústní hygieny. Bylo
prokázáno, že některé ze složek této tradiční ústní hygieny mají schopnost preventivně působit proti gingivitidě a
zubnímu kazu.
378
Léčivá rostlina a její
používaná část
Účinné látky Působení drogy Využití v stomatologii
heřmánek pravý (květ)
silice, flavonoidy protizánětlivé výplachy dutiny ústní pro
podporu hojení ran, léčba zánětů,
chemicky iritovaných nebo
popálených oblastí
arnika horská (květ)
silice, flavonoidy,
seskviterpenické
laktony
protizánětlivé,
analgetické, zvyšuje
prokrvení tkání,
antiseptické
výplachy dutiny ústní, zmírňuje
záněty, zlepšuje hojení ran (nesmí
se užívat vnitřně!)
šalvěj lékařská (list)
silice,
antibakteriální
flavonoid karnosol,
třísloviny
protizánětlivé,
antiseptické,
adstringentní
nálevy k výplachům dutiny ústní
a krku, kloktadlo, extrakty
(Florsalmin®) k potírání nebo po
zředění k výplachům
duběnky (útvary na
listech dubu po napadení
parazitem)
třísloviny adstringentní tinktura k výplachům a k potírání
dásní (viz výše)
kramerie trojmužná
(rathanový kořen)
třísloviny adstringentní tinktura k výplachům a k potírání
dásní (viz výše)
vonodřev balzámový
(peruánský balzám)
fenolové kyseliny,
terpeny
antiseptické, granulační ojediněle léčba komplikací po
extrakci zubu
měsíček lékařský (květ)
silice, flavonoidy,
karotenoidy,
třísloviny
protizánětlivé výplachy dutiny ústní, zlepšení
hojení po zákroku, při zánětech
česnek setý (cibule)
silice (alliin) antiseptické žvýkání syrového česneku, po
dobu 5 min sterilizuje dutinu
ústní, česneková tinktura lze
podat při infekcích v dutině ústní
arabská guma
(pryskyřice z mízy akácie
senegalské)
soli (Ca2+
, Mg2+
,
K+
) polysacharidů,
kyanogenní
glykosidy, enzymy
remineralizační,
antiseptické
posílení remineralizace zubní
skloviny (díky vysokému obsahu
Ca2+
solí polysacharidů) a
inhibice tvorby zubního plaku
kajeput střídavolistý (tea
tree olej)
silice (cineol) antiseptické k potírání infekčních lézí v dutině
ústní, jedno z nejsilnějších
přírodních antiseptik a
dezinficiens
myrhovník molmol
(myrhová
klejopryskyřice)
silice (eugenol) protizánětlivé,
antiseptické, lokálně
anestetické
tinktura k potírání dásní a
k výplachům (po zředění)
hřebíčkovec vonný (květ,
poupě)
silice (eugenol) protizánětlivé,
antiseptické, lokálně
anestetické
tinktura k výplachům a k potírání
dásní
379
17 Léčiva používaná v oftalmologii
380
17.1 Antimikrobiální látky7
Infekční i neinfekční záněty mohou napadat různé části oka, pak mluvíme o konjunktivitidě
(zánět spojivkového vaku), iridocyklitidě (zánět duhovky a řasnatého tělesa), blefaritidě (zánět
očních víček), keratitidě (zánět rohovky), otitidě (zánět duhovky), vitritidě (zánět sklivce),
chorioretinitidě (zánět cévnatky a sítnice), neuroretinitidě (zánět očního nervu) apod.
Látky používané v terapii infekčních onemocnění oka lze rozdělit na kategorie antibiotik a
chemoterapeutik, virostatik, antimykotik a nespecificky působících antiseptik. V naprosté
většině případů se dává přednost lokální aplikaci do oka ve formě kapek, mastí, gelů, očních
insertů nebo podspojivkových injekcí před systémovou aplikací a to především pro možnost
dosáhnout vysoké lokální koncentrace léčiva při minimálních nežádoucích účincích.
Výběr konkrétního léčiva závisí na původci; původce je mnohdy typický pro konkrétní
lokalizaci infekce – např. pro keratitidy jsou nejčastěji se vyskytující typičtí původci
Staphylococcus aureus a epidermidis, Streptococcus pneumonieae, Pseudomonas aeruginosa
a Proteus, z virů pak adenoviry a Herpes simplex virus. V lehčích případech se volí léčivo
empiricky dle klinického obrazu, v těžších se provede stěr a následně cíleně volí léčivo.
Antibiotika a chemoterapeutika
Z antibiotik se v terapii bakteriálních zánětů používají aminoglykosidová antibiotika a
fluorované chinolony II. generace. V těžších případech se pro rozšíření spektra kombinuje více
antibiotik v jednom přípravku. V případě zánětů s alergickou komponentou se také antibiotika
někdy kombinují s glukokortikoidy.
Z aminoglykosidů jsou nejpoužívanější tobramycin, gentamycin, kanamycin a neomycin
(tento v kombinaci s bacitracinem), z fluorovaných chinolonů pak ofloxacin, levofloxacin a
mofloxacin. Vzácněji se používá sulfacetamid ze skupiny sulfonamidů nebo chloramfenikol.
Do kombinací s glukokortikoidem se volí dexametazon nebo betametazon (kombinace s
aminoglykosidy nebo chloramfenikolem).
Virostatika
Původci virových infekcí jsou nejčastěji adenoviry a herpetické viry. Pro terapii se nejčastěji
používají virostatika podávaná lokálně (aciklovir, ganciklovir), pro tlumení imunitní reakce a
vaskularizace rohovky se někdy po přeléčení antivirotikem přidává kortikoid; předčasné
7
Pozn. Kapitola 17 shrnuje specifika farmakoterapie v oftalmologii; většina léčiv je používaná i v jiných
indikacích. Mechanismy účinku, nežádoucí účinky a další specifika jsou uvedena v příslušných kapitolách
(antibiotika, chemoterapeutika, glukokortikoidy, nesteroidní antiflogistika, lokální anestetika).
381
nasazení kortikoidu však může rohovku poškodit. Novým přístupem je aplikace vakcín proti
HSV 1 a 2, které sice nezabrání nákaze, avšak brání nevratným změnám.
Antimykotika
Původci mykotických infekcí oka jsou nejčastěji Aspergullus a Candida. Z antimykotik se
používají jednak starší léčiva jako amfotericin B, nystatin, natamycin a také novější azolová
antimykotika ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol.
Antiparazitika
Toxoplasama gondii je nejčastějším parazitem napadajícím tkáně oka. Pro terapii se používají
některé v ČR neregistrované LP (ILPL výroba v lékárnách nebo individuální dovoz) –
propamidin isethionát nebo antiseptikum chlorhexidin a kombinuje se se systémovou léčbou
itrakonazolem.
Antiseptika
Tyto látky neslouží k terapii infekcí oka, ale spíše mají těmto infekcím předcházet (např. po
kontaktu s cizím tělesem, koupání ve znečištěné vodě apod). Antiseptické preparáty totiž nemají
dostatečný baktericidní účinek, a v případě již probíhající (bakteriální, virové nebo parazitární)
infekci, vedou pouze k oddálení účinné terapie. Z používaných látek je nutné zmínit 1,7%
kyselinu boritou, benzododecinium bromid a karbetopendecinium bromid.
382
17.2 Protizánětlivá, antialergická a imunosupresivní
léčiva
Protizánětlivá léčba se v oftalmologii používá jednak k terapii neinfekčních zánětů (nejčastěji
uveitida), alergických zánětů (konjunktivitida, blefaritida) a také v některých případech
infekčních zánětů k potlačení imunopatologické reakce, zabránění synechií, neovaskularizace
tkání oka.
Jako protizánětlivá a zároveň imunosupresivní léčba se podávají lokálně kortikoidy ve formě
očních kapek a mastí - používaná léčiva jsou dexametazon, hydrokortizon, kortizon,
prednizolon. V případě, že protizánětlivá léčba kortikoidy nezabírá, přistupuje se nejprve k
systémovému podání glukokortikoidů nebo následně k systémovému podání imunosupresiv
(cyklosporin, azathioprin, methotrexát).
Nesteroidní antiflogistika (indometacin, nepafenak, diklofenak) se v oftalmologii používají
jednak k mírnění pooperačních bolestí a prevenci zánětu a zánětlivých komplikací a také k
potlačení miózy při operacích.
Při alergickém zánětu dochází téměř vždy k oboustrannému zarudnutí, pálení nebo svědění,
někdy i v okolí očí. Typická léčiva u alergických zánětů jsou lokálně podávaná antihistaminika
- antazolin, ketotifen, někdy v kombinaci se sympatomimetikem - tetryzolin.
Z antihistaminik používaných v oftalmologii lze zmínit levokabastin, antazolin, epinastin je
pak látka s kombinovaným účinkem na H1 receptory (antagonista) dále pak na α1 receptory
(agonista).
Stabilizátory žírných buněk - kromoglykát (Cromohexal) nebo olopatadin - látka s
antihistaminovým (H1) účinkem a zároveň působící jako stabilizátor žírných buněk - lze
podávat v případě sezónní - např. pylové alergie.
383
17.3 Látky k terapii očních vaskulárních poruch
Cílená léčba nemocí v poslední dekádě zaznamenala průlom v mnoha oblastech, mj. i v
oftalmologii. Zde se uplatňuje především v terapii věkem podmíněné makulární degenerace
(VPMD) a poslední dobou také u dalších očních chorob, které vznikají na podkladě
neovaskularizace, například u diabetické retinopatie, diabetického makulárního edému, okluze
centrální sítnicové žíly a neovaskulárního glaukomu. U těchto chorob může neřízená
neovaskularizace oko nezvratně poškodit a vést ke slepotě.
Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je v rozvinutých zemích hlavní příčinou
ztráty zraku u starších osob.
 suchá forma VPMD je charakteristická postupnou ztrátou centrální zrakové ostrosti,
periferní vidění zůstává zachováno
 vlhká forma VPMD představuje pouze 10 % nemocných s VPMD avšak zodpovídá až
za 90 % případů ztráty zraku. Je spojena s prorůstáním nových cév do prostoru mezi
pigmentovým epitelem sítnice a světločivné čípky nebo tyčinky, následným krvácením
pod sítnici, otokem a zjizvením v oblasti makuly (místo ostrého vidění na sítnici).
Před nástupem tzv. biologické léčby efektivní farmakoterapie vlhké formy VPMD
neexistovala. K podstatnému zlepšení vedlo až využití léčiv tlumících cévní proliferaci, tedy
látek působících proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který při
tomto onemocnění podporuje nekontrolovanou neovaskularizaci. Tento faktor má čtyři
hlavní formy A, B, C a D. Oftalmologicky důležitý VEGF-A existuje dále ve čtyřech
izoformách s různým počtem aminokyselin: VEGF121, VEGF165, VEGF189 a VEGF206.
Za patologický růst novotvořených cév je zodpovědná zejména forma VEGF165. VEGF165
selektivně stimuluje růst endoteliálních buněk a cévní prosakování. Intravitreální aplikace léčiv
působících proti VEGF stabilizuje rychle postupující onemocnění a dokonce zlepšuje zrakovou
ostrost. Bez léčby by toto onemocnění probíhalo velmi rychle a vedlo by ke ztrátě zraku.
Používaná léčiva:
Aflibercept (Eylea) je plně humánní receptorový fúzní protein, složený z částí VEGF-receptoru
1 a 2, a z humánního FcIgG, který vychytává VEGF-A a placentární růstový faktor (PIGF).
Ranibizumab (Lucentis) je fragment humanizované monoklonální protilátky proti VEGF-A.
Pegaptanib (Macugen) je oligonukleotid, který váže na VEGF165, a inaktivuje jej.
384
Bevacizumab (Avastin) - jedná se ligand VEGF a tím brání jeho vazbě na své receptory a
novotvorbě cév. Bevacizumab není v současné době zaregistrovaný pro indikaci VPMD (je
schválen pro léčbu kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu) a tak se v této indikaci používá
tzv. "off-label" (v jiné indikaci, než je schválená v SPC – souhrnu údajů o přípravku).
Vortepofin (Visudyne) se aplikuje systémově v infuzi, po aktivaci laserem poškozuje
biologické struktury v rozsahu oblasti difuze, což vede k místnímu uzávěru cév, poškození
buněk a za určitých podmínek až k jejich odumření. V současnosti v ČR není tato tzv.
fotodynamická terapie k dispozici.
Širšímu použití látek působících proti VEGF látek brání prozatím vysoká cena.
385
17.4 Antiglaukomatika a miotika
Glaukom je onemocnění oka s nejasnou příčinou, častěji postihuje ženy (66 %), zpravidla po
40. roce života. Společným znakem většiny typů glaukomu je vyšší nitrooční tlak. Zvýšený
nitrooční tlak však není přítomen u všech typů glaukomů, ale je jedním z nejvýznamnějších
rizikových faktorů. Nitrooční tlak je příčinou poškození u glaukomu kongenitálního,
chronického glaukomu s uzavřeným komorovým úhlem a dalších glaukomů sekundárních.
Glaukom s normální tenzí – NTG (jeden z druhů glaukomu) je příčinou 1/3-1/2 případů
glaukomu s otevřeným úhlem. Glaukom je celosvětově druhou nejčastější příčinou ztráty zraku.
V léčbě glaukomu jde v prvé řadě o zabránění poškození zrakového nervu, snížení nitroočního
tlaku, a také je snahou minimalizovat komplikace a vedlejší účinky léčby. Akutní glaukomový
záchvat vyžaduje neodkladnou pomoc oftalmologa.
Antiglaukomatika se až na acetazolamid podávají pouze lokálně ve formě očních kapek, vzácně
mastí. Dle hlavního terapeutického efektu lze roztřídit antiglaukomatika do následujících
skupin:
 Látky snižující tvorbu nitrooční tekutiny
 Látky ovlivňující odtok nitrooční tekutiny
 Látky působící osmoticky – hyperosmotika
17.4.1. Látky snižující tvorbu nitrooční tekutiny
Inhibitory karboanhydrázy
V oftalmologii je používána účinná látka acetazolamid (systémově !) a dále lokálně deriváty
jinde nepoužívané jako dorzolamid a brinzolamid (o acetazolamidu viz 5.1.3 Diuretika).
Blokátory beta adrenergních receptorů – betablokátory
Z používaných látek lze zmínit především timolol (neselektivní bez ISA), betaxolol (beta 1
selektivní, bez ISA), karteolol (neselektivní s ISA). Velmi často se tyto látky (především timolol)
kombinují s léčivem z jiné skupiny – nejčastěji s inhibitorem karboanhydrázy nebo
s prostaglandiny (podrobněji o betablokátorech viz kapitola 2.1.2 Sympatolytika).
Neselektivní a selektivní sympatomimetika
Ze skupiny sympatomimetik je z celé poměrně široké palety léčiv v terapii glaukomu používán
brimonidin. V terapii neovaskulárního glaukomu má své místo i stabilizovaná forma
386
adrenalinu v očních kapkách připravovaná vzácně formou IPLP přípravků. (podrobněji viz
2.1.1 Sympatomimetika).
17.4.2 Látky ovlivňující odtok nitrooční tekutiny
Parasympatomimetika (miotika)
Miotika jsou látky dříve používané k léčbě glaukomu s otevřeným úhlem, snižující nitrooční
tlak tím, že zúžením zornice zlepšují odtok nitroočního moku trabekulární tkání. Jde o látky ze
skupiny parasympatomimetik. Parasympatomimetika snižují dobře nitrooční tlak, ale na druhé
straně snižují ostrost vidění a vidění za šera (zúžení zornice). Pacienti užívající miotika nesmí
řídit motorová vozidla. V léčbě glaukomu se již příliš často nepoužívají, a hlavním důvodem
jejich podání je mióza před nitrooční operací. Z parasympatomimetik je v ČR k dispozici
karbachol nebo pilocarpin jako HVLP přípravek, a dále IPLP přípravky s pilokarpinem, méně
často s fyzostigminem. Účinek pilokarpinu nastupuje obvykle do 15 minut a trvá pouze 3 – 4
hodiny; ve formě očního gelu se pilokarpin aplikuje na noc, účinek pak přetrvává až 24 hodin
po aplikaci (2.2 Farmakologie parasympatického nervového systému).
Selektivní sympatomimetika
Klonidin a brimonidin patří mezi α2 selektivní agonisty. Mechanismus jejich působení spočívá
jednak ve snížení tvorby komorové tekutiny a zvýšení uveosklerálního odtoku (podrobněji viz
kap 2.1.1.6 Selektivní sympatomimetika – α2).
Prostaglandiny a jejich deriváty
Jedná se o deriváty prostaglandinů, analoga prostaglandinu F2α. Tyto látky jsou selektivními
agonisty prostanoidních receptorů, a nitrooční tlak snižují mechanismem zvýšení odtoku
nitrooční tekutiny z předního očního segmentu. Z registrovaných látek lze zmínit latanoprost,
bimatoprost, travoprost, tafuprost. Spíše zajímavým a anekdotickým nežádoucím účinkem
je prodloužení očních řas po dlouhodobém užívání.
17.4.3 Látky působící osmoticky – hyperosmotika
Hyperosmotické látky zvyšují osmolaritu plazmy a tím navozují přestup molekul vody z oka
do cév, čímž nastane významné snížení nitroočního tlaku. Zmínit lze mannitol (i.v.
perioperačně) a glycerol (p.o.). Tyto látky je však nutné aplikovat systémově. Představují
zvýšenou zátěž pro kardiovaskulární systém, proto se hyperosmotika v běžné terapii glaukomu
nepoužívají.
387
17.5 Mydriatika a cykloplegika
Látky rozšiřují zornici a současně vyvolávají dočasnou cykloplegii, tj. paralýzu ciliárního svalu
a znemožňují tak akomodaci. To je vhodné při vyšetření očního pozadí. Mydriatika a
cykloplegika mohou též sloužit k léčbě nitroočních zánětů. Potlačení akomodace je výhodné i
u iridocyklitidy, kde akomodace vyvolává bolest.
Dle použití dělíme látky na:
 Diagnostická mydriatika - působí krátce a jsou vhodná pro diagnostické výkony.
 Terapeutická mydriatika - působí dlouhodobě a užívají se při terapii iridocyklitidy
pro dlouhodobé rozšíření zornice k prevenci srůstů duhovky s čočkou (zadních synechií)
a ke zklidnění zánětu duhovky.
Anticholinergika
Jsou dominantní skupinou léčiv v této indikační skupině:
 terapeutická mydriatika - atropin (HVLP) a skopolamin (magistraliter příprava)
účinkují 7-14 dní
 diagnostická mydriatika - mezi krátce účinkující patří tropikamid (účinek 4-6h),
cyklopentolát (1 den, oba HVLP) a homatropin s účinkem až 3 dny (magistraliter
příprava)
Anticholinergika přitom snižují produkci slz a mohou vyvolávat pocit suchého oka. Logickým
nežádoucím účinkem je také zvýšení nitroočního tlaku a neostré vidění. Pokud není cílem
navodit mydriázu spolu s cykloplegii, používají se namísto anticholinergik sympatomimetika.
Sympatomimetika
Sympatomimetika aplikovaná do oka jednak snižují hyperémii, působí mydriázu; nitrooční tlak
příliš neovlivňují. Používají se tedy jednak při vyšetření očního pozadí, v oční chirurgii, jako
vazokonstringens k diferenciální diagnostice konjunktivitidy a iridocyklitidy, k rozrušení
synechií při uveitidě.
Ze skupiny jsou použitelné fenylefrin, efedrin, ibopamin.
388
17.6 Ostatní látky používané v oftalmologii
17.6.1 Dekongescenční léčiva
Ke zmírnění překrvení spojivek se používají některá sympatomimetika (stejná jako v případě
nosních kapek) – nafazolin, tetryzolin, oxymetazolin, oxedrin. Některé oční kapky s
obsahem těchto látek jsou volně prodejné v lékárně, avšak jejich nevhodná aplikace může
primární příčinu problému ("červené oko") zhoršit; vždy je třeba zvážit příčinu a
sympatomimetika aplikovat pouze v odůvodněných případech.
K sympatomimetikům se někdy přidávají i jiné látky podporující jejich účinek dle příčiny
hyperémie – např. eskulin snižující lomivost kapilár nebo antazolin – antihistaminikum s
protialergickým účinkem.
17.6.2 Lokální anestetika
Lokální anestetika se v oftalmologii používají ke znecitlivění před operací nebo při různých
diagnostických výkonech. Lze je aplikovat lokálně ve formě kapek (topická anestezie) - gely,
masti, nebo injekčně (infiltrační anestezie – retrobulbární – za bulbus, peribulbární – s kratší
jehlou, nebo intrakamerální – do přední oční komory). Retrobulbární anestezie se však pro
riziko poranění bulbu a zrakového nervu již téměř nepoužívá. V posledních cca 20 letech je
patrný návrat k topické anestezii na úkor injekční.
Z lokálních anestetik se v očním lékařství používají jak estery oxybuprokain, tetrakain, tak i
amidy bupivakain, lidokain. V zahraničí se v oftalmologii používají i jiná lokální anestetika,
např. artikain.
17.6.3 Diagnostika
Fluorescein sodná sůl – Fluoresceinum natricum 1–2% - HVLP i IPLP a neoficinální
bengálská červeň (Roseum bengalense natricum 2%) jsou používány při diagnostických
postupech, např. při vyšetření porušené rohovky s poškozením epitelu. Bengálská červeň je
vhodná u postižení spojivkového epitelu. Obě látky se předepisují formou IPLP očních kapek.
Pro zamezení mikrobiální kontaminace vodných roztoků barviv se používají tzv. diagnostické
filtrační papírky – jedná se o suchý filtrační papírek nasycený diagnostickým barvivem
(fluorescein, bengálská červeň, lisaminová zeleň - neofic.). Tento se pak vloží do spojivkového
vaku; barvivo se rozpouští slzami.
389
17.6.4 Náhrady slz při syndromu suchého oka
Syndrom suchého oka je komplexní patofyziologická jednotka, jedná se o jedno z nejčastějších
onemocnění oka. Při syndromu suchého oka je slzný film hyperosmolární nebo nestabilní.
Syndrom suchého oka může mít několik příčin (věkem podmíněné, hormonalní, imunologické,
farmakologické, hyponutriční, posttraumatické, zánětlivé apod.). Průvodními symptomy je
pálení, řezání, bolest při mrkání a podobně.
K terapii se používají nedráždivé, biologicky kompatibilní polymery jako např.
polyvinylalkohol (PVA), polyvinylpyrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcelulosa
(HPMC), karbomer, kyselina hyaluronová, xyloglukan, dexpanthenol nebo jejich
kombinace.
17.6.5 Jiná oftalmologika
U poškození rohovky různé etiologie se používají pomocná léčiva k podpoře metabolických a
resorpčních procesů v oku. Resorpční proces v oku (resorpce exsudátu, menšího krvácení
apod.) urychlují například izotonické roztoky anorganických solí jódu (např. lékopisné oční
kapky s jodidem draselným - Kalii iodidi oculoguttae). Mechanismus účinku údajně spočívá v
uvolnění histaminu, který vyvolává vazodilataci. Ještě výraznější anabolický účinek na buňky
rohovky mají androgeny nebo syntetická anabolika (HVLP).
390
18 Použitá literatura
1.1 Základní pojmy ve farmakologii, informace o léčivech, legislativní normy,
lékařský předpis
 eRecept [Internet]. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [citováno 2015 2.6.]. Dostupné z:
http://www.sukl.cz/erecept.
 Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a změně některých dalších zákonů, ve znění
pozdějších předpisů
 Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a změnách některých souvisejících zákonů (zákon o
léčivech)
 Vyhláška č. 54/2008 Sb., o způsobu předepisování léčivých přípravků, údajích uváděných
na lékařském předpisu a o pravidlech používání lékařských předpisů, ve znění pozdějších
předpisů
 Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách zacházení s
léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení
vydávajících léčivé přípravky, ve znění pozdějších předpisů
 Vyhláška č. 106/2008 Sb., o správné praxi prodejců vyhrazených léčivých přípravků a o
odborném kurzu prodejců vyhrazených léčivých přípravků
 Vyhláška č. 123/2006 Sb., o evidenci a dokumentaci návykových látek
 Vyhláška č. 221/2013 Sb., kterou se stanovují podmínky pro předepisování, přípravu, výdej
a používání individuálně připravovaných léčivých přípravků s obsahem konopí pro léčebné
použití
 Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického
hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů
 Vyhláška č.228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů
 Vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv, ve znění pozdějších předpisů
1.2 Přehled lékových forem a aplikačních způsobů
 Komárek P., Rabišková M. Technologie léků: galenika. Praha: Galén. 2006.
 Květina, J., Herink J., Vopršalová M., Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, a
Ústav humánní farmakologie a toxikologie. Farmakologie pro farmaceuty. 1. díl. Brno:
Veterinární a farmaceutická univerzita. 2003.
1.3 Základy farmakokinetiky, terapeutické monitorování léčiv
 Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, Conca A, Dietmaier O, Egberts K, et al. AGNP
Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry.
Pharmacopsychiatry. 2011;44(6):195-235.
 Kang JS, Lee, MH. Overview of Therapeutic Drug Monitoring. Korean J Intern Med.
2009; 24(1): 1–10.
 Šedivý J. Terapeutické monitorování hladin léčiv, Postgraduální medicína 2002; roč. 4, č.
3, s. 318-323. ISSN: 1212-4184.
 Turjap M., Juřica J. Terapeutické monitorování quetiapinu, Česká a slovenská Psychiatrie.
2014; 110(2): 75–78.
391
 Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, Schellens JH, Beijnen JH, Huitema AD. Practical
guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: focus
on the pharmacokinetic targets. Clinical Pharmacokinetics. 2014;53(4):305-25.
1.4 Specifické a nespecifické mechanismy účinku léčiv, receptorová teorie
 Khilnani G, Khilnani AK. Inverse agonism and its therapeutic significance. Indian J
Pharmacol. 2011;43(5):492-501.
1.5 Faktory ovlivňující účinek léčiv, nežádoucí účinky a interakce, vzájemný vliv
léčiv a výživy
 Boullata JI, Hudson LM. Drug-Nutrient Interactions: A Broad View with Implications for
Practice. J Acad Nutr Diet. 2012 Apr;112(4):506–17.
 Květina, J., Herink J., Vopršalová M., Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, a
Ústav humánní farmakologie a toxikologie. Farmakologie pro farmaceuty. 1. díl. Brno:
Veterinární a farmaceutická univerzita. 2003.
 MHRA Guidance on adverse drug reactions [Internet]. Medicines and Healthcare
Regulatory Agency. [citováno 2015]. Dostupné z:
https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/403098/Gu
idance_on_adverse_drug_reactions.pdf
 Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, et al. Adverse drug
reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ.
1. červenec 2004;329(7456):15–9.
 Won CS, Oberlies NH, Paine MF. Mechanisms underlying food-drug interactions:
Inhibition of intestinal metabolism and transport. Pharmacol Ther. 2012 Nov;136(2):186–
201.
1.6 Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení, registrace,
farmakovigilance, propagace léčiv
 Demlová R., Říhová B., Grycová Z., Nerušilová K., Dubská L., Obermannová R. Životní
cyklus léčiv. Brno: Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, 2014
 Dozor nad reklamou [Internet]. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [citováno 2015 9.2.].
Dostupné z: http://www.sukl.cz/farmaceuticky-prumysl/dozor-nad-reklamou
 Farmakovigilance [Internet]. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [citováno 2015 9.2.].
Dostupné z: http://www.sukl.cz/leciva/farmakovigilance
 Klinické hodnocení léčiv [Internet]. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [citováno 2015 9.2.].
Dostupné z: http://www.sukl.cz/leciva/klinicke-hodnoceni-leciv
 Registrace léčiv [Internet]. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [citováno 2015 9.2.]. Dostupné
z: http://www.sukl.cz/leciva/registrace-leciv
 Strnadová V., Svobodník A., Křepelka F. Úvod do metodiky klinického hodnocení
léčivých přípravků. Praha: Grada Publishing a.s., 2007.
 Svobodník A., Demlová R., Pecen. L. a kol. Klinické studie v praxi. Brno: Facta Medica
s.r.o., 2014.
 Vršková D., Pistovčáková J., Landa L. Farmakovigilance a propagace léčiv. Brno:
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, 2007
 Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického
hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů
392
 Vyhláška č.228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů
 Zákon č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy a o změně a doplnění zákona č. 468/1991 Sb., o
provozování rozhlasového a televizního vysílání, ve znění pozdějších předpisů
 Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a změnách některých souvisejících zákonů (zákon o
léčivech)
4 Léčiva onemocnění dýchací soustavy
 Fojtů H. Kašel – diferenciální diagnostika a terapie. Remedia. 2013;23(3):180–5.
 Juřica J. Moderní terapie kašle. Pediatr Praxi. 2013;14(1):30–8.
 Vyhnánková L. Kašel při onemocnění horních cest dýchacích. Pediatr Praxi. 2006;7(1):8–
12.
 Salajka F. Asthma bronchiale. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné
praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře. Novelizace, 2013.
Dostupné z: http://www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy-od-
2013/Astma_Bronchiale.pdf
5 Léčiva používaná v kardiologii a hematologii
 Klener P. Epoetin theta. Remedia. 2011;21(3):212–4.
 Penka M, Buliková A. Neonkologická hematologie. Praha: Grada; 2009.
 Souček M, Špinar J, Vorlíček J. Vnitřní lékařství. Grada; 2011.
 Souček M, Kára T. Klinická patofyziologie hypertenze. Grada Pub.; 2002.
 Štejfa M. Kardiologie - 3., přepracované a doplněné vydání. Grada Publishing a.s.; 2007.
6 Léčiva onemocnění gastrointestinálního traktu
 Bortlík M. Spasmolytika v gastroenterologii. Remedia. 2002;12(1):41–9.
 Červený P. Inhibitory protonové pumpy: přehled a porovnání základních údajů. Remedia.
 2009;19(6):432–7.
 Doseděl M, Malý J, Rudolf K. OTC léčiva a samoléčení průjmu a zácpy. Prakt
Lékárenství. 2010;6(6):306–11.
 Frič P. Probiotika a prebiotika - renesance terapeutického principu : I. Teorie a
experimentální doklady. Postgraduální Medicína. 2005;7(5):472–7.
 Lukáš K, Žák A. Gastroenterologie a hepatologie. Praha: Grada; 2007.
 Švestka T. Funkční poruchy trávicího traktu: dráždivý tračník. Remedia. 2007;17(4):362–
6.
 Tomíška M. Aprepitant. Remedia. 2009;19(1):3–8.
 Zimandlová D, Bureš J. Současné možnosti léčby peptických vředů. Interní Medicína
Praxi. 2012;14(2):51–4.
7 Léčiva metabolických onemocnění a farmakologie endokrinního systému
 Lapčík O, Sosvorová L. Fytoestrogeny a jejich využití v menopauze. Interní Medicína
Praxi. 2011;13(1):38–42.
 Soška V, Vaverková H, Vrablík M. Stanovisko výboru ČSAT k doporučením ESC/EAS
pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011. Interní Medicína Praxi. 2013; 15(10):
322-326.
393
 Živný J. Stárnutí ženy a hormonální substituční terapie. Interní Medicína Praxi.
2004;6(8):403–9.
7.1 Terapie diabetu mellitu
 Kvapil M. Premixované inzuliny v léčbě diabetu. Remedia Farmakoter Dvouměsíčník
Lékaře Farm. 2013;23(5):345–53.
 Pernicova I, Korbonits M. Metformin - mode of action and clinical implications for
diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143–56.
 Piťhová P. Inzulinové režimy z klinického pohledu. Interní Medicína Praxi.
2010;12(11):531–4.
 Svačina Š. Potenciální nová antidiabetika pro příští desetiletí. Vnitř Lékařství Orgán
Českoslov Spol Vnitř Lékařství Sekce Českoslov Lékařské Spol J E Purkyně.
2009;55(4):429–33.
7.3 Farmakoterapie obezity
 Papežová H. Farmakoterapie poruch příjmu potravy. Remedia Farmakoter Dvouměsíčník
Lékaře Farm. 2007;17(6):557–9.
 Polák J. Farmakoterapie obezity. Interní Medicína Praxi. 2006;8(2):54–7.
 Svačina Š. Farmakoterapie obezity. Remedia Farmakoter Dvouměsíčník Lékaře Farm.
2002;12(4):247–51.
 Svačina Š. Současný stav farmakoterapie obezity – úspěchy, zklamání i naděje. Kapitoly
Z Kardiologie Prakt Lékaře. 2009;1(3):82–5.
 Thompson R g., Gottlieb A, Organ K, Koda J, Kisicki J, Kolterman O g. Pramlintide: A
Human Amylin Analogue Reduced Postprandial Plasma Glucose, Insulin, and C-peptide
Concentrations in Patients with Type 2 Diabetes. Diabet Med. 1997 Jul 1;14(7):547–55.
8 Léčiva ovlivňující bolest, zánět a funkce imunitního systému
 Adam Z, Fojtík Z. Neopioidní analgetika - farmakologie a léčebné využití. Postgraduální
Medicína. 2006;8(3):277–86.
 Bystroň J. Alergenová imunoterapie. Remedia. 2012;22(4):264–8.
 Bystroň J. Antihistaminika v léčbě alergického zánětu. Remedia. 2014;24(4):272–8.
 Doležal T, Hakl M, Kozák J, Kršiak M, Lejčko J, Skála B, et al. Metodické pokyny pro
farmakoterapii nádorové bolesti. Klinická onkologie. 2004;17(3):106-113.
 Fusek, M. 2012. Biologická léčiva: teoretické základy a klinická praxe. Praha: Grada.
 Hakl M, Ševčík P. Opioidní analgetika v léčbě chronické bolesti. Remedia.
2012;22(6):408-411.
 Isidoro, L., P. Pires, L. Rito, a G. Cordeiro. 2014. „Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukaemia Treated with
Alemtuzumab". Case Reports 2014 (jan08 1): bcr2013201781-bcr2013201781.
doi:10.1136/bcr-2013-201781.
 Kozák J. Nové názory na dlouhodobou léčbu opioidy. Neurologie pro praxi. 2008;9(1):42-
46.
 Kršiak M. Pokroky ve farmakoterapii bolesti. Interní medicína. 2008;10(6):298-304.
 Lejčko J. Přehled opioidních analgetik. Praktické lékárenství. 2009;5(4):172-175.
 Leštianský B, Hakl M. Strategie opioidní léčby. Neurologie pro praxi. 2010;11(1):50-54.
394
 Opavský J. Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi. Remedia.
2002;12(6):409–23.
 Virk MS, Arttamangkul S, Birdsong WT, Williams JT. Buprenorphine is a weak partial
agonist that inhibits opioid receptor desensitization. The Journal of Neuroscience. 2009;
29(22):7341-7348.
9 Antiinfekční látky
 Husa P. Současné možnosti léčby virových hepatitid. Interní Medicína Praxi. 2005;7(7-
8):342–5.
 Król E, Rych\lowska M, Szewczyk B. Antivirals-current trends in fighting influenza. Acta
Biochim Pol. 2014;61(3):495–504.
 Marambio-Jones C, Hoek EMV. A review of the antibacterial effects of silver
nanomaterials and potential implications for human health and the environment. J
Nanoparticle Res. 2010 Mar 23;12(5):1531–51.
 Staňková M, Skokanová V. Historie a perspektivy antiretrovirové terapie infekce
HIV/AIDS. Remedia Farmakoter Dvouměsíčník Lékaře Farm. 2007;17(2):175–80.
10 Protinádorová terapie, principy cílené terapie
 Adam Z, Pour L, Vorlíček J, Hájek R, Koptíková J, Šmardová J. Cílená léčba v onkologii.
Remedia Farmakoter Dvouměsíčník Lékaře Farm. 2005;15(4-5):390–404.
 Bednaříková D, Kocák I. Hand-foot syndrom po podání inhibitorů tyrosinkinázové
aktivity. Klin Onkol Časopis Čes Slov Onkol Spol. 2010;23(5):300–5.
 Dušek L, Mužík J, Malúšková D, Májek O, Pavlík T, Koptíková J, et al. Cancer Incidence
and Mortality in the Czech Republic. Klin Onkol Časopis Čes Slov Onkol Spol.
2014;27(6):406–23.
 Kubiczková L, Matějíková J, Sedlaříková L, Kryukov F, Hájek R, Ševčíková S. Inhibitory
proteazomu v léčbě mnohočetného myelomu. Klin Onkol Časopis Čes Slov Onkol Spol.
2013;26(1):11–8.
 Sobotková M, Bartůňková J. Monoklonální protilátky a další biologická léčiva užívaná v
imunosupresivní léčbě. Remedia Farmakoter Dvouměsíčník Lékaře Farm.
2008;18(5):356–64.
 Vyzula R. Modrá kniha České onkologické společnosti. Masarykův onkologický ústav;
18th ed., 2015, 302 p.
11 Gynekologika, specifika farmakoterapie v graviditě
 Andělová K. Diabetes a těhotenství. Sanquis. 2008; 59:71-73.
 Binder F. Farmakoterapie v graviditě. Interní medicína pro praxi. 2006;10:447-450.
 Cífková R. Léčba hypertenze v těhotenství. Remedia. 2007;17(3):258-262.
 Červený P, Koblihová H. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: přehled a
porovnání základních údajů. Remedia. 2009;19(3):215-219.
 Čepický P, Líbalová Z. Vulvovaginitidy pro farmaceuty. Praha: Levret a.s.; 2009.
 Češka R, Kvasilová M, Procházková R, Šmelková G, Vrablík M. Hyperlipoproteinemie
a dyslipoproteinemie I. Klasifikace, diagnostika, kardiovaskulární, kardiometabolické
a reziduální riziko. Vnitřní lékařství. 2010;56(6):526-531.
395
 Dostálová Z, Gerychová R. Vulvovaginitidy - záněty vulvy a pochvy. Interní Medicína.
2011;13(6):262-4.
 Hájek Z. Farmakoterapie předčasného porodu - tokolytika, kortikosteroidy. Klinická
Farmakologie a Farmacie. 2008;22(4):142-4.
 Jirsová E. Farmakoterapie při kojení. Interní medicína pro praxi. 2006;4:198-200.
 Jirsová E. Bezpečnost léčiv během kojení. Medical Tribune. 2012;13:C1-C2.
 Mohr P, Hnídek D, Hanka J, Čermák J, Bravermanová A, Melicher T. Psychofarmaka v
těhotenství a laktaci. Postgraduální medicína. 2012:14(1):17-23.
 Moravcová M. Farmakoterapie v těhotenství. Practicus. 2009;1:23-26.
 Nožinová E. Doporučený postup ČLK: Léky v těhotenství a při kojení. [Internet]. 2010.
verze 1.1 [citováno 2014 2.12.]. Dostupné na http://www.lekarnici.cz/getattachment/Pro-
verejnost/PORADENSTVI---KONZULTACE/PORADENSTVI---
KONZULTACE/Doporuceny-postup---Leky-v-tehotenstvi-a-pri-
kojen/DP_tehotenstvi_V1-1.pdf.aspx.
 Valha P. Vulvovaginitidy. Posgraduální medicína. 2010;12(2):222-4.
 Vrablík M, Šnejdrlová M. Farmakoterapie dyslipidemií. Medicína pro praxi. 2010;7(1):6-
8.
12 Léčiva ovlivňující funkci pohybové soustavy
 Ehler E. Současná terapie spasticity se zaměřením na lokální aplikaci botulotoxinu.
Neurol Praxi. 2001;2(3):128–32.
 Jeřábek J, Kalitová P. Současné možnosti léčby závratí. Neurol Praxi. 2011;12(5):340–3.
 Klempíř J, Roth J. Diferenciální diagnostika a léčba polékových extrapyramidových
syndromů. Lékařské Listy Prevence - Diagn - Ter - Péče - Teor - Praxe Příloha Zdr Novin.
2008;57(18):26–9.
 Látalová K. Tardivní dyskineze vyvolaná atypickými antipsychotiky u rizikových skupin
pacientů. Psychiatr Praxi. 2005;6(5):246–51.
 Muchová M. Botulotoxin A v léčbě dětské mozkové obrny. Pediatr Praxi.
2011;12(3):194–8.
 Piťha J, Bednařík J, Zapletalová O, Schützner J, Zámečník J, Ambler Z, et al. Klinický
standard pro diagnostiku a léčbu myasthenia gravis. Čes Slov Neurol Neurochir Časopis
Čes Slov Neurol Neurochir. 2012;75(2):244–52.
 Roth J, Klempíř J. Choreatické dyskineze. Neurol Praxi. 2011;12(1):16–7.
 Roth J, Klempíř J. Terapie choreatických dyskinezí. Neurol Praxi. 2009;10(6):353–5.
13 Terapie urgentních stavů
 Cvachovec K. Problematika tekutinové resuscitace - koloidy a krystaloidy. Lékařské listy
[Internet]. 2010; (12). Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-
listy/problematika-tekutinove-resuscitace-koloidy-a-krystaloidy-452593.
 Černý V. Oběhové selhání a šokové stavy. Postgraduální medicína [Internet]. 2012; (5).
Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/obehove-selhani-a-
sokove-stavy-464718.
 Hrdina V, Hrdina R, Jahodář L, Martinec Z, Měrka V. Přírodní toxiny a jedy. Praha:
Galén; 2004.
 Jandík J. K nejčastější poruše vedoucí k šoku patří hypovolemie. Lékařské listy [Internet].
2000; (20). Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/k-nejcastejsi-
poruse-vedouci-k-soku-patri-hypovolemie-126649.
396
 Kriška M, et al. Memorix klinickej farmakológie. Bratislava: Slovak Academic Press;
2002.
 Lejsek J. Terapie šokových stavů [citováno 2015 2.6.]. Dostupné z:
http://stary.lf2.cuni.cz/Projekty/mua/fm/f3y5.htm.
 Marek J. Léčba kortikoidy.ČSL JEP. Doporučené postupy pro praktické lékaře, 2002.
 Škorňák O, Škorňáková A. Analgosedace pro posádky RZP. IV Konference KZ ZZS ČR;
Olomouc, 2012.
 Šrámek V, Pavlík M, Ševčík P. Polytraumata [citováno 2015 3.4.]. Dostupné z:
http://www.med.muni.cz/Traumatologie/ark_sv_Anna/Trauma.htm.
 Zazula R, Rakovcová H. Současné trendy v léčbě intoxikací. Interní medicína pro praxi.
2004;9:454-458.
 Zazula R. Akutní intoxikace a jejich léčba. Praktické lékárenství, 2006;4:176-178.
15 Fytofarmakologie
 Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. The Lancet. 2000 Jan 8;355(9198):134–8.
 Suchý V. Farmakognosie: Část všeobecná. Univerzita Komenského; 1994.
 Suchý V. Farmakognosie: Část speciální 1. Univerzita Komenského; 1993.
 Rahman K. Effects of garlic on platelet biochemistry and physiology. Mol Nutr Food Res.
2007 Nov 1;51(11):1335–44.
 Tomko J, Kresánek J, Hubík J, Suchý V, Felklová M, Sikyta B, et al. Farmakognózia:
Učebnica pre farmaceutické fakulty. Osveta; 1989.
16 Léčiva používaná ve stomatologii
 Broukal Z, Merglová V, Janda J, Cabrnochová H, Gojišová E, Pekárek J, et al. Prevence
zubního kazu u dětí a mládeže. LKS Časopis Čes Stomatol Komory. 2011;21(2):34–41.
 Dortová E, Dort J. Kožní a slizniční kandidóza u novorozence a kojence. Pediatr Praxi.
2012;13(3):153–4.
 Groppo FC, Bergamaschi C de C, Cogo K, Franz-Montan M, Motta RHL, de Andrade
ED. Use of phytotherapy in dentistry. Phytother Res PTR. 2008;22(8):993–8.
 Hubková V. K úloze fluoridů v prevenci zubního kazu. Pediatr Praxi. 2001;2(4):180–2.
 Koberová Ivančaková R, Slezák R. Infekce ústní sliznice. Medicína Praxi Časopis Prakt
Lékařů. 2006;3(6):288–90.
 Nováková J, Ondráčková B, Šulcová A. Základy receptury léčivých přípravků [Internet].
2010 [cited 2015 Jun 1]. Available from: http://portal.med.muni.cz/clanek-553-zaklady-
receptury-lecivych-pripravku.html
 Onishi T, Umemura S, Yanagawa M, Matsumura M, Sasaki Y, Ogasawara T, et al.
Remineralization effects of gum arabic on caries-like enamel lesions. Arch Oral Biol.
2008;53(3):257–60.
 Opichalová D, Horák P, Vavrdová V, Tichý M. Kostní fluoróza. Interní Medicína Praxi.
2004;6(4):214–7.
 Soukoulis S, Hirsch R. The effects of a tea tree oil-containing gel on plaque and chronic
gingivitis. Aust Dent J. 2004;49(2):78–83.
 Szyszkowska A, Koper J, Szczerba J, Pulawska M, Zajdel D. The use of medicinal plants
in dental treatment. Herba Pol. 2010;56(1):10.
 Taheri JB, Azimi S, Rafieian N, Zanjani HA. Herbs in dentistry. Int Dent J.
2011;61(6):287–96.
397
17 Léčiva používaná v oftalmologii
 Kuchyňka P. Oční lékařství. Praha.: Grada Publishing a.s., 2007.
 SÚKL. Farmakoterapeutické informace 2014 (5) 1-4. Praha: Státní ústav pro kontrolu
léčiv.
 SÚKL. Farmakoterapeutické informace 2009 (2) 1-4. Praha: Státní ústav pro kontrolu
léčiv.
 Jirkova B., Chrapek O. Červené oko v ambulanci praktického lékaře. Medicína pro praxi
2009; 6(suppl. G), 14-23.
 Říhová E., Šišková A. Léčba neinfekční uveitidy, Remedia 2002; 12 (3):179–184.
 Svobodová M., Palos M. Diagnostika a léčba červeného oka. Interní medicína pro praxi
2013; 15(2) 69-74.
 Masteiková R. Aplikační systémy pro léčení onemocnění vnitřního oka Praktické
lékárenství 2005; 2. 100-102.
 Uchálová Vrcholová D. Současné možnosti v substituční terapii syndromu suchého oka.
Remedia 2006; 16 (5), 503-508.
 Chrapek O. Současné možnosti léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární
degenerace. Remedia 2007; 17 (6) 610-616.
 Svozílková P., Říhová E., Heissigerová J., Brichová M., Jeníčková D., Kalvodová B.
Farmakoterapie uveitid. Klinická Farmakologie a Farmacie 2009; 23(3): 115–119.
 Synek S. Biologická léčba v oftalmologii. Acta Medicinae 2014;(1):75-76.
Další literatura:
 InfoPharm. Mikroverze AISLP. 2013.
 Katzung B., Masters S., Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology 12th Ed. New York:
McGraw Hill Professional. 2012.
 Lincová D, Farghali H. Základní a aplikovaná farmakologie. Praha: Galén; 2007.
 Lüllmann K, Mohr K, Weihling M. Farmakologie a toxikologie. Praha: Grada Publishing
2004.
 Marek J. Farmakoterapie vnitřních nemocí - 4. zcela přepracované a doplněné vydání.
Grada Publishing a.s.; 2010.
 Martínková J., Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. Praha: Grada Publishing
a.s., 2007.
 Murray RK. Harperova biochemie. Jinočany: H H, 2002.
 Rang HP. Rang and Dale’s Pharmacology, Churchill Livingstone. Elsevier publications;
2007.
 Ritter J. A Textbook of Clinical Pharmacology. Arnold publishers; 1999.
 SPC léčivých přípravků dostupná z: www.sukl.cz.