Poruchy lipidového spektra Lipidy Estery vyšších mastných kyselin a alkoholů (např. glycerolu, cholesterolu, sfingosinu) Mohou obsahovat i jiné skupiny -např. fosfátovou, cholinovou, inositol (fosfolipidy), jednoduchý cukr (glykolipidy) V širším smyslu obecně malé hydrofobní nebo amfifilní molekuly s uhlovodíkovým řetězcem (což zahrnuje např. cholesterol, volné mastné kyseliny, ikosanoidy, retinoidy) Molekula fosfatidylcholinu Fyziologické funkce lipidů Zásobárna energie - 1 gram triacylglycerolu obsahuje 39 kJ, dvojnásobné množství oproti sacharidům či proteinům Strukturní - amfifilní lipidy (hl. fosfolipidy, cholesterol) tvoří hlavní část buněčných a organelových membrán, myelin v nervovém systému (zejména sfingolipidy, eholesterol) Signální - lipidy a jejich deriváty zodpovídají za signalizaci endokrinní (steroidy), parakrinní (ikosanoidy) i v rámci buňky (fosfatidylinositol fosfáty) ^00^00^^^ fDalš^^iloha v embryogenezi, visu (retinoidy), antioxidanty (vitaminy A, E) i Transport lipidů v krvi ■ Lipidy j sou ve vodě nerozpustné ■ Část je přeměněna na rozpustné metabolity (ketolátky) ^^^^H^^^IH \ ■ Volné mastné kyseliny (FFA) jsou v krvi vázány na albumin ■ Většina lipidů v cirkulaci je zde jako součást lipoptoteinových částic Lipoproteiny Specifické částice nacházející se v krevní plasmě Skládají se z lipidové a proteinové složky Phnspho lipids Cholcsicnol Core mni Liming iriiicylglyccruls iiiid diolcstcryl ApolipoprotúinM Lipidová složka Fosfolipidy Cholesterol Estery cholesterolu Triacylglyceroly (TAG) Proteinová složka Apolipoproteiny (Apo) A-L Třídy lipoproteinu V částici můžeme rozlišit amfifilní obal (apolipoproteiny, fosfolipidy, cholesterol) a nepolární jádro (estery cholesterolu, triacylglyceroly) Povrch koule roste se druhou, objem se třetí mocninou poloměru Tedy, čím větší objem částice, tím větší část lipoproteinu zaujímá jádro S velikostí částice tak roste podíl TAG oproti proteinům a klesá její hustota Podle rostoucí hustoty (a klesajícího poloměru) můžeme lipoproteiny rozdělit do 5 základních frakcí - chylomikrony, VLDL, IDL, LDL a HDL Apolipoproteiny Jsou uloženy na povrchu lipoproteinů Závisí na nich vše, co se děje s částicí i jejími komponentami (tj. vazba na specifické receptory, indukce/inhibice enzymů a transportních proteinů) Jsou označeny písmeny A-L Některé apolipoproteiny (A, C a E) můžou být vyměněny mezi jednotlivými částicemi Apolipoprotein A-I ApoA a ApoC jsou ve skutečnosti skupinami proteinů s podobnou strukturou, odlišených římskými číslicemi. Spolu s ApoE tvoří strukturní rodinu. ApoB se vyskytuje ve dvou formách, ApoB-48 a ApoB-100, které jsou produkty téhož genu (editací se v mRNA může vytvořit stop-kodón, což vede k translaci mRNA do kratší varianty ApoB-48). Metabolismus lipoproteinů ■ Jednotlivé lipoproteinové frakce si mezi sebou mohou vyměňovat jak apolipoproteiny, En tak i lipidovou složku. i ■ V závislosti na skladbě ^^^^ ^> proteinové složky zajišťuje lipoprotein transport lipidů mezi HM 1 BIS tkáněmi specifickým způsobem. 1 Hfl ■ Cestu lipoproteinů organismem 5,. M můžeme rozdělit na tři hlavní c^áhy:^^ ■H • Exogénni dráha SSSI MB • Endogenní dráha • Reverzní transport a Transport lipidů mezi tkáněmi C7lDlM-1ť)l Ethr BLOODSTREAM Ftnmnírt Lipoproteiny - exogénni dráha ■ Chylomikrony j sou velké částice vznikající ve střevě ■ Obsahují všechny hlavní typy apolipoproteinů (A, B, C, E), specifickým apolipoproteinem je ApoB-48 ■ Půobením lipoproteinové lipázy (LPL) na endotelu kapilár, indukované APO C-II, se v periferii zbavují TAG, vzniklé FFA prostupují ven z kapilár do tkání ■ Většina apolipoproteinů je spolu s TAG předána částici HDL ■ Vznikají tak chylomikronová remnanta, která se pomocí ApoE vážou na LDL nebo LRP receptory v játrech, kde jsou internalizována Lipoproteiny - endogenní dráha VLDL se svým složením podobají chylomikronům, jsou ale menší a místo ApoB-48 mají ApoB-100 V periferních kapilárách podstupují podobnou modifikaci jako chylomikrony, jejich remnanta se nazývají IDL Působením LPL a jaterní lipázy (na endotelu jaterních kapilár) přichází o zbytek lipidů mimo cholesterolu a o ApoE Vznikají tak částice LDL, které mají pouze jediný apolipoprotein- ApoB-100, a dominující lipidovou složkou je cholesterol a jeho estery ApoB-100 se\räže pouze na LDL receptor, který se mimo jater hojně vyskytuje i v periferii. Po vazbě je částice internalizována. Proces slouží k transportu cholesterolu do periferie. Clearance LDL je relativně pomalá, proto jsou náchylné k oxidaci a jiným modifikacím TG : tri acyl glycerol s Chi : chiol e sterol and cholesterol esters Pl_ : priospriolipids FA : free fatty acids A : apo - A - I , apo - A - II and apo - A - IV B - 43 : apo - B - 48 C - II : apo - C - II E : apo - E CRR : chylomicron remnant receptor LDL - R : LDL receptor Copyright 1 99G , S. Ma rc he si n i Lipoproteiny - reverzní transport ■ HDL vznikají v nascentní formě v játrech (a střevě), převažuje proteinová složka - ApoA-I ■ Za podpory transportéru ABCA-I je ApoA-I schopen reverzního transportu cholesterolu z periferních tkání (jinými mechanismy toho docilují i ApoA-II a ApoE) ■ Od jiných lipoproteinu přijímají apolipoproteiny (mimo ApoB), TAG a fosfolipidy ■ Tím vznikají větší formy HDL bohaté na lipidy, prostřednictvím enzymu LCAT dochází k esterifikaci cholesterolu ■ Díky vazbě ApoA-I na SR-BI receptor v játrech (a steroidogenních tkáních) zde HDL „vyklopí" cholesterol a mohou pokračovat zpět do oběhu. TAG a fosfolipidy jsou odbourávány j aterní lipázou ■ Obsahuj e-li modifikovaný HDL ApoE, může být internalizován vazbou na jeho receptory ■ ApoA-I a ApoA-II j e vychytáván receptory v ledvinách a transportován do tubulů, může být reabsorbován pomocí cubilinu Aterogenní a antiaterogenní lipoproteiny Antiaterogenní ■ HDL Aterogenní w^^^^^H^H^^B^ ■ LDL - v subendoteliálním prostoru i jiných tkáních (gingiva) procházejí oxidatívni modifikací, nejsou pak rozpoznány LDL-R, ale scavengerovými receptory makrofágů. Vznik oxLDL je výrazně usnadněn příjmem oxidovaných lipidů ve stravě. Aterogenní je zejm. J( subfrakce „malých denzních LDL" W f m Chylomikronová remnanta a IDL - jsou vychytávány scavengerovými receptory i bez modifikací ■ Lipoprotein (a) Lipoprotein (a) Malá částice obsahující ApoB-100 a Apo(a) Elevace jeho hladin je většinou vrozená (různý genetický podklad) Jedná se o jednu z nej významnějších příčin ischemických příhod v mladém věku (<20 let) Fyziologická funkce je nejasná, Apo(a) je strukturně podobný plasminogenu a tPA, váže se na fibrín. Uplatňuje se snad přireparaci poškozené cévní stěny. ^^^^ \ Lipidy a ateroskleróza Aterogenní lipoproteiny (zejména oxidované LDL) poškozují cévní endotel a skrze „propustné spoje" se dostávají do prostoru pod ním, kde jsou vychytávány scavengerovými receptory makrofágů Akumulace lipidů v subendoteliálním prostoru vecta k přeměně makrofágů v tzv. pěnové buňky, jejich aktivaci a rozvoji zánětlivé reakce ^^*^^^wV Aterogenní lipoproteiny j sou důležitým rizikovým faktorem pro vznik atero sklerózy ^0^*^ Těžko však říci, který z uvedených mechanismů (akumulace lipidů, autoimunitní reakce, poškození endotelu) je primární, typicky probíhají současně ^^^^^^^ ■ Eariy lipoprotein retention ■ Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will readily promote removal of atherogenic components and prevent maladaptive responses and future disease PRE-TEENS 1 Pre "iesional susceptible area of the arterial watl with diffuse intimal thickening (DIT) ' Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will prevent future vascular disease Diffuse intmnal thickening (DIT) apoB-LPs in plasma Endothelium VSMCs in media Atherothrombotic vascular disease Fibrous Mast ^tr. Expanded intima, rich in retentive ^ proteoglycans , Plaque necrosis with cholesterol crystals Ü C • Early responses to LP retention, e.g., monocyte entry - Lowering plasma apoB LPs _l and decreasing risk factors will m readily promote removal of athero-m genie components and prevent Z further responses and future W disease * Future strategies to prevent LP retention are likely to be most feasible up to this stage v<5 Tcell Dying Ivty ■TWENTIES AND BEYOND ■ Advanced responses to LP retention, including maladaptive inflammation, death, and plaque necrosis ■ LP retention continues to accelerates - Lowering plasma apoB LPs and reducing risk factors can promote removal of atherogenic components and promote regression, but reversal is more difficult and prolonged, and vascular disease may still develop ■ Continued responses to LP retention, e.g^ M foam cell formation and SMC migration • LP retention starts to accelerate . Lowering plasma apoB LPs and other risk factors can still promote removal of atherogenic components, promote regression, and prevent further responses and future disease Dyslipidémie Poruchy lipidového metabolismu Nemusí být nutně spojeny s obezitou (ale často bývají) Typicky |celkový cholesterol, |LDL-cholesterol, jHDL-cholesterol a |TAG ^^^^^^^^H Někdy jsou přítomny jen některé komponenty (izolovaná hypertriacylglycerolémie, izolovaná hypercholesterolémie) Hyper TAG je až v 90% spojená s jHDL-C (přestup^^^ fosfolipidů a TAG do HDL vede k rychlejšímu odbourávání). Izolovaný jHDL-C (hypoalfalipoproteinémiťTje vzácný Koncentrace LDL se někdy neměří přímo, ale odhaduje se pomocí Friewaldo va vzorce: ^^^^^^P LDL-C = celkový chol. - HDL-C - (TAG/2,2) Cholesterol a kardiovaskulární riziko Nekuřácky | Kuričky 180 160 140 120 10 12 141619H19 23 27 31 36 10 12 u| 14 16 19 22 26 10 12 14 16 19 110 11 13 180 5 6 7 9 E |10 1215 17 20 160 4 4 5 6 7 10 12 14 140 3 i 4 4 5 ang io 120 2 2 2 3 ■i ľ* 47J6T71 180 3 3 ■1 4 5 160 2 2 3 4 140 1 1 2 2 3 120 1 1 1 1 2 5 6 7 4 4 3 3 4 4 S 2 2 3 3 4 180 160 140 120 | ISO I 160 140 120 □ 2 2 í : i 2 2 □D i l 1 o'ľ i i 1 1 3 3 4 5 6 8 9 ] 1113 15 18 3 4 4 S 6 3QQ1112 2 J J 4 4 □□□OD 4 s 5 2 2 3 3 1 1 2 2 2 3 OD 11 13 15 S m 8 4 4 5 3 3 1 -1 5 1 2 2 2 3 1 1 2 2 1 1 1 Ě ■ 1 1 1 4 s 7 H 3 3 4 5 6 2 2 3 3 4 1 2 2 2 3 1 1 1 2 2 4 5 6 7 8 Celkový cholesterol (mmoť) Desetileté riziko fatálního kardiovaskulárního onemocnění v ČR podle pohlaví, veku, systolického TK, celkového cholesterolu a kuřáckych návyku S 15% 10-14% 5-9% 3-*% 2% 1% <1% Cílové hodnoty krevních lipidů v Doporučení České společnosti pro aterosklerózu, 2007: Pacienti Bez komplikací Rizikoví (např. DM2, DMI s mikroalbuminurií) Přítomnost aterosklerózy \ Lipid/ mmol/1 mmol/1 mmol/1 Cholesterol <5,0 <4,5 <4,0 LDL-C <3,0 <2,5 <2,0 HDL-C >1,0 (muži), > 1,2 (ženy) TAG <1,7__- Primární a sekundární dyslipidémie i Primární ■ Častější ■ Většinou multifaktoriální, polygenně dědičné, často v rámci „metabolického syndromu" (syndrom X, Reavenův syndrom) ■ Vzácně monogenní formy - obvykle mutace apolipoproteinů nebo jejich receptom Sekundární ■ Jsou důsledkem jiného onemocněni Např. diabetická dyslipidémie\iefrotický syndrí)Hí^^ \ Familiární hyperlipoproteinémie typ 1 velmi vzácná (1/1000000) Hypertriacylglycerolémie s velkým množstvím cirkulujících chylomikronů Defekt LPL nebo deficit ApoC-II \ TAG až 50mmol/l, manifestace v dětském wlni^ čaoterafeutní pankreatitidou nebo^^^ trombózou retinálních cév V závažných případech nutnost transfuze Familiární hyperlipoproteinémie typ 2 Častá, synonymum: familiární hypercholesterolémie (FH) Příčinou defekty LDL-receptoru, vzácněji ApoB-100 (různá místa genů) ^^^^L^^^^^^^^H TAG nejsou výrazně zvýšeny (lipoproteiny bohaté na TAG obsahují také ApoE, které se odbourává i jinými cestami, zatímco clearance LDL je zcela závislá na ApoB-100 a LDL recppíoru)___^ ^^^^í Závažnej ší homozygotní, méně závažná heterozygotní forma Jako typ lib se někdy označuje smíšená hyperlipidémie (název familiární hyperlipoproteinémie typ 2 odkazuje spíše k fenotypu než ke konkrétní příčině) FH - komplikace U heterozygotů IM ve 3.-5. dekádě, u homozygotů před 20. rokem věku Nutnost plazmaferézy (extrakorporální precipitace LDL heparinem), v těžkých případech indikace k transplantaci jater Polygenní hypercholesterolémie Kombinace „nevýhodných", cholesterol zvyšujících běžných polymorfismů genů pro ApoB, ApoE, ApoC-II, ApoC-III (inhibuje LPL), LPL a jiných proteinů v součinosti s vyvolávajícími faktory prostředí Z enviromentálních faktorů zejména vysoký kalorický příjem, nedostatek pohybu, vysoké zastoupení cholesterolu v dietě r ____ Úloha fetálního programování a časného postnatálního vývoje Klinicky také vyšší náchylnost k tvorbě žlučových kamenů Klinické projevy závažné hypercholesterolémie Xantelasmata, šlachové xantomy Arcus corneae Polyarthritis, tendinitis Akcelerovaná ateroskleróza Kombinovaná hyperlipidémie ■ Příčinou obvykle nadprodukce ApoB v játrech, často zvýšené ApoC-III ■ Poměr ApoB/ApoA-I je jedním z hlavních rizikových faktom pro vznik aterosklerózy srdce a mozku ■ Monogenní formy většinou způsobené variantami genů pro ApoC-II, Apo-C-III a CETP ^SV^*\ ■ Variabilní fenotyp, často sdružený s inzulínovou rezistencí ■ Častější polygenní forma bývá součástí metabolického syndromu, heritabilita cca 20-30% (což je poměrně málo, odtud název „získaná kombinovaná hyperlipidémie"), enviromentální rizikové faktory j sou vpodstatě totožné s polygenní hypercholesterolémií Familiární hyperlipoproteinémie typ 3 (familiární dysbetalipoproteinémie) ■ ApoE se vyskytuje ve třech funkčně odlišných izoformách, E2, E3, E4, které jsou kódovány třemi běžnými alelami e2, e3 a e4 (v české populaci zastoupeny asi 10%-70%-20%) ■ Izoforma E2 se špatně váže na LDL-receptor, ApoE2 obsahující lipoproteiny se však mohou odbourávat alternativními cestami ■ U cca 5% homozygotů e2/e2 je však odbourávání narušeno v důsledku jejich nezávislého genetického defektu a/nebo metabolického onemocnění (např. DM2) Gut t 0 Gul ( () Sut ( [ ) \ V V \ b*« \ j \ LPI! \ / \ íft. \ I ír^v ___q* fV. p ^ ^í-^a/ qJ* ApoE a FDBL i Vzniká tak choroba známá také jako familiární dysbetalipoproteinémie (FDBL, FH III) i FDBL může být způsobena i vzácnými mutacemi ApoE, pak je dominantně dědičná s vysokou penetrancí i Laboratorně elevace TAG (více) i cholesterolu (méně), klinicky xantomy a předčasná ateroskleróza \ i Většina homozygotů s2/s2 je normo- až hypolipidemická, v heterozygotní formě je alela protektivní pro vzM**^\ atero sklerózy i Naopak alela s4 riziko mírně zvyšuje (a výrazně zvyšuje riziko neurodegenerativních chorob; kvůli své preferenční vazbě na velké lipoproteiny nedokáže zajistit dostatečný přísun lipidů do neuronů, kdy jsou využívány malé, HDL-podobné částice) Familiární hyperlipoproteinémie typ 4 Familiární hypertriacylglycerolémie Geneticky heterogenní onemocnění Příčinou deficience LPL nebo nadprodukce VLDL Zároveň často diabetes a obezita, ale geneticky zřejmě na DM nezávislé - ovšem exprese \ hyperTAGémie je při souběhu obou poruch mnohem vyj^zňější ^^^^ Nástup často v důsledku alkoholického nebtť^f nutričního excesu Klinicky často akutní pankreatitidy s těžkým průběhem >^^^^^^V Familiární hyperlipoproteinémie typ 5 ■ Vpodstatě přechodný typ mezi 1. a 4. typem ■ Stejně jako u všech hyperTAGémií sklon k akutním pankreatitidám (zejm. při TAG>10 mmol/1), někdy i rozvoj chronické pankreatitidy ■ V rozvoji pankreatitid při hyperTAGémii se pravděpodobně uplatňuje cytotoxické poškození acinárních buněk neesterifikovánými FFA Diabetická hypertriacylglycerolémie Nedostatek insulinu nebo insulinová rezistence vede ke zvýšení lipolýzy v adipocytech a uvolňování FFA V játrech z nich mohou být syntetizovány TAG, které se stávají součástí VLDL Navíc insulin přímo stimuluje produl^nLPI^t snad i jaterní lipázy, aktivita těchto enzymů je tak při DM snížená a to přispívá k |VLDL (sekundárně^aJ#P|, jfm>L) ^-----I\ iNeesterifikované FFA také přímo cytotoxicky poškozují p-buňky pankreatu^^^^^^^5 Léčebné strategie Úprava životního stylu Snížení kalorického příjmu, nízkotučná (při |cholesterolu) a nízkosacharidová (při |TAG dieta) Farmakoterapie: statiny (inhibují syntézu cholesterolu), fibráty, niacin (snižují syntézu VLDL), pryskyřice, ezetimib (snižují střevní absorpci lipidů) ^^^^ V těžkých případech aferéza, vyj imečně i transplantace j ater ^^^^^^5ä U monogenních defektů genová terapie