Farmakologie CNS a periferního nervového systému. Farmakologie endokrinního systému. Co zahrnuje farmakologie CNS a periferního MED Sympathetic rtarvous system Para sympathetic nervous system Látky ovlivňující vegetativní NS sympathetic outflow to smooth muscle of hair follicles, sweat glands, and peripheral blood vessels sympathetic outflow to organs ■-of the Tiead and trunk —-9- midbrain medulla oblongata head and neck upper limb body lower limb pelvic L_ flow $-1 gangjfon = preganglionic nerve fibres ==- postganglionic nerve fibres © 2007 Encyclopaedia Britannica, Inc. ciliary ganglion pterygopalatine ganglion n spinal cord inferior mesenteric ganghon bladder and external genitalia spinal cord Ach je hlavním mediátorem preganglionální úrovně a parasympatiku, NA postgangliovým sympatiku parasympathetic nerves sympathetic nerves sympathetic nerves central nervous y system preganglionic neuron O—r O O preganglionic neuron synapse target organ sympathetic postganglionic ganglion x postganglionic ganglion neuron _ cell neuron 1 synapse adrenal synapse^ gland target organ NE [a] systemic E [ß] release Encyclopaedia Britannica, Inc. Ach Acetylcholine E Epinephrine NE Norepinephrine [N] Nicotinic acetylcholine receptor [M] Muscarinic acetylcholine receptor [a] Norepinephrine receptor subtype [ß] Norepinephrine receptor subtype Funkce sympatického NS jsou zprostředkovány adrenergními receptory funkce parasympatického NS cholinergními receptory U IM I ED Receptor Name Typical Locations Result of Ligand Binding Choi i note p tors Muscarinic M] CNS neurons, sympathetic postganglionic neurons, some p re synaptic sites Formation of IP3 and DAG, increased intracellular calcium Muscarinic M2 Myocardium, smooth muscle, some presynaptic sites; CNS neurons Opening of potassium channels, inhibition of adenylyl cyclase Muscarinic M3 Exocrine glands, vessels (smooth muscle and endothelium); CNS neurons Like M, receptor-ligand binding Muscarinic M, CNS neurons; possibly vagal nerve endings Like Mj receptor-ligand binding Muscarinic Ms Vascular endothelium, especially ceiebral vessels; CNS neurons Like Mi receptor-ligand binding Nicotinic NN Postganglionic neurons, some presynaptic cholinergic terminals; receptors typicaliy contain two «3 and one ^4 type subunits in addition to y and 6 subunits Opening of Na", (C channels, depolarization Nicotinic NM Skeletal muscle neuromuscular end plates; receptors typically contain two ocl and ^1 type subunits in addition to y and 5 subunits Opening of Na\ JC channels, depolarization Adrenoceptors Alpha Postsynaptic effector cells, especially smooth muscle Formation of IP5 and DAG, increased intracellular calcium Alpha3 Presynaptic adrenergic nerve terminals, platelets, lipocytes, smooth muscle inhibition of adenylyl cyclase, decreased cAMP Beta, Postsynaptic effector cells, especially heart, lipocytes, brain; presynaptic adrenergic and cholinergic nerve terminals, juxtaglomerular apparatus of renal tubules, ciliary body epithelium Stimulation of adenylyl cyclase, increased cAMP Beta, Postsynaptic effector cells, especially smooth muscle and cardiac muscle Stimulation of adenylyl cyclase and increased cAMP. Activates cardiac G, under some conditions. Beta 3 Postsynaptic effector cells, especially lipocytes; heart Stimulation of adenylyl cyclase and i ncreased cAMP Dopamine receptors □ , (DA,), 0, Brain; effector tissues, especially smooth muscle of the renal vascular bed Stimulation of adenylyl cyclase and increased cAMP D,(DAJ Brain; effector tissues, especially smooth muscle; presynaptic nerve terminals Inhibition of adenylyl cyclase; increased potassium conductance Di Brain Inhibition of adenylyl cyclase Brain, cardiovascular system Inhibit on of adenylyl cyclase Cardiac p3-receptor function is poorly understood, bur activation does not appear to result in stimulation of rate or force. Vliv sympatiku a parasympatiku na vybrane Effector Sympathetic ^c-jvnv P are symgw t hetj c A rtlvl ty Oigan AcWOfl1 Receptor1 Receptor2 Eye Mi racHa-J niiisde Contracts — Contracts 11 C-ZlTI fltetaesj Contracts «, Sinoatrial node ACCE*nl£3 □ecelenles tciopic MLemstera — Contractility JrxresseE- Btootf vessels Sklrv spaticr-irc wstels. CCTlliaCtS ... Skeletal muscle vessels — Resales1 **, EndotTiE^um ar vesEe*s mural jyrrEslidf and releases EDRF1 train, v&scera Bnanchlolar smooth mu<;l^ Ganrtracte Mi Gasirorn-tesTlnal tract Smooth muscSe i Contracts «. Sptidncren- Con tracts M, SDcneBon maeaies Genitourinary smooth muscle BladtiErwall Contracts 1*. Spnlncter Conines B| Mi Uterus, pregnant ft ... ... Contiact5 Contracts Hi acnlE. seminal Ycs^es =Jacuillon G Election M ik:n Pltocnotw smooth muscle Ccntiads a •_ swsat Eiands — ECOtlfi Increases M ... Aptxilne tstreai} Increases a ■-*f MeEafwHc ninrtlons liver GrucorteogeiieslE urer fto. ... tat cells LJporysls tldney fl&nln rclea^ ft I ::■! nparm j:i on »shewn ir- bntxits. 'Spac\ficmjapbarvjq>i± a, sJpKb- \i, tins. *\ muscarine. '■jjr-rular smooch mindti in ikclatal rrrJF-rJ* Kk syrnpKhdflc cncHlnofolc dlzcor Fibers* *Tho andbdSdiun-i of mat Uood vasuls niuus EDflF landnthdkrn-iftsrtvDd rdntng t>ztoc|, which Ji-a maH.w yjsoc.Ist*xi. In nupanu to rnuscamk samiil P3rLi^rTL»ttu>ilr ntwn. irHHrvKb rruscvfit nn^HLfz tn vebmJe r> tfib rtKm .uid brain, jtlz ^mpaihiim i» rsrccf-bmlnr-fir^iitJ-iiTicOl muiddblcod rasHii. Tho tus-calntc nropbonEn en* Doner nstli oftfia pcrbhor^ orcutailonani nm knmrvitiid and nKpcrd crJy tn obnilillng mutarinlc-agcnbtE. ^OsKhnt bk»d uaiuh-dlLic? InrsiponstboM^racEpior JTrtvaUwi. 'Frotub'Y Thrnj'JifTBFprjplM; Inhlbrthm of pi^fpTnphiLTi+i•: jc.Ttrtfy: Sym pa to mim etika • Přímá neselektivní (adrenalin, dopamin, noradrenalin) • Selektivní ocl (fenylefrin, midodrin, nafazolin, Oxymetazolin, tetryzolin, tramazolin, Xylometazolin) • Selektivní oc2 (brimonidin, dexmedetomidin, klonidin, methyldopa, moxonidin, rilmenidin, tizanidin) • Selektivní ßl (dobutamin, prenalterol) • Selektivní ß2 (fenoterol, formoterol, indakaterol, klenbuterol, olodaterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, vilanterol) • Nepřímá (efedrin, pseudoefedrin, amfetamin, metamfetamin, tyramin) Účinky sympatomimetik • Stimulační na některé hladké svaly • al • Vazokonstrikce (cévy kožní, slizniční, splanchnické) • Inhibiční na některé hladké svaly • zejména (32 • vazodilatace - bronchy, GIT, cévy kosterního svalstva, děloha • U jiných minimální účinek (jiné mechanismy) • Stimulační vliv na srdce • zejména (31, částečně i (31 a al • chromotropní, dromotropní, inotropní, batmotropní účinek (zvýšená zátěž myokardu) • Účinky metabolické • zejména (32, částečně i al - glykogenolýza • (33 — lipolýza • Zvýšení glykémie Účinky sympatomimetik Endokrinní účinky • (32 a oc2 • Stimulace sekrece inzulínu • Stimulace sekrece reninu ((32) CNS účinky • Psychostimulancia, analeptické a anorektické účinky Presynaptická modulace uvolňování mediátorů • zejména oc2 a (3 Sympatomimetika a krevní tlak • Vliv dávky - afinita k receptorům • NOR • cel - vazokonstrikce (zvýšení systolického, diastolického i středního TK), snížení SF (vliv baroreflexu) • ADR • V malých dávkách mírná vazodilatace ((32), ve větších vazokonstrikce (al) • Pokles-vzestup TK • ISOPRENALIN • Agonista (31 i (32 • Vazodilatace a tachykardie • Vzestup systolického TK, pokles diastolického TK • DOP • Dl - vazodilatace - ledviny, koronárni arterie, mesenterické a. • (31 - střední dávky • al-vyšší dávky • Vzestup systolického TK bez vlivu na diastolický TK ndikace sympatomimetik ocl - dekongescence sliznic (přísada k lokálním anestetikům), hypotenzní stavy, navození mydriázy oc2 - hypertenze (31 - kardiogenní šok, srdeční zástava, akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem (32 - bronchiálni astma, CHOPN, předčasný porod, anafylaktický šok POZOR NA NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY (tachykardie, palpitace, extrasystoly, arytmie, ischémie myokardu až nekróza myokardu, úzkost, neklid, strach, nespavost, nervozita, snížení účinku po opakovaném podání, rebound hyperémie, třes kosterního svalstva) flUfl i MED Sympatolytika ocl (alfuzosin, doxazosin, fenoxybenzamin, fentolamin, silodosin, tamsulosin, terazosin, urapidil) oc2 (yohimbin) Neselektivní a (námelové alkaloidy) Selektivní pi (viz betablokátory) Smíšená oc/p (karvedilol, labetalol) 31 (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, orteolol, levobunolol, metoprolol, nebivolol, propranolol, sotalol, timolol) P2 Nepřímá (reserpin, guanetidin) a Sympatolytika - indikace • Hypertenze (ocl selektivní s dlouhým působením) - prazos doxazosin, terazosin • Feochromocytom • BHP - zejména oclA a oclD - tamsulosin, alfuzosin • Poruchy periferního prokrvení - ocl, námelové alkaloidy • Premedikace před operací Neselektivní al sympatolytika • Námelové alkaloidy • Vazodilatace (CNS, periferie - zlepšení prokrvení a utilizace kyslíku, poruchy prokrvení CNS - vertigo, tinitus, poruchy sluchu) • Hypotenzní účinky, i léčba hypertenzních krizí • Uterotonické účinky • Antimigrenózní účinky • Využití i v oftalmologii (poruchy sítnice a n. opticus) a léčbě plicní hypertenze • NÚ!!! Selektivní al sympatolytika • Vazodilatace arteriol a vén bez nežádoucích účinků na lipidémii a glykémii (naopak zlepšení těchto parametrů) - prasozin, doxazosin, terazosin, urapidil • Relaxace hladkého svalstva močových cest - usnadnění odtoku moči -alfuzosin, tamsulosin Hlavní použití - léčba hypertenze a symptomatická léčba BHP Efekt první dávky (hypotenze, synkopa), bolesti hlavy, zduření nosní sliznice... UN i ED Selektivní a2 sympatolytika • Yohimbin • Selektivní blokáda oc2 - zvýšený výdej NOR • Vliv na MAO (inhibice) • Modulace serotonergního systému • Zvyšuje TK a SF • Dříve - léčba erektilní dysfunkce Selektivní p sympatolytika - betablokátory • Kritéria pro klasifikaci: • Kardioselektivita ((31) - výhodná, (32 = nežádoucí účinky • Neselektivní (pl i (32) • ISA (vnitřní sympatomimetická aktivita) • Bez ISA - afinita receptoru, který obsazuje, ale neaktivuje • S ISA - afinita k receptoru spolu s vnitřní aktivitou = léčivo je parciální agonista, lepší tolerance, ale nevhodné indikace - prevence reinfarktu nebo srdečního selhání • MSA (membrány stabilizující účinek) • Další účinky na jiné adrenergní receptory Selektivni ß sympatolytika - betablokätory Figure 1. Classification of beta-blockers into three generations p'Adrenergic Receptor Antagonist? FUm-Generation Nonselective Nadotol Oxprenolol PeribotaJol Pindolol Propranolol Sotalol Timülol 1 Second-Generation Third-Generation Nonselective 1 Acebutolol Ateno lol Bisoprolol Esmolol Metoprolol 3= Carteolol I 'CeniedibT 1. ■ Ubeialol" j \ -Selective -m \ * Betaxolol «Nebivolol 'Have additional a-blocking activity * Adapted from Manrique C, al. J Ctin Hypertens. 2009; 11(7}:369-37S Beta-blockers Cardioselective? Yes [p,] Mo[PiP2] ISA (beta-agonist] I 'Acebutolol Celiprolol NonISA ISA Atenolol Betaxolol 'Bevantolo! (E) Bisoprolol Esmolol Metoprolol "Nebivolol Alprenolol [E) Carteolol Oxprenolol Penbutolol Pindolol All available In the United States except if labeled (E) ISA = Intrinsic sympathomimetic activity E = Europe added weak alpha-blocker Italic - lipid soluble # weak p-i selectivity, weak ISA xx = vasodilator/ beta blocker a unique highly lipophilic beta blocker: stimulates [J3-adrenergic receptor-mediated production of nitric oxide NonISA Propranolol Nadolol Sotalol Timolol Teratolol (E) " Carvedilol UNI ED Účinky selektivních (3 sympatolytik Účinky na srdce - negativně: • Chromotropní - blokáda (31 SA uzlu, snížení srdeční frekvence • Dromotropní - blokáda (31 AV uzlu, prodloužení refrakterní fáze • Inotropní- kardiomyocyty pracovního myokardu, snížení kontraktility • Bathmotropní - kardiomyocyty pracovního myokardu, snížená excitabilita snížením membránového potenciálu do více negativních hodnot • Snížení metabolických nároků a spotřeby kyslíku • Prodloužení diastoly a zlepšení perfúze srdce • Snížení rizika vzniku arytmií a náhlé smrti • Snížení remodelačního vlivu katecholaminů Hypotenzní účinek - snížení MSV, sekrece reninu, tonu sympatiku, změna citlivosti baroreceptorů, snížení uvolňování NOR Indikace: hypertenze, ICHS, chronické srdeční selhání, arytmie, dále glaukom, prevence migrény, léčba úzkosti (adjuvantní) MIKontraindikace u akutního srdečního selhání nebo dekompenzace chronického srdečního selhání, dále bradykardií, CHOPN a ICHDK, pozor u diabetiků NÚ: bronchokonstrikce, metabolické NÚ (zvýšené riziko hypoglykémie u diabetiků), metabiolismus lipidů, bradykardie a AV blokády, poruchy periferního prokrvení, únava a XV ' ■ I X V / - V V IV • / VI I I f ' snížena tolerance na zvýšenou zatez, desive sny az deprese, rebound fenomén Nepřímá sympatolytika Neinteragují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování a uvolňování katecholaminů Reserpin Guanetidin Látky ovlivňující parasympatikus -parasympatomimetika • Přímá parasympatomimetika - acetylcholin, muskarin, nikotin, karbachol, suxametonium, vareniklinin - interakce s příslušnými receptory Nepřímá parasympatomimetika - zvýšení obsahu acetylcholinu, zejména inhibicí AChE a BuChE Nepřímá parasympatomimetika reverzibilní-ambenonium, distigmin, donepezil, edrofonium, fyzostigmin, galantamin, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin Nepřímá parasympatomimetika ireverzibilní-organofosfáty Přímá parasympatomimetika Acetylcholin - pokles TK, bradykardie, uvolnění NO s vazodilatací, srdeční zástava - nepoužívá se Muskarin - dobře se vstřebává z GIT - mióza, zvýšená perspirace, salivace, lakrimace Nikotin - agonista N receptorů - stimulace CNS (limbický systém, ganglia vegetativního NS) s uvolněním neurotransmiteru - euforie, zlepšení nálady, zlepšení koncentrace, zvýšená SF a TK, vazokostrikce, zrychlení pasáže GIT Karbachol - oční lékařství Pilokarpin - snížení nitroočního tlaku (oft.) Vareniklinin - parciální agonista N, symptomy z vysazení nikotinu Suxametonium - depolaritační blokána (NS ploténka) - periferní myorelaxans Metacholin, betanechol - zvýšení GIT motility, překonání retence moči Indikace přímých parasympatomimetik • Úzká • Neurogennía postoperační ileus • Retence moči • Oftalmologie - léčba glaukomu Nepřímá parasympatomimetika Dle lipofility/hydrofility • Terciální aminy lipofilní - CNS, dobrá absorpce z GIT • Kvartérní amoniové soli hydrofilní Indikace • Postoperační a neurogenní ileus, retence moči (neostigmin) • Centrální i periferní parézy • Léčba glaukomu (fyzostigmin) • Myastenia gravis (neostigmin, pyridostigmin, edrophonium) • Překonání neuromuskulární blokády • Léčba demence Alzheimerova typu (donepezil, rivastigmin, galantamin) Parasympatolytika Kompetitivní inhibice účinku ACH Přímá versus nepřímá Nejcitlivější slinné, bronchiálni a potní žlázy Nejmenší citlivost parietální buňky žaludku ANTICHOLINERGIC DRUGS (Muscarinic antagonists, Alropinic drugs, Parasympatholytics) Natura! alkaloids Semisynthetic derivatives Atropine Hyosdne (Scopolamine) Atropine metlionitratc Homalropine Hyoscine butyl bromide Ipratropium bromide Tiotropium bromide I Mydriatics Cyclopen totale Tmpiramtdc Vasicoselective Ou'hut^Tiin Flavoxate Tolterudine Antiparkinsonian Trihexyphenidyl (Bonzhexol) Procydidine Biperidcn Antisecretory-antispasmodics J- I Quaternary comps. Propantheline Oxyphenonium Clidinium Pipenzolate methyl bromide Isopropainide Glycopyrrolale Tertiary amines Dicyclomine Valelhamate Pirenzepine Dr. MuthuramanA. JSS College of P horn U IM I E D Účinky parasympatolytik • CNS (M mechanismus při poruchách vestibulárního aparátu, potlačení třesu při Parkinsonově chorobě, stimulace vagových center v míše - bradykardie) • Oko - m. sphincter pupillae (M, mydriáza, cykloplegie) • Srdce - M SA uzlu (tachykardie bez vlivu na TK) • Plíce - bronchodilatace a snížení sekrece •GIT - potlačení zejména motility, méně sekrece (žaludeční sekrece zůstává prakticky zachována), relaxace stěny orgánů GIT, snížení peristaltiky, zpomalené vyprazdňování žaludku, zvýšení tonu sfinkterů, obstipace • Termoregulace - potlačení pocení (zvýšení teploty při podání vysokých dávek) ndikace parasympatolytik • Parkinsonismus • Kinetózy • Bradykardie • Navození mydriázy • GIT poruchy • Léčba CHOPN a astmatu • Prevence stimulace n. vagus (narkóza - laryngospasmus, bronchospasmus...) • Léčba otrav organofosfáty • Otrava houbami • NÚ: suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza, cykloplegie, stimulace až excitace CNS, zvýšená tělesná teplota MED Pv/ / nma parasympatolytika • Atropin, hyoscyamin, skopolamin • Premedikace před celkovou anestézií • Bradykardicko-hypotenzní syndrom • Predávkovaní betablokátory • GIT-antiemetickýa spasmolytický účinek (butylskopolamin, fenpiverin, otilonium) Parkinsonova choroba (biperiden, procyklidin) Astma, CHOPN (ipratropium, tiotropium, umeklidinium, aklidinium) Syndrom hyperaktivního močového měchýře (darifenacin, fesoterodin, solifenacin, tolterodin) U l\l I ED Účinky atropinu dávka (mg) účinek 0,5 zpomalení srdeční frekvence, snížení slinění (suchost v ústech) a pocení 1,0 zrychlení srdeční frekvence, mírná mydriáza, zástava sekrece slin 2,0 tachykardie, mydriáza a snížená schopnost oka akomodovat vidění na blízko 5,0 předchozí účinky dále zesíleny, poruchy polykání, únava, bolest hlavy, poruchy mikce, snížení střevní peristaltiky (zácpa), kůže suchá a horká >10,0 další zesílení účinku, tep rychlý a slabý, neostré vidění, kůže sarlachově červená, horká, suchá. Ataxie, neklid, excitace CNS(halucinace, delirium), koma Nepřímá parasympatolytika • Látky potlačující syntézu Ach - hemicholinium • Látky blokující transport Ach - vesamikol • Látky zabraňující uvolnění Ach do synaptické štěrbiny - botulotoxin Indikace • Blefarospasmus • Hemifaciální spasmy • Laryngeální dysfonie • Dystonie hlavy a krku • Strabizmus • Křeče • Rektální spazmy • Hyperhidróza • Hypersalivace Lokální anestetika • Lokální anestézie • Povrchová (topická, slizniční) - aplikace na kůži nebo sliznice • Infiltrační - aplikace do oblasti zranění či plánovaného výkonu (svalstvo, Mechanismus účinku C versus A vlákna Vstřebávání do systémového oběhu (vazokonstrikční látky -adrenalin) Štěpení esterázami (esterové typy již v plazmě) Nociceptors Outside Membrane Inside Sensory neuron Pain stimulus Local anesthetic Spinal cord B Local anesthetic binding site Inactivation gate open Local anesthetic R—NH2 I R—NH2+ H+. Inactivation gate closed R—NH3+ Lokální anestetika - rozdělení U l\l I ED Nástup účinku: • Rychlý (lidokain, mepivakain, artikain) • Středně rychlý (ropivakain) • Pomalý (prokain, tetrakain, trimekain, bupivakain, levobupivakain) Struktura • Esterická (kokain, prokain, benzokain, tetrakain) • Amidová (aktikain, trimekain, lidokain, mepivakain, bupivakain, levobupivakain, prilokain, ropivakain) Local anesthetics Injectable T Shorťacting Procaine, chloroprocaine Intermediate-acting Lignocaine, prílocaine Long-acting Tetracaine (amethocaine) bupivacaine, dibucaine, ropivacaíne, etidocaine, Surface Lignocaine Cocaine Tetracaine Benzocaine Oxethazaine Proparacaine Nežádoucí účinky lokálních anestetík • Nesprávná aplikace • masivní pokles TK s bradykardií • Toxický efekt na nervovou tkáň • Ischemie až nekróza vlivem vazokonstrikce Správná aplikace • Vzrušení, neklid, logorhea, zmatenost, poruchy vidění, hučení v uších, kovová pachuť v ústech, chvění a třes končetin • Ztráta vědomí • Tachypnoe, • Toxická reakce Myorelaxancia • Periférni versus centrálni • Väzba na Ach receptory nikotínového Centrally acting muscle relaxants Comparative features of centrally and peripherally acting muscle relaxants Centrally acting Peripherally acting Decrease muscle tone without reducing voluntary power Cause muscle paralysis, voluntary movements lost Selectively inhibit polysynaptic reflexes in CNS Block neuromuscular transmission Cause some CNS depression No effect on CNS Given orally, sometimes parenterals Practically always given Lv. Used in chronic spastic conditions, acute muscle spasms, tetanus Used for short-term purposes (surgical operations) Myorelaxancia - rozdeleni Classification Sktd-elal mtistle relii\;i nts < ■■ ■ I r I . -1 r ■- I uiii • Diaaepam and oilier benzodiazepines • Methocarbamol • Chlorzoxazone • Tizankline • Baclofen • Gabupentin f I VooLnrl/ing M*k ki'r<. * Succlnykhoilne * Deiami-lhoiilum Priigt filing al NMI T NbD^ScpDlnrizLng blinkers -í-j Figure 3. Two binding locations of antispasticity agents. AMPA, a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid; GABA, gamma-ami nobutyric acid; Glu, glutamate Copyright McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Centrální myorelaxancia • Současná sedace a anxiolýza • Útlum, únava, spavost • Kl: myastenia gravis, svalová hypotonie, spánková apnoe • Benzodiazepiny (diazepam) • Baklofen • Tizanidin • Mefenoxalon, Guaifenezin • Tolperison • Orfenadrin, thiokolchikozid Celková anestetika • Reverzibilní útlum CNS s redukcí vnímání a reakcí na nociceptivní podněty • Bezvědomí, amnézie a analgezie, vyřazení reflexních aktivity a obranných pohybů a vegetativní útlum • 4 stádia • Zásada - kombinace Mechanismus účinku • Biofyzikálni teorie - ovlivnění stavu membrán včetně iontových kanálů • Biochemická teorie - reakce se specifickými vazebnými místy s ovlivněním iontového transportu (zejména sodíkové, draslíkové a chloridové kanály) Pozn. Disociativní anestézie - disociace vztahů mezi thalamokortikálním a limbickým systémem - ketamin Nerve impulse Calcium ion Synaptic vesicle Neurotransmitter U l\l I ED Calcium ion channel Ion channel with receptor site "i £ ^^^^^^^^ ^Presynaptic terminal Synaptic "cleft Postsynaptic neuron Minimální alveolárni koncentrace - MAC Koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která brání u 50 % pacientů motorické reakci na chirurgickou incizi (blízký parametru ED50) Meyerův-Overtonův zákon E TľJ O noids work by inhibit--^ TRP channels (pain transducton) and by decreasing noaceptve transmission via alpha-3 receptors. Cholecystoiawi (CCK) receptor activation decreases GAfiA and antagonizes opioid and camabtnoid receptors Antagonizing CCK receptors can have an analgesK effect GABA ts an inhibitory amino aad Agonistic activity of GABA. receptors can diminish the sensation of pan Serotonin medstes analgesia via a variety of b-HT receptors. Noreptnephnne meekates analgesia via alpha-2 receptors. Dopamine inhibits giutamate release, which decreases pain transmission, Exogenous opioids work via the same receptors and processes as endogenous opioids. Nature Reviews | Orug 0 Význam opioidních receptorů v účincích M opioidů M MOR DOR KOR Analgezie - Supraspinální +++ - - - Spinální ++ ++ + - Periferní ++ - ++ Dechová deprese +++ ++ - Zúžení zorniček ++ - + Snížení motility GIT ++ ++ + Euforie +++ - - Dysforie - - +++ Sedace ++ - ++ Tělesná závislost +++ - ++ Pozn. Naloxon, naltrexon Opioidní analgetika • Step-down/step-up principy • Klasifikace • Agonisté OR (morfin, fentanyl) • Smíšení agonisté/antagonisté (buprenorfin, pentazocin,nalbufin) • Antagonisté (naloxon) • Slabé opioidy (butorfanol, dihydrokdein, kodein, nalbufin, pentazocin, propoxyfen, tramadol) • Silné opioidy (buprenorfin, fentanyl,hydromorfon, metadon, morfin, oxykodon, pethidin, piritramid, remifentanyl, sufentanyl) Neopioidní analgetika a NSA • Dělení podle chemické struktury ll/l U l\l I • Dělení podle afinity k jednotlivým MED typům COX Neopioidní analgetika a NSA Tab. 2 - A Očinná fálko. ínlgetickě dávkování a ferina kok ncopioídnich ■Jtífno-Tliva Cas dc-analgetická maximálního ííňvks Očinku po (denní (fgwfca) p, Q. apBkaci v gtajmeth (hodiny) a cesty aplikace rt etické úd inalgetik ita blBkůvfir^ v% ale rtejčast Flaznuatický půíoías (hodiny) ěll používaných Hkwní dirninačni Céttů COX-2 naulÉfct vňí riekys*n-iai^pu :n ipyralika .paraceiamol {m^stetfnfíl; 4.0}. p.c. i 5-60 2 ^iij^xrjnikrzííoe ríĚíarnĚsjl a4-merjf-ajvÉnůfenazai (mat cJéfiníd. 4kiát fj^a podle jiných ť>. o., i. v. 2 53 3 r^nzyníeijcŤ^ l^ydftjýťl^ce-dernelylacenai pňl řízků t^rBíiUtaíYtOZy COX-2 neselekL rvni kyselů anaJgetika-anl flogislika kysel As -fl.25 hydroríza na aostéí asaicyiát MlicylíJl Q&-2£> * ĚjSyůřBirts ňáyleíJLiJLůfVi lĚrtÉííiíTi vytJÍHivíiíiím ibupr^fen 0.2-0.4, retardovaná rj.8 (1,6-2,4) (mek. 4kralO.fi p^ůj nás typ za 'lE!-20min. ia 1-2 it 2-3 bydroí^face a ctitífeos nTiaykA^ skupiny rte dikldfertak 0.060-0.100 uioo-aiw. po^ie triích pramenů i více) p. c-,.p. r., i. v., i. m. násfcjp za 50mn. maximum za 2h as l^drůííyfífis a íenátií vnucování nietaboHi} r^^prtreyii a.250-0,500 ve t2h intervalech (Triek 2knit 0.5CC & o) ■k-^L.iptxJinkiJ za£h 13 Inífametadn 0.025-0,075 (rnsdmátiěSKrátO.t g de.-r^ci-íkrštO.Oš p. O.. p. r.) nást-jp ú;irku 4-11 ^rigb*ii sir-VajHtgatlci^ úítnak vysefíe rtíko kivácerV I GIT. fievhí>dný pro. íilůL^odcté užívání í?htTtůrva."ůck [nsůtiniSríé 20 rra/der i 50. ^ariab-lní prwf£i-ft-i;":n: stí-.: £?i-:::iá ir^iíí/j.^^kn 2kra1Ů,1 60 mn msáůyfcarn 0,015 (máMiiiáFně ífcruiě rkráiam&es 90 míl 20 Vg|d=fíO>:ibh 0,02-0,04 ť&24h Irifevůíecii s-n roféktatfr 0,025-0,050 fki#denriS (rriíiít 50 nwdůn! £0-60 mh 17 0,1 Skrat cfennů (mat. 2ki& daurtš 0,2) 45 rrrtrt 8-12 kcntrand-k&ře viz teti vý&> NeopiůJdllianal :u 1 ikíi :;i>/ a;11 iílot|'ititkč!:l> ᣠ1:^l-. filí^Vli'.1 í jj W COX 0.1H0.E 2 84 7 nTets^iaŤiys na ňOůrííliiXJríivOJ kySBtnu nefcpanť*' hít. fí. kNcíů. 1-3 1rtHJF^ví3^lrK!áítol S i-.cíil-^lacs na N-desrnetyf-rr^cpam Nežádoucí účinky Tab. 1 - Nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicyiové, tbuprofenu, díkSofenaku a dalších antiflogistik v änalgetických dávkách (Hles, 2005, Brune, 2000) Nežádoucí účinky Jejich patofyziologie Trávicí Ostrojí (10 %) gastrointestináJní potíže, nevofnosť,. zwaosní, recidíva žaludečních uloarací. rnikrokrvácení (nSkdy průjem, Snífy zécpa) - incidence asi 1-10 % důsfedek blokáoy cykboxygenázy, snížená produkce PGEj a PCIa, lokálni slizniční poštození HypeiSertzUivrtí reakce (do 5 %) přecitlivělost, aJergicfce kožní reakce a astmatické potíže důsledek blokády cyklooxygenázy, prevaha íeukotrfenu Agregace trombocytů (100 %] prodloužení doby krocení, inhibice .agregační aktivity trombocytů důsledek blokády cykbQxyQenázy, snrzená tvorba tromboxanu Ledviny (5 %) Častěji (5 %} poškození tunkce ledvin s retencí soli a tekufi n. vzácne, poškození pspil a irttersticiálrif nefrlfida snížená funkce cyWocwygenazy v lech/inácb Reyeúv syndrom není známo Zvýšení hladiny kyseliny močové ariHf logistika tompetilíjné inhioLijí tubulární transportní ptutein Kostní dřeň a játra poškození buněk - dnes vzácné, dřivá bývalo po léčbě ter-.vľcujtazonem - CNS - pri dlouhodobé léčbě indometacirem závratě, fcotesti hlavy pří pŕedävto/ání salbylátů poruchy sluchu a zraku, alkalóza či acfcJóza a kúmá NSAID Side Effects: Arachidonic Acid n. COX-l&2^^ NSAIDs aspirin* PCEy. •gastric protection - T mucus secretion - T bicarbonate - Tmucosal blood flow PGE2 & PGl2. •afferent arteriolar vasodilation (TGFR) • T Na & water excretion COX-1 inhibition: •Peptic ulcers •Gl bleeding COX inhibition; •Na & water retention •Hypertension •Hemodynamic acute kidney injury PGI2 & TXAy. •Vascular (COX-2: PGI2): - vasodilation - inhibit platelet aggregation •Platelet (COX-1: TXAJ - platelet aggregation - vasoconstriction COX 2 > COX í inhibition: •Stroke •Myocardial infarction * Low dose aspirin irreversibly inhibits platelet COX-1 Hormonální léčiva - hypotalamické a hypofyzární hormony • Somatostatin a jeho analoga • Gonadoliberin a jeho analoga • Gonadorelin • GnRH agonisté (triptorelin, goserelin, nafarelin, leuprorelin) • GnRH antagonists (cetrorelix, degarelix, ganirelix) • Rekombinantní růstový hormon - pegvisomant • CG, LH, FSH • Lidský rekombinantní tyreotropin • Vasopresin a jeho analoga (desmopresin, terlipresin) Tyreoidální léčiva a hormony příštítných tělísek Deriváty parathormonu -teriparatid, rekombinantní lidský parathormon Kalcimimetika - cinakalcet, etelkalcetid Lososí kalcitonin Tab. 31-3 Přehled tyreoidálních léčiv a jejich indikací Skupina Látka Klinické použití, mechanizmus účinku tyreoidální hormony k substituční léčbě levotyroxin substituční léčba hypotyreózy trijódtyronin analoga tyreoidálních hormonu eprotirom* léčba dyslipidemie s vysokým LDL (klinické zkoušeni! 3,5,3'-trijódtyroacetáť léčba rezistence na tyreoidální hormony (klinické zkoušení) jód k substituční léčbě Jodid draselný substituční léčba jódového deficitu a juvenilní strumy tyreostatika II. řádu thiamazol (methimazol) léčba hypertyreózy (inhibice syntézy tyreoidálních hormonů) propylthiouracil léčba hypertyreózy (inhibice syntézy tyreoidálních hormonů, inhibice dejodace T4 na T3) tyreostatika 1. řádu chloristan draselný* léčba hypertyreózy (inhibice syntézy a sekrece tyreoidálních hormonů) lithium carbonicum jód k léčbě hypertyreózy jodid draselný léčba hypertyreózy (inhibice syntézy a sekrece tyreoidálních hormonů) Lugolův roztok kyselina jopanová" betablokátory metoprolo! symptomatická léčba hypertyreózy bisoprolol kortikoidy hydrokortizon léčba hypertyreózy (inhibice sekrece tyreoidálních hormonů a inhibice dejodace T4 naT3) Prednison metylprednisolon podpůrné látky vitaminy Ba D podpůrná léčba hypertyreózy (prevence osteoporózy, léčba hy-pertyreózní myopatie) Hormony kůry a dřeně nadledvin Glukokortikoidy • K substituční léčbě - hydrokortizon, kortizon acetát • K systémové léčbě - Prednison, methylprednison, dexamethazon • K lokální aplikacidexamethazon, triamcinolon, betametazon Mineralokortikoidy -fludrokortizon Antagonisté aldosteronu - spironolakton, kankreonát, epleronon Inhibitory steroidogeneze - metyrapon, etomidát, mitotan Katecholaminy- adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin Androgeny a antiandrogeny, • Testosteron undekanoát • Směs esterů testosteronu • Testosteron izobutyrát • Testosteron ve formě gelů a náplastí • Látky navozující androgenní deprivaci • GnRH agonisté a antagonisté • Inhibitory 5a-reduktázy - dutasterid, finasterid • Antiandrogeny- cyproteron, megestrol, medroxyprogesteron (vše acetát) • Specifické inhibitory syntézy - abirateron • Inhibitory signalizace androgenního receptoru - enzalutamid Gyn e ko logika • Hormonální substituční léčba • Hormonální kontraceptiva a abortiva • Estrogenní složka - potlačení inkrece FSH - zabránění vzniku dominantního folikulu, stabilita endometria, snížení schopnosti nidace, zvýšení viskozity hlenu v cervixu, omezení pohyblivosti vejcovodů • Gestagenní složka - potlačení ovulace • Selektivní modulátory estrogenových receptoru - bazedoxifen, klomifen, ospemifen, raloxifen, tamoxifen, toremifen • Uterotonika - posílení stahu děložního svalstva - metylergometrin, prostaglandiny (dinoprost, dinoproston, karboprost, misoprostol) • Tokolytika - atosiban • Gonadotropiny a antigonadotropiny Děkuji vám za pozornost • Zdroje obrázků: • Volně dostupné obrázky na google.com • Katzung, Trevor: Basic and clinical pharmacology, 14th Edition, McGraw-Hill