Poruchy imunitních reakcí.
Alergie.
Autoimunitní choroby.
Markéta Hermanová

nNespecifická imunita:
-Mechanické bariéry (mukociliární aparát dýchacích cest,…)
-Sekretorické faktory (HCl, hlen,…)
n
nVrozená (innate) imunita, neadaptibilní – nespecifická:
-Buněčné faktory: fagocytující buňky (leukocyty, makrofágy), dendritické buňky (produkující
antivirové cytokiny), NK
-Humorální faktory: komplement, interferony + jiné sérové proteiny
-
nSpecifická imunita:
-Humorální (zprostředkovaná protilátkami)
-Buněčná (zprostředkovaná T lymfocyty)

Komponenty imunitního systému
nBuňky
-B lymfocyty (produkce protilátek)
-T lymfocyty
n      - CD4+ T (helper): produkce cytokinů→aktivace makrofágů, stimulace B lymfocytů
n      - CD8 + T (cytotoxické): zabití infikované buňky
-dendritické buňky (antigen prezentující buňky – APCs)
-NK
-makrofágy
n
nTkáně
-Centrální (primární) lymfatické orgány – kostní dřeň a thymus
-Periferní (sekundární) lymfatické orgány
-
nNěkteré molekuly

Buňky zánětu: T- a B- lymfocyty
obr 3 B- a T- a makrof.gif obr 2 - T-makrofágy.jpg
•interakce makrofágů s pomocnými T-ly
•aktivace T-ly (cytotoxických) → buněčná imunita
•aktivace B-ly → humorální imunita (protilátky)
•vzájemná stimulace makrofágů a T-ly
•makrofágy: IL-12
•aktivované T-ly: IFNγ

Strukturální organizace imunitního systému
nVývoj lymfocytů z pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně (prekurzorové T a B buňky)
n
nCentrální (primární) lymfatické orgány:
n     thymus (vyzrávání T lymfocytů) a kostní dřeň (vývoj B lymfocytů)
nPeriferní (sekundární) lymfatické orgány:
n     lymfatické uzliny, tonzily, bílá pulpa sleziny, MALT (mucosa
n     associated lymphoid tissue)
n
nPeriferní B a T lymfocyty, cirkulující periferními lymfatickými orgány

n
n
nIgG, IgM: aktivace komplementu
nIgG1-IgG4, sekundární imunitní odpověď
nIgM: pentamer; primární imunitní odpověď
nIgA: secernována plazmocyty sliznic respiračního a trávicího traktu; dimer
nIgD: fce povrchového receptoru pro Ag
nIgE: vazba na žírné buňky a bazofily; alergické rce, infekce parazity
n
n
Immunoglobulins 0404fig1

Stavba lymfatické uzliny
n
nB oblast lymfatické uzliny: korové folikly
n(APC: folikulární dendritické buňky)
n
nT oblast lymfatické uzliny: parakortex
n(APC: interdigitující retikulární buňky)
n
nDřeň: provazce lymfatické tkáně (plazmocyty, lymfocyty) a  dřeňové sinusy
n
n
lymph_node

Funkční organizace imunitní odpovědi
nAntigen prezentující buňky: „zpracování“ antigenu a prezentace lymfocytům
n
nProdukce protilátek B-buňkami – plazmocyty
n     (spolupráce APC, B lymfocytů a Th):
-Selekce klonů silně antigen afinitních
-Diferenciace směrem k paměťovým buňkám a plazmocytům
-Rozmnožení B-buněk  schopných vytvářet specifické protilátky
n
nBuněčná imunita zprostředkovaná T buňkami  (cytotoxicita, opožděná hypersenzitivita)
n
n
-
n

Diferenciace B lymfocytu
B dif
leukocyty, makrofágy
Rearanže IgH
leukocyty, makrofágy
Rearanže IgL
Kompletní receptor pro Ag (IgM+/IgD+ B)

Diferenciace T lymfocytu
T


Nespecifické efektorové mechanismy
nKomplement (vrozená (innate) imunita, komplex proteinů produkovaných játry,
tkáňovými/cirkulujícími makrofágy, epiteliemi GIT a genitourinálního traktu)
n        aktivace: klasicky (Ag/Ig)
n                     lektinovou cestou (při 1. setkání s infekcí, bez Ig, spuštění vazbou lektinu
na infekční agens)
n                     alternativně (nezávisle na Ig a na vazbě na povrchové struktury infekčního
agens)



n        funkce: opsonizace (navázání opsoninů na Ag, umožnění fagocytózy), chemotaxe, lýza buňky)
n
nMakrofágy/monocyty
-Mononukleární fagocytární systém (cirkulující/tkáňové makrofágy)
-Fagocytóza (lysosomální granula)
n
nNeutrofilní leukocyty (polymorfonukleáry)
-Produkce adhezních receptorů (indukce chemokiny, lymfokiny, složkami komplementu)
-Fagocytóza
n
nADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)
-Schopnost NK buněk lyzovat cílovou buňku s navázanou IgG
n
n
nNatural killers (NK)
-Nespecificky aktivovány
-Minimální specificita, nemají paměť
-Zabití infikované buňky, nádorové buňky
n
n

Imunodeficience
nSerious, persistent, unusual or recurrent infection („SPUR“)
nPrimární a sekundární
n
nNedostatečná tvorba protilátek
n    (bakteriální infekce respiračního traktu)
nDefekt buněčné imunity
n    (virové, mykotické a oportunní infekce)
nDefekt fagocytózy
nDeficit komponent komplementu
n
n
n

imunita
specifická
nespecifická
protilátková
buněčná
komplement
fagocytóza
agens
pyogenní
bakterie
Stafylokok
Pneumokok
Hemofilus inf.
viry
 CMV
Herpes zoster
Papilomy
Spalničky
pyogenní bakterie
bakterie
Stafylokok
Gram-
Viry
Enteroviry:
ECHO
polio
plísně
Candida alb.
Aspergillus
Pneumocystis
Neisserie
plísně
Candida alb.
Aspergillus

bakterie
Mykobakteria
Listeria
protozoa
Cryptosporidium
Infekce u imunodeficitů

Imunodeficit
primární
sekundární
specifická imunita
nespecifická imunita
specifická imunita
nespecifická imunita
Ig
buněčná
Ig
buněčná
fagocytóza
komplement
fagocytóza
komplement
XLA
Selektivní deficit IgA (IgG)
CVID
Hyper IgM sy (X-linked)
SCID
Di Georgeův sy
CGD
C6 deficit aj.
Hereditární
angioedém (↓C1inh, AD)
Nefrotický sy
Enteropatie se
ztrátami proteinů
Popáleniny
Malnutrice
Poléková
Postradiční
Maligní
lymfoproliferace
AIDS
neutropenie
SLE
XLA: X-vázaná agamaglobulinémie (Brutonova nemoc)
SCID: těžká kombinovaná imunodeficience
CGD: chronická granulomatózní choroba
(X-vázaná enzymopatie)
SLE: systémový lupus erytematodes
CVID: common variable immunodeficiency

Selektivní deficit IgA – klinické asociace
nRekurentní infekce
n
nAutoimunní choroby
-Revmatoidní artritida (revmatoidní faktor)
-Systémový lupus erytematodes (antinukleární protilátky)
-Céliakie (TG, EMA, ARA)
n
nAlergie

nWiskot-Aldrichův syndrom
-X-vázaný kombinovaný imunodeficit
-Ekzém, trombocytopenie, náchylnost k bakteriálním infekcím (Hemofilus inf., pneumokok), vyšší
riziko maligních lymfomů
-Léčba: transplantace kostní dřeně
n
nAtaxia teleangiectasia
-AR; kombinovaný imunodeficit (T i B lymfocyty)
-Cerebelární ataxie (ageneze Purkyňových buněk), svalová atrofie, kožní a sklerální telengietázie,
vyšší riziko malignit)
-Defekt v DNA reparaci
n+ obdobný Nijmegen syndrom
-
n+ sy zvýšené lomivosti chromosomů: Bloomův sy, Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum
-

Hemofagocytární syndromy
nDysregulace polyklonální aktivace a proliferace T lymfocytů s nadměrnou tvorbou interferonu γ a
aktivací makrofágů
n
nFagocytóza krevních elementů v kostní dřeni, játrech a slezině
nHepatosplenomegalie, horečka
n
nGeneticky podmíněné
nReaktivní (při infekcích)
npři Kawasakiho chorobě (histiocytární nekrotizující lymfadenitida)
nu lymfomů (T)
n
n
n

AIDS (acquired immune deficiency syndrome)
nHIV typ 1 a 2 (retrovirus); 1981; 2007: 33 milionů HIV+; 2,7 milionů nově nakažených (z toho 1,7
milionů v subsaharské Africe, 40 % žen a lidí mezi 5-24 lety)
nCesty nákazy: sexuální styk, krví, spermatem, transplantovanými orgány, vertikální přenos z matky
na dítě, kojení
nCD4+ T lymfocty
nStádia HIV infekce:
-Akutní retrovirový syndrom  (glandular fever-like illness)
-Bezpříznakové stádium
-Perzistující generalizovaná lymfadenopatie, časné symptomatické stádium (moučnivka, opary, průjmy,
ztráta váhy, noční pocení,…)
-AIDS, pozdní symtomatické stádium  (oportunní infekce a nádory: pneumocytová pneumonie, CMV,
herpetické infekce, cerebrální toxoplazmóza, atypické mykobakteriózy, systémové mykotické infekce,
cryptokokózy, parazitární infekce GIT,…., Kaposiho sarkom (HHV typ 8), non-Hodgkinovy lymfomy
(EBV))
n
n

Hypersenzitivní reakce (alergie)
nTyp I: anafylaktická
n(vazba IgE na žírné buňky a bazofily)
nTyp II: cytotoxická
n(komplexy protilátek s Ag vázanými na buňky)
nTyp III: imunokomplexová
n(depozice imunokomplexů  ve tkáni (kůže, klouby, ledviny) – aktivace komplementu)
n(I-III zprostředkované protilátkami)
n
nTyp IV: opožděná - oddálený typ hypersenzitivity/T lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity
n(IV zprostředkovaná buňkami)
n
n

Alergická reakce typu I - anafylaktická
n
Topic25NotesImage3
APC, antigen- presenting cell; GM- CSF, granulocyte- macrophage colony-stimulating factor; TCR,
T-cell receptor;
 TH2 cell, CD4+ helper T cell.

Mediátory alergické reakce typu I
nPreformované (rychle působící):
nHistamin
nChemokiny
nKalikrein-kininový systém
n
nNově systetizované:
nProstaglandiny
nLeukotrieny

nAtopie: tendence k anafylaktické reakci na genetickém podkladě bez předchozí senzibilizace
n
nPříklady anafylaktických reakcí:
-lokálně: senná rýma, astma bronchiale, urtikaria, atopický ekzém, …
-systémově: anafylaktický šok, Quinkeho edém
-
Alergická reakce I. typu se nevyskytuje u autoimunitních chorob!

n
nReakce závislá na komplementu/aktivace komplementu a lýza
n(transfúze inkompatibilní krve, erytroblastosis fetalis…AI hemolytická anémie, ITP, polékové
reakce, Goodpastureův (pulmorenální) syndrom, revmatická horečka)
nReakce závislá na protilátkách a zprostředkovaná buňkami
n       (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC))
n(Hashimotova tyreoiditida)
nProtilátkami zprostředkovaná dysfunkce buněk/protilátky proti receptorům
n(myastenia gravis, Graves-Basedowova choroba,…)
n
type2
Alergická reakce typu II
- cytotoxická

Alergická reakce typu III - imunokomplexová
n
nSérová nemoc
n     (systémové postižení)
nGlomerulonefritida
nSLE
nPolyarteritis nodosa
nFarmářská plíce
nArthusův fenomén
n      (lokální postižení)
type3
Tvorba imunokomplexů:
- Antigeny exogenní (proteiny (sérové), bakterie, viry, paraziti…
- Antigeny endogenní (jaderné Ag, Ig, nádorové Ag,…
- Imunokomplexy v ledvinách, na endotelu, v synoviích
- Glomerulonefritidy, vaskulitidy, artritidy

Alergická reakce typu IV - opožděná
nCytokiny zprostředkovaný zánět
nOddálený typ hypersenzitivity/zprostředkovaný CD4+ T lymfocyty aktivující makrofágy/
n(tuberkulinová reakce, kontaktní dermatitida, chronické granulomatózní reakce (tbc, lepra,
syfilis, sarkoidóza,…))
n
nPřímá buněčná cytotoxicita zprostředkovaná CD8+ lymfocyty
nT-lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity/lýza buněk CD8+ cytotoxickými T lymfocyty a NK
n(rejekce při transplantaci, protinádorová imunita…)
n
n

Alergická reakce typu IV
IV typ hypersenzitivity


Autoimunní choroby.
nImunitní odpověď proti vlastním antigenům; porucha tolerance vůči vlastním antigenům
n
nGenetická predispozice (genetické polymorfismy, HLA alely (př. HLA-B27),…)* + environmentální
faktory
n
nNásledek: poškození tkáně nebo porucha funkce
n
nOrgánově-specifické (endokrinní orgány)
n
nOrgánově nespecifické/systémové (autoantigeny v celém organismu)
n
nČastější postižení žen
n
n                        * raritně monogenetická onemocnění s rozvojem fulminantní autoimunity
n

Antigen
Onemocnění
Hormonální receptory:
TSH receptor
Inzulinový receptor
Hyper (m. Graves-Basedow)
nebo hypotyreóza
Hyper nebo hypoglykémie
Receptory pro neurotransmitery:
Acetylcholinový receptor
Myastenia gravis
Adhezní molekuly:
Epidermální adhezní molekuly
Puchýřnatá kožní onemocnění
(Pemphigus vulgaris)
Proteiny plazmy, fosfolipidy buněčných membrán:
Faktor VIII
Beta-2 glykoprotein a jiné antikoagulační proteiny
Získaná hemofilie
Antifosfolipidový syndrom
Jiné povrchové antigeny:
Červené krvinky
Krevní destičky
Hemolytická anémie
Trombocytopenická purpura

Antigen
Onemocnění
Intracelulární enzymy
Tyreoperoxidáza
21-hydroxyláza steroidů
Glutamát dekarboxyláza (beta-buňky endokrinního pankreatu)
Lysozomální enzymy
Mitochondriální enzymy (pyruvát dehydrogenáza)
Ag cytoplazmy neutrofilů (ANCA):
pANCA
cANCA
Thyreoiditida (Hashimotova, hypotyreóza)
Hypokortisolismus (Addisonova nemoc)
Autoimunní diabetes mellitus
Systémová vaskulitida
Primární biliární cirhóza
Mikroskopická polyangitida, eosinofilní granulomatózou s polyangiitidou (Churg-Straussův sy),
primární sklerozující cholangoitida, polyarteritis nodosa, ulcerózní kolitida
Granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza)
Intracelulární molekuly (transkripční, translační)
dsDNA
Histony
Topoizomeráza I
Amino-acyl t-RNA syntáza
Centromerické proteiny
Systémový lupus ertematodes (SLE)
SLE
Difúzní sklerodermie
Polymyositida
Sklerodermie (systémová nebo lokalizovaná)

n+ onemocnění s předpokládaných autoimunním podkladem:
n   - sclerosis multiplex
n   - revmatoidní artritida
n   - atrofická gastritida
n   - insulin dependentní diabetes mellitus (typ I)
n   - ankylozující spondylitida
n   - některé typy glomerulonefritid
n   - IBD
n   - Sjögrenův syndrom/sicca syndrom
n   - IgG4 asociovaná choroba (autoimunitní pankreatitida, retroperitoneální fibróza,….)
n
n
n

nAutoprotilátky zodpovědné za patogenezi onemocnění (např. proti acetylcholinovému receptoru u
myastenia gravis)
n
nAutoprotilátky diagnostickým markerem, ale nepatogenní (anti-mitochondriální u primární biliární
cirhózy)

nOrgánově specifická autoimunní onemocnění
n(obvykle postižení 1 či více endokrinních orgánů)
n
nOrgánově nespecifická/systémová autoimunní onemocnění
n(vlastní antigeny v celém organismu – obvykle intracelulární transkripční a translační molekuly)

Imunologická tolerance
Zdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag
nCentrální kontrola (centrální tolerance)
-v thymu pro T lymfocyty
-v kostní dření pro B lymfocyty
-
nPeriferní kontrola (periferní tolerance)
-Klonální delece (eliminace autoreaktivních zralých lymfocytů apoptózou)
-Klonální ignoranci (neschopnost lymfocytů rozpoznat autoantigeny exprimované na vlastních tkáních
podprahově)
-Suprese (potlačení autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami a jejich produkty)
-Anergie (funkční inaktivace lymfocytů při absenci kostimulace)

Porušení tolerance
nPorušení imunologické tolerance
n   (zdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag;
n    autoimunitní odpověď na vlastní Ag podobná imunitní odpovědi na cizorodé Ag (stejné buněčné
typy, poškození tkáně…))
n
nMikrobiální mimikry (antigenní podobnost proteinů vlastní tkáně a některých mikrobiálních struktur
– zkřížená reaktivita)
nKryptické antigeny (infekce může odkrýt autoAg imunitnímu systému skryté)
nŠíření epitopů (poškozená tkáň uvolňuje Ag, splavené do LU s následnou imunitní odpovědí)
n
n
n

Mikrobiální antigen
Podobný Ag vlastní
Onemocnění
M protein streptokoku A
Ag myokardiální
Revmatická horečka
Bakteriální heat-shock protein
Vlastní heat-shock protein
Vztah k řadě AI nemocí
Jaderný protein Coxackie B4
Glutamátdekarboxyláza buněk endokrinního pankreatu
Inzulín dependentní diabetes mellitus
Glykoproteiny Campylobacter jejuni
S myelinem asoc. gangliosidy a glykolipidy
Guillain-Barre syndrom - polyradikuloneuritida

Etiologie autoimunních onemocnění
nGenetické faktory
nFaktory prostřední
-Hormonální
n(estrogeny – postižení žen)
-Infekce
n(molekulární mimikry, upregulace ko-stimulačních molekul, …)
-Léky
n(léky indukovaná autoimunita, v.s. geneticky determinovaná: př. penicilaminem indukovaná myastenia
gravis u HLA-DR2+, resp. nefritis u DR3+; léky indukovaný SLE; autoimunní thyreoiditidy indukované
interferonem-alfa)
-UV záření
n(modifikace vlastních Ag - autoimunní záněty kůže, SLE)
n

Nejčastější asociace HLA a autoimunních onemocnění
HLA
onemocnění
Relativní riziko
B27
Ankylozující spondylitida
Reiterův syndrom
85
37
DR2
Goodpastureův syndrom
16
DR3
„Sicca“ syndrom
Addisonova nemoc
Hashimotova thyreoiditida
Myastenia gravis
10
9
3
3
DR4
Insulin dependentní DM
6

nMechanismus tkáňového poškození:
-Zprostředkovaný protilátkami, imunokomplexový
-Zprostředkovaný T buňkami (CD4+ T lymfocyty, makrofágy, CD8+ T lymfocyty)
-Kombinace obou mechanismů
-
nLéčba autoimunních onemocnění:
-Náhrada funkce postiženého orgánu (hormonální substituce u autoimunních endokrinopatií)
-Imunosupresivní léčba
n
n

Děkuji za pozornost…