Současné možnosti léčby kožních T-buněčných lymfomů Vašků V. A:\kozni 21.gif Kožní T-buněčné lymfomy (CTCL) upředstavují klinicky a biologicky heterogenní skupinu non-Hodgkinských lymfomů ulze je definovat jako klonální proliferaci do kůže nasměrovaných maligních T-lymfocytů, příp. přirozených zabíječů (NK buněk) u75 % - 80 % všech kožních lymfomů u95 % CTCL: mycosis fungoides, Sézaryho syndrom, primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom a lymfomatoidní papulóza u Staging CTCL vycházející z TNM uStadium Kritéria uIA Skvrny nebo ložiska pod 10 % BSA, bez zvětšení nebo u patologických změn lymfatických uzlin, bez metastáz (T1N0M0) uIB Skvrny nebo ložiska nad 10 % BSA, bez zvětšení nebo patologických změn lymfatických uzlin, bez metastáz (T2N0M0) uIIA Lokalizovaná nebo generalizovaná ložiska s lymfadenopatií (T1-2N1M0) uIIB Kožní tumory, s nebo bez zvětšených nebo patologicky zvětšených uzlin, bez metastáz (T3N1-2M0) uIIIA Erytrodermie bez lymfadenopatie nebo metastáz (T4N0M0) uIIIB Erytrodermie s lymfadenopatií, bez metastáz (T4N0-1M0) uIVA Jakékoli kožní projevy, histologicky postižení lymfatických uzlin (T1-4N2-3M0) uIVB Jakékoli kožní projevy, histologicky postižení viscerálních orgánů u (T1-4N0-3M1) Nik_00039 Nik_00046 CTCL: Etiologie uZůstává nejasná uChronická antigenní stimulace u Chemikálie (např. kouření, jiné kancerogeny) u Bakteriální nebo virová (HTLV-1) infekce u Chronická expozice solární radiací? u Imunosuprese (HIV, imunosupresivní léčba) CTCL: Klinika u Tři fáze progrese onemocnění u Stadium skvrn, stadium ekzematoidní, stadium premykotické u Stadium ložisek, stadium infiltrativní u Tumory, noduly, erytrodermie u u Sézaryho syndrom u erytrodermie provázená intenzivním pruritem, u lymfadenopatie, cirkulující buňky lymfomu u (Sézaryho buňky) u CTCL: Fenotyp „Skin-Homing“ uPovrchové markery T-lymfocytů: u CLA, CCR4, integrin aEb7, receptorový komplex T-lymfocytů CD4 uEndoteliální buňky: u E-selectin, CCL17 uLangerhansovy buňky: u E-cadherin, CCL22, MHC-II Girardi M, et al. N Engl J Med. 2004;350(19):1978-1988; © 2004 Massachusetts Medical Society Studie case-case Parapsoriáza vs. MF, SS Pg=0,06, Pa=0,04, odds ratio pro CC u MF, SS=3,29, Pcorr=0,05 CTCL: Stadium a prognóza u IA IB IIA IIB III IVA IVB u5leté přežití (%)* 100 96 68 80 40 0 u10leté přežití (%) 98 83 68 42 20 0 uMedian přežití (r.) >32 12.1 10.0 2.9 3.6-4.6 1.1 1.1 uODP (%)  9 20 34 u5leté období ubez rel. (RFS) (%) 50 36 9 u10leté období ubez rel. (RFS) (%) 31 3 1 DSS, disease-specific survival; 2 ODP, overall disease progression; 3 RFS, relapse-free survival Principy léčby mycosis fungoides uStadium IA, IB, IIA – 1. linie léčby uPUVA uUVB uLokální kortikosteroidy u uStadium IA, IB, IIA – 2. linie léčby uImiquimod uPDT uAcitretin uRe-PUVA uBexaroten uInterferon alfa uNízce dávkovaný methotrexát u uStadium IIB – 1. linie léčby uPUVA (UVB) uRe-PUVA (UVB) uInterferon alfa uAcitretin uPUVA (UVB) + Interferon alfa uRe-PUVA (UVB) + Interferon alfa u uStadium IIB – 2. linie léčby uBexaroten uTSEB uLimitovaná radioterapie uChemoterapie (např. nízce dávkovaný methotrexát, u liposomální doxorubicin) u u u uStadium III – 1. linie léčby uRe-PUVA (UVB) uInterferon alfa + acitretin uPUVA (UVB) + Interferon alfa uRe-PUVA (UVB) + Interferon alfa uECP u uStadium III – 2. linie léčby uBexaroten uTSEB uLimitovaná radioterapie uChemoterapie (např. nízce dávkovaný methotrexát, u liposomální doxorubicin) uAlemtuzumab u uStadium IVA – IVB uBexaroten uBexaroten + PUVA uBexaroten + Interferon alfa uTSEB a/nebo radioterapie uSystémová chemoterapie uAlemtuzumab uV případě mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk Nový obrázek 3 Nik_00027 Nik_00037 Nik_00064 Nik_00043 I~000040 Imunohistochemické vyšetření lyp-jedl-1725-05-40x-cd30 J. Feit: www.atlases.muni.cz Dr Nik_00019 A:\kozni 41.gif Nik_00021 A:\kozni 52.gif MF 1987 A:\kozni 57.gif Nik_00063 A:\kozni 56.gif MF 1994 relaps, PUVA , cumulative dose 980 J/cm2 Nik_00066 A:\kozni 3.gif MF 1998 A:\kozni 4.gif MF after 12 month of PUVA and Intron-A cumulative dose 210 J/cm2 Nik_0002 Nik_0003 Nik_0009 M Nik_0015 Nik_0017 Nový obrázek 2 Nový obrázek 6 Nový obrázek 003_19 004_19 002_19 Nový obrázek 12 Nový obrázek 2 011_30 Nový obrázek 9 Nový obrázek 10 Bexaroten v léčbě CTCL uRexinoid uSelektivně působící na úrovni RXR uModuluje expresi genů regulovaných retinoidními responzivními elementy uDostupný pro lokální nebo celkovou terapii uMonoterapie nebo kombinované léčebné režimy bexarotene Působení bexarotenu na úrovni RXR u rexinoids Cheng and Kupper: Arch Dermatol 137:649-652, 2001 © 2001 American Medical Association Účinnost bexarotenu u Při dávce 300mg/m2/den u Stadium Odpověď % u u IA-IIA 15/28 54 % u IIB-IVB 25/56 45 % u u Doba nástupu účinku: 25,7 týdne (n=56) u Doba do relapsu: 42,7 týdne (n=25) Duvic et al: J Clin Oncol 19:2456-2471, 2001; Duvic et al: Arch Dermatol 137:581-93, 2001 © 2001 American Society of Clinical Oncology; © 2001 American Medical Association Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem nik11641.JPG nik11640.JPG Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem nik11644.JPG nik11643.JPG Kožní nález v průběhu terapie bexarotenem nik19643.JPG u1/2008 provedena cílená radioterapie na tuto oblast, po kůře RT zhojeno u 8/2008 vznik nových exulcerovaných tumorů na končetinách nik19639.JPG nik19645.JPG u nik24066 u nik24068 Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem foto 93 011.jpg Kožní nález po 5 měsících terapie bexarotenem nik23912.JPG nik23913.JPG Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem nik19267.JPG Kožní nález po 5 měsících terapie bexarotenem nik23915.JPG Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem u 0093 065.jpg 0093 062.jpg Kožní nález v průběhu terapie bexarotenem nik3673.JPG nik3678.JPG Kožní nález před zahájením terapie bexarotenem 097 028.jpg 097 031.jpg Kožní nález po měsíci terapie bexarotenem nik2881.JPG nik2883.JPG u nik23958 u nik25747 u Štrbo L u Štrbo Ladislav 2003 podkolenní u 0093 039 u 0093 045 u nik23596 u nik26335 Závěr uV současné době existuje široká škála uléčebných možností v monoterapii nebo uléčbě kombinované. u uTyto umožňují účinně zasáhnout uve všech stadiích CTCL. Závěr uVe škále léčebných možností představuje ubexaroten účinný a relativně bezpečný uprostředek pro léčbu jak agresivních typů uCTCL, tak v pozdní fázi vývoje mycosis ufungoides. u uPro optimální léčbu je u pokročilých ustavů nutná interdisciplinární uspolupráce.