Hormony hypothalamu a adenohypofýzy. Sensory N e uroend okrinní regulace THALAMUS - NESPECIFICKÁ JÁDRA - SPECIFICKÁ SENZORICKÁ JÁDRA - SPECIFICKÁ NESENZORICKÁ JÁDRA - ASOCIAČNÍ JÁDRA HYPOTHALAMUS - SYSTÉM NĚKOLIKA DESÍTEK JADER - PARAVENTRIKULÁRNÍ - MEDIÁLNÍ - LATERÁLNÍ OBLAST HYPOFYZA - PARS DISTALIS (STH, PRL, TSH, FSH, LH,ACTH) - PARS TUBERALIS (FSH, LH) - PARS INTERMEDIA (MSH) Reticular activating substance Limbic system Thalamus ViscGral ■ Hormonal Substrates' Anterior ■ ACTHr GHr TSH, Prl, LH, FSH Posterior •OT& AVP Metabolism Water balance Growth Ä development Parturition & lactation Reproduction Lactation Response to stress Ventrolaterální medula (srdce, žaludek) Hypothalamus Amygdala (asociační oblasti neokortexu, čichový bulbus, hippokampální formace, podkorové struktury včetně mozkového kmene) Hipokampus (asociační oblasti neokortexu, thalamu, jader RF a dalších) Nucleus solitarius (viscerosensitivní informace -srdce, plíce, GIT, cévy-baro/chemoR) Orbitofrontální kortex (senzorické vjemy, reakce na _odměnu/trest)_ Locus coeruleus (prefrontální kortex, N. paragigantocellularis - integrace vnějších a autonomních stimulů - stres, panika) Chování Řízení tělesné teploty Neuroendokrinní řízení Apetitivní chování (hlad, žízeň, sexuální chování) Obranné reakce Biorytmy a jejich řízení Autonomní nervový systém (modulace) Lamina terminalis (krev a její složení) Cirkumventrikulární orgány Eminentia mediána Aferentní senzorický orgán Funkční spojení mezi hypothalamem a hypofýzou Místo vstupu některých hormonů z cirkulace (fenestrace) - leptin PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY -HYPOTALAMICKÉ REGULAČNÍ NEURONY OVLT Regulace autonomních procesů Termoregulace Osmolalita krve Regulace sekrece GnRH stimulovaná estrogeny Area postrema Aference (n. vagus, n. glossopharyn-geus) R pro GLP-1 a amylin Chemosenzorické neurony s osmoR „detekce" přítomnosti toxinů Koordinovaná regulace TK (R pro ATM, ADH, ANP) Subfornikální orgán Homeostáza tělesných tekutin Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATM Regulace sekrece oxytocinu Subkomisurální orgán Převážně neznámá funkce R pro neuropeptidy a neurotransmitery ? Produkce somatostatinu „vychytávání" monoaminů z CSF CC - corpus calosum OC - chiasma opticum ac - commisura anterior pc- commisura posterior AP - area postrema CP - choroidni plexus ME - eminentia mediana NH - neurohypofyza OVLT - Organum vasculosum laminae terminalis PI - sisinka SCO - subkomisurälni orgän SFO - subfornikälnf orgän Anatomické a funkční spojení hypothalamu a hypofýzy Hypothalamic-releasing and hypot ha lam ic-inhi biting hormones Magnicellular Neuron Location: SON, PVH (AVP, OXY) Vasopressin and oxytocin Parvicellular Hypophyseotropic Neuron Location: PeVH, PVH (TRH, CRH, Somatostatin) Arc (GHRH, GnRH, Dopamine) Hypothalamus Releasing factors Tropic hormones (ACTH, TSH, GH, LH, FSH, Prolactin) Hypothalamic Projection Neuron Location: PVH (AVP, OXY) LH A (MCH, ORX) Arc (POMC, AgRP) Neuronal targets (e.g.. sympathetic preganglionic neuron in spinal cord) A Kidney, Uterus, Mammary Gland Anterior Pituitary Gland Neuronal Targets SON - supraoptické jádro, PVH - paraventrikulární jádro, PeVH - periventrikulární jádro, Arc - arkuátní jádro, LHA-laterální hypothalamická oblast Adenohypofýza - ACTH — adrenokortikotropní hormon - TS H — thyreotropin hormon - GH — růstový (somatotropní) hormon - PRL — Prolaktin - LH — luteinizační hormon - FSH — folikuly stimulující hormon Buňky adehohypofýzy Zastoupení Hypothalamický hormon(y) Hormony adenohypofýzy Lokalizace Laktotropní Až 25 % dopamin Prolaktin Celá AH Kortikotropní Cca 20 % CRH POMC-ACTH, ß-LPH, a-MSH, ß-end. Anteromediální region Thyreotropní Cca 5 % TRH TSH Anteromediální region Gonadotropní Až 15 % GnRH LH/FSH Posterolaterální region Somatotropní Cca 40 % GHRH/GHIH GH Posterolaterální region PRODUKCE HORMONU POD PRIMOU KONTROLOU HYPOTHALAMU Thyroid hormone Growth & differentiation Energy balance Cortisol, aldosterone, & androgens balance Inflammation & metabolism LH & FSH Insulin-like growth Factor Growth & differentiation s* Estrogen, progesterone, & testosterone Reproductive function & behavior Breast development Milk production Hormony adenohypofýzy (TJ C [O Ť3 CL> [O +-> CL) CL) I E CL) >u o ro N > o > CL) Anterior pituitary hormones Glycoproteins; TSH, FSH, LH i J • Common a-subunit • Unique fi-subunit • Confers biological specificity _J f 1 Pro-opiomelanoeortín ÍPOMC) V. J -] • Post-translational cleavage • ACTH, ^-endorphin, a-, |J- and y- melanocyte stimulating hormones (MSH) Growth hormone & prolactin j * Prolactin * Growth hormone * Structural & genetic - Human placental lactogen | T J < N o_ era O TT QJ> C> o< C Q. N< 3 O 3 n> o in N < Suprachiasmatické jádro Cirkulující hormony Systém zpětných vazeb Osa GHRH/GHIH-GH-IGF Somatoliberin (GHRH, growth hormone-releasing hormone) Charakteristika - Dvě biologické formy (40/44 AM K) - Nucleus ventromedialis, nucleus arcuatus - Ektopická exprese (nádory) Hypothalamo-hypofyzární osa - Rychlá sekrece GH - Synergie s estrogeny, glukokortikoidy - Za přítomnosti GNHR a ghrelinu výrazná sekrece GH Další funkce a místa tvorby - Regulace spánku (SCN) - Orexigenní faktor - Hojení ran - kůže - Vaječníky, děloha - Placenta } Neznámý význam Možný alternativní sestřih Stimulace sekrece - Ghrelin - Leptin - Galanin - GABA - a2-adrenergní a dopaminergní input Inhibice sekrece - CRH - ß2-adrenergni input Klinický význam - Dnes bez klinického význa - GHRP Somatostatin (GHIH, growth hormone-inhibiting hormone ) Charakteristika - SST-14 (CNS - periventrikulární jádra) a SST-28 (GIT) - Neurotransmiter-neuromodulator - Blokuje uvolňování GH Hypothalamo-hypofyzární osa Regulace sekrece GH Inhibice TSH Inhibice sekrece PRL a ACTH } neurotransmiter parakrinie Další funkce a místa tvorby Myenterický plexus Epiteliální buňky GIT Endokrinní pankreas - äútokrinie i parakrinie Cortex, laterální septum, amygdala, retikulární jádro thalamu Hypokampus, jádra mozkového kmene Kortistatin s afinitou k SSTR1-5 - neuromodulator (ant. Ach) Klinický význam - Analoga somatostatinu (oktreotid, lanreotid, vapreotid, seglitid, pasireotid) - Terapie akromegalie, produkujících TSH neuroendokrinních nádorů - ! Nežádoucí GIT účinky - Zobrazovací metody somatostatin) - Možné uplatnění v nádorových onemocnění nádorů a (mln- léčbě Hlavní účinky somatostatinu Inhibice sekrece hormonů Inhibice GIT Další Adenohypofýza -TSH, GH, ACT H, PRL Žaludeční a duodenální sekrece včetně HCI Inhibice aktivovaných imunitních buněk GIT - gastrin, sekretin, motilin, GLP-1,GIP, VIP Vyprazdňování žaludku Inhibice růstu (proliferace) nádorů Endokrinní pankreas - insulin, glukagon, (somatostatin) Sekrece pankreatických enzymů a bikarbonátů Ledviny - renin Odtok žluči Snížení průtoku krve GITem Stimulace intestinální absorpce vody a elektrolytů Růstový hormon (GH) Charakteristika Hypofýzami GH: - Somatotropní a somatomamotropní buňky AH - Somatomamotropní buňky secernují i prolaktin ExtrahypofyzárníGH - parakrinní a autokrinní mechanismus: - Placenta (GH-V, placentami laktogeny- hCS-A, hCS-B) - Mozek - Imunitní systém - Mammární tkáň - Testikulární tkáň (spermatogeneze) Interval Young Adult Fasting Obesity Middle Age 24-h secretion (ug/24 h) 540 ±44 2171± 333 77 ±20 196 ±65 Secretory bursts (number m 24 h) 12 ± 1 32 ±2 3 ±0.5 10±1 GH burst (ug) 45 ±4 64 ±9 24±5 10±6 Sleep Hypoglycemia Stress Aging i (-) Disease Glucose Chondrocytes | A A uptake | Protein synthesis Necessary for linear growth Adipose GH excess Anti-insulin action Muscle t Protein synthesis I Diurnální rytmicita s maximem během spánku (první epizoda spánku pomalých vln) Velmi nízká bazální sekrece, pokles spolu s věkem (pík v pubertě, poté první pokles) Růstový hormon (GH) - řízení sekrece sekrece Sekrece - Tonická plus pulzní - Řízení pulzů: - Interakce mezi GHRH (iniciace) a GHIH (délka a trvání) - Stres, fyzická zátěž, hypoglykémie, bílkoviny, hypertermie, hladovění = stimulace - Glukóza a mastné aminokyseliny = inhibice - Systém zpětných vazeb z periferie - IGF-1 Ghrelin Pohlavní hormony - Testosteron, estrogeny, gestageny Hormony tukové tkáně -Ad iponektin GH-IGF axis Stimulation Deep sleep u-Adrenergic Fasting Acetylcholine Sex steroids Stress Amino acids Hypogfycemia Ghrelin IGF-1 Inhibition Undernutrition Acute illness Chronic illness GH receptor deficiency GHR antibodies IGF-1 receptor deficiency Suppression Obesity P-Adrenergic Glucocorticoids FFA Glucose Hypothyroidism IGF-1 Catabotism (auto/paracilne) Stimulace sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Cvičení Arginin, lysin Akromegálie Stres různého původu Neuropeptidy (ghrelin, RHRH, galanin, opioidy-|a receptory, melatonin) TRH, GnRH Spánek Neurotransmitery (agonisti a2-AR, antagonist ß-AR, Ml agonisti, 5-HTD1 agonisti, HI agonisti) Glu, Arg Pokles posprandiální glykémie GABA IL-1, 2, 6 Hladovění Dopamin (D2R) Deplece proteinů Inzulínem navozená hypoglykémie Estrogeny Hladovění, anorexia nervosa Testosteron Selhání ledvin Glukokortikoidy (akutné, ne chronicky) Jaterní cirhóza DM 1. typu nhibice sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Postprandiální hyperglykémie, infuze glukózy Somatostatin Akromegálie Zvýšené množství FAA v plazmě Kalcitonin L-DOPA Zvýšená koncentrace GH v plazmě Neuropeptid Y Agonisti D2R Zvýšená koncentrace IGF-1 v plazmě CRH Phentolamin REM spánek Neurotransmitery (antagonisti al,2-AR, agonisti p-AR, Hl antagonisti, antagonisti serotoninových receptoru, agonisti nikotinových cholinergních receptoru) Galanin Stárnutí (věk) Glukokortikoidy (chronicky) Obezita Hypothyroidismus Hyperthyroidismus Růstový hormon v cirkulaci Volná forma (cca 30 %) Forma vázaná na vazebné proteiny pro G H (cca 70 %) - GHBP s vysokou afinitou - část odštěpeného receptoru pro GH - Jako důsledek downregulace receptoru pro GH - Důsledek hyperinzulinémie a hormonů tukové tkáně Transformovaný proteinázový inhibitor a2-makroglobulin Mechanismus působení růstového hormonu Dvě formy receptoru pro růstový hormon Vazba G H na receptor - Dimerizace - Internalizace - fosforylace JAK2 - Aktivace STAT a MAP kinázy Mechanismus účinku růstového hormon Primy ucinek Nepřímý účinek - IGF-1-játra - Volný (1%) - Vázaný - šest vazebných proteinů - IGFBP1-6 - IGF-1 během těhotenství - vzestup pod vlivem placentárního GH Co ovlivňuje účinek růstového hormonu? - Množství a způsob sekrece GH - Poměr mezi izoformami GH - Vazba na vazebný protein pro GH - Vazba na buněčný receptor - Další osud receptoru pro GH a buněčná signalizace - Tvorba a sekrece IGF-1 - Vazba IGF-1 na vazebné proteiny - Vazba IGF-1 na příslušný receptor včetně další buněčné signalizace Biologické účinky osy GH-IGF-1 • Vliv na fetální a embryonálni vývoj • Vliv na lineární růst (lokální účinek IGF-1) • Proteinový metabolismus • Tukový metabolismus • Sacharidový metabolismus • Účinek na ledviny (zvýšení GF, stimulace reabsorpce Na, fosfátů a vody, stimulace tvorby kalcitriolu, reninu a erytropoetinu) • Účinek na GIT (stimulace tvorby epitelu, transportu vody a minerálů, zvyšuje resorpci B12) • Účinek na svaly (svalová hypertrofie - lokálně IGF-1) • Imunitní systém (stimulace proliferace B a T, tvorby cytokinů a NK) • Hojení ran (lokálně IGF-1) Metabolické účinky GH METABOLICKÉ -Energetický metabolismus -Spolu s inzulínem (metabolismus cukrů, tuků, bíkovin) -Lipolýza a oxidace MK (+) (hormon-senzitivní lipáza, + LDL) -Glukóza - přímý nebo nepřímý účinek, - (+) uptake Glu - (-) oxidace Glu - (+) glukoneogeneze -Proteiny - (+) anabolismus, (-) močovina - (+) transport AM K - (+) inkorporace AM K do proteinů - (-) oxidace proteinů RŮSTOVÉ -Zprostředkovány IGF-1 (auto-/parakrinie) Pituitary Liver Intravascular Growth plate íGF-1 Paracrine autocrine Hormonal control b GH Z ■Q _ ta - u S IGF-1 :- c GH IGF-1 Sex Slerojd GH - klinické aspekty GH deficience - získaná nebo kongenitální - nejčastěji tumory nebo záněty - nespecifické symptomy (př. ztráta energie, sociální izolovanost, poruchy koncentrace) - změny myokardu (levá komora) Nadprodukce GR GHR-mutace Význam markem (IGF-1, IGFBP3) Substituční terapie - široká škála nežádoucích účinků, kontraindikace - nádorová onemocnění „Ještě" stále experimentální indikace: - katabolické stavy (př. rozsáhlé popáleniny) - osteoporóza - HIV/AIDS - sportovní medicína - stárnutí Osa dopamin-prolakt Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone) Charakteristika - Tuberoinfundibulární doúpaminergní neurony (TIDA) - D2 dopaminové receptory Hypothalamo-hypofyzární osa Inhibice sekrece PRL (D2R) - laktotropní buňky ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL Další funkce a místa tvorby Cévy-vazodilatace (fyziologické koncentrace) Ledviny - sekrece sodíku Endokrinní pankreas - snížení sekrece inzulínu GIT - snížení motility Vliv D na imunitní systém Klinický význam - Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL - Kardiálníšok - Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson) - Antipsychotika (antag.) PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF) - TRH, Oxytocin, VIP - Za specifických podmínek ADH, ATM, NPY, galanin, substance P, GRP, neurotensin - prolactin-releasing peptide (PrRP) -stres, sytost (jiné části CNS) - PRF mají fyziologický význam pouze při určitých situacích nebo stavech - Významný zpětnovazebný mechanismus - Cirkadiánní rytmicita (maximum ranní hodiny) - Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10 -20 min) Význam studie sekrece PRL regulace-psychofarmaka ! a její Prolaktin - PRL Hypofýzami Prolaktin - Laktotropní bb. (pouze PRL) a somatomamotropní bb. (PRL a GH) - Význam hyperplazie - těhotenství a laktace - Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní) - Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou - PRLR - mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty Extrahypofyzární prolaktin - CNS, mamární tkáň, prostata, placenta, imunitní systém - Bez regulačního vlivu dopaminu - Prolaktinoergní neurony v CNS - řídí sekreci dopaminu! T DA release. Hypothalamus Regulace sekrece Pulzní sekrece - 4 - 14 pulzů/den Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM) Nejnižší mezi 10:00 a 12:00 - Pokles sekrece s věkem - endothelin-1, TGF-(3l, kalcitonin, histamin (-) - FGF, EG F (+) - TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+) - Stres, úzkost, dráždění bradavek i hrudi, hypoglykémie, hypertermie, orgasmus (stimulace) Sucking Breast differentiation Duct proliferation & branching Glandular tissue development Milk protein & lactogenic enzyme synthesis Prolaktin v cirkulaci a jeho funkce Cirkulace v různých podobách (monomer až polymer) a formách (glykosylovaný, neglykosylovaný, fosfo ryl ováný, nefosforylovaný) Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace Stimulace mateřského chování Vývoj mléčné žlázy a laktace (PRL cirkulující i tvořený lokálně) - Puberta - vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1 - Vliv estrogenů a progesteronu - Během těhotenství proliferace alveolu a tvorba proteinů mateřského mléka a kolostra - Během třetího trimestru - tvorba kolostra (PRL, estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty) - Laktace - vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po cca 7 dnech - Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu - Význam OT Adaptace na životní prostředí Stimulace imunitních dějů (stres) - antagonismus ke kortizolu Anxiolytický účinek (kojící ženy) Regenerace mozkových buněk Klinický význam - Hyperprolaktinémie - léčiva včetně některých antihypertenziv, chronické selhání ledvin - Makroprolaktinémie - Galaktorrhea - význam GH (akromegálie) - Deficience PRL Osa GnRH/GnIH-LH/FSH-gonády Gonadoliberin (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone) Charakteristika - Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS - Hypothalamický generátor GnRH pulzů (vnitřní aktivita buněk tvořících GnRH) - Významný ve fetálním vývoji, poté inhibice - Po narození útlum (gonadostat) - V pubertě desinhibice gonadostatu - Pulzy nejprve ve spánku, poté během celého dne - U mužů - 3 hod - Ženy - Folikulární fáze - lx za 1 až 2 hodiny, nižší amplituda - Luteální fáze - lx za 2 až 6 hodin, vyšší amplituda - Dekapeptid spolu s GnRH associated peptide - Význam up a down regulace receptoru pro GnRH - Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 15 min) Další funkce a místa tvorby - CNS - neurotransmiter (preoptická oblast) - Placenta - Gonády - Nádorová tkáň (prostata, endometrium) 50- 40- 30 10- 1 GnRH pulse/hr 1 GnRH 1 GnRH pulse/hr pulse/3 hr - 500 Ar - 400 J iL - 300 A Ú\ h s* E u O) - 200 — X u? I - 100 n 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Days Klinický význam - Kontinuálně podávaná analoga GnRH -léčba estrogen/steroid-dependentních nádorů reprodukčního systému - Léčba předčasné puberty (leuprorelin -agonista!) Gonadoliberin - regulace sekrece Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém) Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná vazba) - Estrogeny-aplituda pulzů - Progesteron-frekvence Stimulace: leptin, IGF-1, NA, neuropeptid Y, PGE2 Inhibice: GABAergní neurony, PRL Význam kisspeptinu u žen - V CNS i mimo CNS - „otevírá" nástup puberty a reprodukční schopnosti - Stimulace tvorby steroidů (gonády) Stres různého původu - Akutní - porušení MC bez vlivu na fertilitu - Chronický - narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů Gonadotropiny FSH a LH Charakteristika - Glykoproteiny současná i oddělená tvorba v buňkách AH - Strukturální blízkost s hCG (placenta) Central nervous system —-á Hypothalamus Regulace sekrece - Dominantně pulzy přicházejícími z hypothalamu - Estrogeny progesteron, androgeny - přímý vliv na gonadotroph nepřímý vliv prostřednictvím GnRH - Estrogeny (-) - inhibice transkripce (a), kisspeptin -NEG - Estrogeny (+) shift - Progesteron (-) - vliv na pulzní sekreci GnRH - Testosteron, estradiol (-) - muži, kisspeptinové neurony a AR - Lokální faktory - parakrinie (aktiviny, inhibiny follistatin) - (+)-glutamát, noradrenalin, leptin - (-) - GABA, opioidy Anterior pituitary Activin/ ^_ Follistatin * Inhibin LH ■;FSH Gonad Stimulatory - Inhibitory Funkce FSH a LH LH Růst a vývoj ovariálních folikulů od dětství až do pohlavní dospělosti Biosyntéza estradiolu Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze Upregulace LH receptoru (preovulatorní folikuly) Výběr dominantního folikulu Nábor dalších folikulů pro následující cyklus Ovariální steroidogeneze (theca interna - progesteron -androgeny) Procesy vedoucí k k ovulaci a udržení funkce žlutého tělíska Ruptúra ovulatorního folikulu, ovulace Konverze stěny folikulu na corpus luteum Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky) Klinický význam - Možná deficience gonadotropinů - Hypogonadotropní hypogonadismus - Kallmannův syndrom - Syndrom Prader-Willi - Reprodukční dysfunkce Aktiviny a inhibiny Inhibiny Aktiviny dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě (3A nebo (3B) cirkulující hormony produkované gonádami inhibin A - dominantní folikul, corpus luteum inhibin B - testes, luteální a časná folikulární fáze MC - dimerní peptidy - dimery ß podjednotek - stimulace FSH - autokrinní/paraktinní faktory produkované - další tkáně - růst a diferenciace tkání Folllistatin - monomerní Polypeptid - inhibice FSH - „doplňková" regulace sekrece FSH a LH - aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny = inhibice aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin A :tivin A Aciivin AB I'll Inhibin A £0 Key: □ Inhibin i.-subunil □ Inhibin fi-subunit ■ Aclivin type I receptor ■ Aclivin type II receptor □ TGFBR3 □ Receptor-regulated Smad ■ Common Smad □ ONA binding partner ■ Aclivin target gene (P) Phosphorylation —> -^Tlll. Target gene Hormony sekretované neurohypofýzo Oxytocin & Vasopressin are peptide hormones Neurohypofýza Syntéza - magnocellulární neurony (SON, PVN) Prekurzorový protein (signální peptid, hormon, neurofyzin 2, glykopeptid kopeptin) Posttranslační modifikace - ADH/OT + neurofyziny + kopeptin Neurofyziny - význam - transport a sekrece ADH Zakončení (neurohypofýza, eminentia mediána) Sekrece - napěťově řízené Ca2+ kanály Cirkulace - volné, eliminace - ledviny, játra Nucleus Cell body Neurosecretory vesicles are transported down the hypothafamo-hypophysial tract. Hormone processing occurs during this stage yielding hormone and neurophysins. Pre-prohormone synthesis in ER followed by packaging into secretory granules in GA occurs in the ceil ^ \ body of magnocellular neurons. AVP N H3-Cys-Tyr-P he-Gi n-Asp-Cys-Pro-u-Arg-G I y-N H2 Oxytocin NH2-Cys-Tyr-lie-Gin-Asp-Cys-Pro-L-Leu-Gly-WH2 Contents of neurosecretory vesicles are released from nerve terminals in the posterior pituitary. Exocylosis is triggered by Ca2* influx through voltage-gated channels opened during neuronal depolari2ation. Mitochondria Synaptic vesiel Oxytocin PVN & SON Fear, pain, noise, fever Stretch of cervix End öl pregnancy Myoepithelial celt contraction & milk ejection Uterine contraction Klinický význam - Analoga oxytocinu Charakteristika - Magnocelulární neurony (PVN, SON) - Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA - Autokrinie (+ZV) - Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+) - OXT receptory (Gq/11) - význam up/down regulace - Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony Funkce - Laktace (do 1 min) - Porod rytmické kontrakce hladké svaloviny (gap-junction, stimulace syntézy prostaglandinů - extracelulární matrix) poporodní krvácení involuce dělohy - Ejakulace (muži) - Chování Další funkce a místa tvorby - CNS Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH Stimulace vazokonstrikce navozené ADH Stimulace sekrece prolaktinu Inhibice vybavování paměťových stop Mateřské chování Antidiuretickv hormon (ADH, vasopresin, AVP) Charakteristika - Magnocelulární neurony (PVN, SON) - AVP receptory (G prot.) - V1R - Vla (Gq/11) - játra, hladká svalovina, CNS, nadledviny -ADH výhradním ligandem - V2R (Gs) - ledviny - V3R - Vlb (Gq/11) - kortikotropní buňky (CNS), ledviny, thymus, srdce, plíce, slezina, děloha Funkce - Reabsorpce vody (distální tubulus, sběrací kanálek) -tubulární systém s odlišnou prostupností pro vodu v jednotlivých částech - AQPl - proximálnítubulus, sestupné raménko HK - 90 % reabsorpce vody - AQP2 - sběrací kanálek (pouze ADH; akutní X chronický efekt) - AQP3, AQP4 - Vazokonstrikce (hemoragický šok, sepse) Další funkce a místa tvorby - CNS - zvyšuje vybavování paměťových stop - Periferie - stimulace tvorby faktoru VIII a von Willebrandova faktoru Principal cell distal tubule H2cr Lumen collecting duct Regulace sekrece ADH Osmotická regulace Regulace objem-tlak Převážně inhibiční vliv R na magnocelulární N 25 - -I 20 - Pressure +10 +20 +30 (Osmolality) 0 -10 -20 -30 (Pressure or volume) Percent change ADH je hlavním hormonem regulující vodní homeostázu a osmolalitu, RAAS systém je hlavním systémem regulujícím objem krve a krevní tlak. 10 < 4 <Ů 1 a K 0 10% blood loss j* „ MABP I Baroreceptor stretch and firing 270 230 290 300 310 Plasma o smola rity (mOsm/L) T Plasma osmotarity I Shrinkage of osmoreceptors 9th and 10th cranial nerve afferents í Sympathetic tone Less sensitive than osmoreceptors 5-10% l blood volume ? AVP release + i Magnocellular neuron inhibition t HĚ0 reabsorption T Blood pressure Vazokonstrikční účinek ADH AVP vasculature effects GuqPCR Sarcoplasmic reticulum . Ca*- , + lipase C IP3 DG Caa* —*- Ca2+/calmodulir> L J v,_/ I Vasoconstri ction j MLC kinase' (active) ^ Actin + MLC^ (contracted) Myosin j *— phosphatase MLC factive) (relaxed) IP3 a mobilizace Ca2+ Ca2+.CaM Aktivace MLCK Zvýšená aktivita myozinové ATPázy ADH - klinické aspekty Diabetes insipidus (Dl) - Primární Polydipsie - Snížená syntéza/sekrece ADH (gen (neurogenní) - Snížená citlivost ledvin (nefrogenní) pro ADH) SIADH - syndrom hypersekrece antidiuretického hormonu - Zvýšená syntéza/sekrece ADH - Absence fyziologických stimulů pro sekreci ADH Absence žízně po osmotické stimulaci Ethanol snižuje sekreci ADH Neregulovaná sekrece ADH Reset osmostatu Zvýšená bazálni sekrece ADH