Osa TRH-TSH-štítná žláza Thyreoliberin (TRH, thyrotropin-releasing hormone) Charakteristika - Mediální a paraventrikulární oddílu PVN - Součást prepro-TRH - Modifikací vznikají peptidy potencující účinek TRH a stimulující sekreci PRL - Cirkadiánní rytmy (maximum mezi 21:00 a 5:00 a mezi 16:00 a 19:00, píky v 90 - 180 min intervalech Další místa tvorby/sekrece TRH - Kůra mozečku - Cirkumventrikulární struktury - Neurohypofýza Buňky endokrinního pankreatu (stimulace sekrece glukagonu) GIT (stimulace motility, žaludeční sekrece) Srdce (pozitivní inotropie a chronotropie) Klinický význam - Dříve diagnostika hyperthyroidismu (hypothalamické X hypofyzární příčiny) - Možný klinický přesah v léčbě depresí, spinální svalové atrofie a amyotrofické laterální sklerózy - Léčba některých syndromů (West, Lannox-Gastaut, časná dětská epileptická encefalopatie) Thyreoliberin - regulace sekrece_ Neurální kontrola (katecholaminové neurony mozkového kmene) a nucleus arcuatus plus zpětněvazebná kontrola (T3) Stimulační vliv alfa-MSH, NPY, AgRP a CART Inhibice IL1 a 6, TNF-a (septické stavy) Teplota (chlad) Kojení (PRL) Stres - inhibice syntézy a sekrece TRH (nepřímá negativní zpětná vazba mezi glukokortikoidy a vlivem na hippokampus) Hladovění - snížení sekrece TRH („úspora" energie), tělesná hmotnost - systém POMC (-) a ARGP (+) Paraventricular nucleus Energy state ■ Glucocorticoid receptors A Thyroid hormone receptors If Leptin receptors Brainstem calecholaminergic inputs Temperature Thyroid TSH - tyreotropin hormon Charakteristika - Glykoprotein, heterodimer - Glykosylace ovlivňuje biologickou aktivitu - Poločas 30 - 80 minut - Vysoké koncentrace u kojenců, klesají během prvních tří dnů - Zvýšené hladiny po 65. roce věku Regulace sekrece - 2-3 h pulzy + tonická nepulzní sekrece - Pík mezi 23:00 a 5:00 - Stabilní 24 hod. sekrece bez vlivu dalších faktorů (pohlaví, BMI, atd) - TRH (parakrinie), T3 - dejodázy 2 (+T3) a 3 (-T3) s rozdílnou expresí - Vliv stresu - Snížení sekrece TSH (glukokortikoidy, adrenergní stimulace, pokles TRH) Somatostatin (-), glukokortikoidy (-), NSA (-) Funkce - Stimulace syntézy H štítné žlázy Růstový faktor pro štítnou žlázu (včetně ontogenetického vývoje) Další tkáně (kostní, adipocyty, buňky imunitního systému) Klinický význam - TSH deficience (mutace v genech pro receptory TRH a TSH) - Analoga somatostatinu - ! (+) metabolismus kortizolu Štítná žláza Glandula thyroidea (15 - 20 g, přední strana průdušnice pod štítnou chrupavkou) Dva navzájem spojené laloky thyroidálním istmem, někdy lobus pyramidalis Silná vaskularizace Kruhové folikuly (aciny) s folikulárních buněk (T3/T4) jednou vrstvou Dutina vyplněná koloidem Kapiláry s fenestracemi Parafolikulární (C-) buňky (kalcitonin) Již 29 den gravidity (Tg), T4 -11. týden Syntéza T3 a T4 T4 konvertován částečně na periferii na T3 T3 lOx účinnejší nez T4 ^ Thyroid gland Isthmus l—-Left lobe Right lobe Follicular cell Follicle Folikuly představují základní funkční jednotky štítné žlázy Parafollicular cell (Ccell) Colloid Blood capillary Red blood cell Figure 49-1 Structure of the thyroid gland. The thyroid gland is located anterior to the cricoid cartilage in the anterior neck. The gland comprises numerous follicles, which are filled with colloid and lined by follicular cells. These follicular cells are responsible for the trapping of iodine, which they secrete along with thyToglobulin—the major protein of the thyroid colloid—into the lumen of the follicle. Regulace osy TRH-TSH-štítná žláza (shrnutí) Stimulace TRH Inhibice TRH Nízké hladiny T3 a T4 Vysoké hladiny T3 a T4 Pulzatilní sekrece a cirkadiánní rytmus a-adrenergní blokátory a-adrenergní stimulace Argininvazopresin Chlad Stimulace TSH Inhibice TSH Nízké hladiny T3 a T4 Vysoké hladiny T3 a T4 Snížení aktivity 5'-dejodázy typu 2 Zvýšení aktivity 5'-dejodázy typu 2 Estrogeny - zvýšení počtu vazebných míst Somatostatin Dopamin Glukokortikoidy Chronická onemocnění Regulace osy TRH-TSH-štítná žláza (shrnutí) Stimulace TH InhibiceTH Sekrece T3 a T4 a jejich transport - Výrazná zásoba versus malý denní obrat (kolem 1 %) - Zásoba činí cca 5000 jig T4 - eutyreoidní stav cca 50 dní - Makropinocytóza a mikropinocytóza (apikální membrána) - Endocytóza - Fúze s lysozomy - Selektivní proteolýza (cathepsin D a D-like thiolové proteázy, aktivní při nízkém pH) - uvolnění hormonů z Tg v lysozomu -T4 přístupné pro dejodázy Dl a D2 - modulace systémické konverze? TBG - Jedno vazebné místo pro jodotyronin -Vysoká afinita, pomalá disociace - Poločas cca 5 dní - stabilní zásoba TH - stimulační vliv estrogenů (i H antikoncepce) - inhibice - glukokortikoidy, androgeny, Transthyretin - Vazba 1 molekuly T4, ale s nízkou afinitou - Poločas cca 2 dny - rychlá disociační konstanta Hlavní vazebný protein TH v mozku Albumin Nízká afinita Malý význam pro transport T3/T4 (max. 10 %) Další - lipoproteiny (3 - 6 %) Jód a sekrece TH - obecný pohled Dejodace a (seleno)dejodázy ^£ Catalytic center všechny dejodázy vyžadují přítomnost thiolu jako kofaktoru (glutathion (GSH), thioredoxin (TRX), glutaredoxin (GRX)) Význam selenu Dl je hlavním zdrojem plasmatického T3 D3 je nejvýznamnějším „deaktivačním" enzymem s overexpresí v nádorové tkáni Parameter Typel (Outer and Inner Ring) Type 2 (Outer Ring) Type 3 (Inner Ring) Physiologic role rT3 and T3S degradation, the source of plasma T3 in thyrotoxic patients Provide intracellular T; in specific tissues, a source of plasma T3 Inactivate T3and L Tissue location Liver, kidney, thyroid, pituitary (?) (not CNS) CNS, pituitary, BAT, placenta thyroid, skeletal muscle, heart Placenta, CNS, hemangiomas, fetal or adult liver, skeletal muscle Subcellular location Plasma membrane Endoplasmic reticulum Plasma membrane Preferred substrates (position deiodinated) rT3(5'),T3S(5} T4,rT3(5') T3, T4 (5) rT3,10"7; T4,10"6 10* 10"9 Susceptibility to PTU High Absent Absent Response to increased T4 f t BAT, brown adipose tissue; CNS, central nervous system; Km, Michaelis-Menten constant; PTU, 6-n-propylthiouracil; rT3, reverse triiodothyronine; T3, triiodothyronine; T3S,T3SO„; T,, thyroxine. 8 - co O co o c CO i— o -t—> Cl O ü Ě co 4 - 0 Zdroje intracelulárních T3 a T4 □ Unoccupied receptor □ Local T3 (D2) □ T3 from plasma (D1 + D2) Total T3 receptor sites Total sites occupied i 1 Kidney Liver |Cortex BAT PIT D2 představuje zdroj doplňkového jaderného T3 Tkáně, pro něž je „přísun" T3 zcela kritický: - Kortex - BAT - PIT Fyziologický význam: - Normální vývoj - Regulace funkce štítné žlázy - Chlad Klinický přesah - Amiodaron (D1/D2 (-)) - Propylthiouracil (Dl (-)) - Glukokortikoidy (D3 (+)) Preferenční využití plasmatického T3 Dietární jód a jeho význam Recommended Daily Intake Adults 150 ug During pregnancy 200 ug Children 90-120 ug Typical Iodine Daily Intakes North America (1992) 75-300 Ltg Chile (1981) <=50-150ug Belgium (1993) 50-60 u g Germany (1993) 20-70 ug Switzerland (1993) 130-160 ug - Biodostupnost organického i anorganického 1 - ECF + Ery, sliny, žaludeční šťáva - mateřské mléko -1" fitrovány s pasivní reabsorpcí 60 - 70 % - Ztráty stolicí (10 - 20 jig/den) - Nejvyšší denní příjem u Japonců (několik mg) - V řadě zemí příjem klesá - stravovací návyky Status unknown Moderate-severe deficiency Mild deficiency Likely deficiency Deficit a nadbytek jodu Deficit - Prudký pokles T4, vzestup TSH - Žádné změny v T3 - Zvýšení syntézy NIS, TPO, Tg, organifikace jodu a obratu Tg - Zvýšení D2 v CNS, hypothalamu a hypofýze - Stimulace folikulárních buněk (TSH) - Dlouhodobý deficit - snížení D3 - Pokles suplementace pod 75 |ig/den (Čína, Indie, Indonésie, Afrika) - hypothyroidismus Nadbytek - Zprvu nárůst, poté pokles organifikace jodu (Wolff-Chaikoff effect) - Dlouhodobé podávání vysokých dávek jodu = hypothyroidismus a struma - Snížená tvorba NIS - Okamžitá inhibice sekrece hormonů ŠZ Fyziologické účinky hormonů štítné žlázy Orgánově specifické účinky TH Kosti - Vývoj a růst kostí - Regulace aktivity osteoblastů, osteoklastů a chondrocytů - Zvýšení kostního obratu (pozn. osteoporóza) Kardiovaskulární systém - Inotropní a chronotropní efekt - zvýšení počtu p-adrenergních receptoru - (+) srdeční výdej a IVF - (-) cévní rezistence - změny v transkripční aktivitě: -Ca2+-ATPáza -Fosfolamban -Myosin -P-AR -AC -Na+/Ca2+ výměník, Na+/K+-ATPáza, napěťově řízené IK GIT - (+) resorpce monosacharidů - (+) motilita Metabolismus - zvýšení bazálního metabolismu a spotřeby kyslíku v tkáních -Stimulace Na+/K+-ATPázy, počtu a citlivosti p-adrenergních receptoru, zvýšená spotřeba kyslíku ve tkáních, zvýšená produkce tepla -Zvýšená utilizace Glu v tkáních -Lipolýza, zvýšená exprese LDL receptoru v játrech -Zvýšený obrat cholesterolu -Proteinový anabolismus (fyziologicky) X katabolismus (nadbytek) Játra - regulace metabolismu triglyceridů, lipoproteinů a cholesterolu - (+) metabolismus MK - (+) glukoneogeneze - (+) mitochondriální respirace CNS - Exprese genů spojených s myelinizací, buněčnou diferenciací, migrací a signalizací - Axonální růst a další vývoj Orgánově specifické účinky TH Dýchací systém - udržení fyziologické reaktivity dechového centra - hyperventilace (hyperthyreóza) X hypoventilace (hypothyreóza) Krvetvorba - zvýšená spotřeba kyslíku se zvýšenou tvorbou erytropoetinu - Zvýšený obrat 2,3-BPG v ery - zvýšená dostupnost kyslíku periferním tkáním Svaly - Stimulace oxidatívni fosforylace - vzestup tvorby ATP v mitochondriích - zvýšená exprese Ca2+ ATPázy - zvýšení tvorby těžkých řetězců myosinu a s vysokou afinitou k ATP Kůže zvýšený obrat proteoglykanů Endokrinní orgány - zvýšený obrat kortizolu - Inhibice produkce TRH a TSH - Zvýšená produkce PRL - Zvýšená produkce GH a IGF-1 Imunitní systém - zvýšení počtu a citlivosti (3-adrenergních receptoru lymfocytů urychlení involuce thymu Funkce štítné žlázy u plodu a novorozenců Physiologic Change Thyroid-Related Consequences ■r Serum thyroxine-bindlng globulin t TotalT4 and T3; ^ T4 production ^ Plasma volume f T4 and T3 pool size; * T4 production; f cardiac output D3 expression [n placenta and (?) uterus * T4 production First trimester f in hCG ^FreeT4; 4- basal thyrotropin; ^ T4 production ^ Renal 1" clearance t Iodine requirements f t, production; fetal T< synthesis during second and third trimesters t Oxygen consumption by fetoplacental unit, gravid uterus, and mother t Basal metabolic rate; t cardiac output D3, type 3 iodothyronine deiodmase; 1", plasma iodide;. hCG, human chorionic gonadotropin; TJt triiodothyronine; T„, thyroxine. Mother 20 Week of pregnancy 40 Štítná žláza a vývojové etapy Fetální štítná žláza - kvalitativní i kvantitativní odlišnosti - 10-násobně vyšší produkce T4 - Dl (-), D3 (+; játra, kůže, tracheobronchiální systém, urotheliální systém, epitelie GIT) - T3(-), rT3 (+) - D2 - vznik T3 vtkaních - Počátek koncem prvního trimestru - TSH vyšší než u matky během celého vývoje - Téměř nulové interakce s matkou s výjimkou placentárního transportu T4, ale vysoká exprese D3 v děloze a placentě Štítná žláza u novorozenců - kvalitativní i kvantitativní odlišnosti - Zvýšená hladina TBG - Nižší hladiny T4 v porovnání s matkou - Nízká sérová hladina T3, zvýšené hladiny rT3 and T3S04 - Prudký vzestup TSH 2-4 hodiny po porodu, pokles do 48 hodin - Prudký vzestup T4, T3, Tg - 24 hodin (+D1 a D2, adrenergní stimulace D2 in BAT) Štítná žláza a stárnutí - Normální hladina T4, snížená hladina T3 - TSH dle suplementace jodem - Výhodnost poklesu hladin hormonů štítné žlázy - dlouhověkost Funkce štítné žlázy během hladovění a nemoci Hladovění - Pokles plazm. T3, vzestup rT3, T4 bez změny - Upregulace D3 - Pokles spotřeby kyslíku - Zpomalení srdeční frekvence - Pozitivnější dusíková bilance = mechanismy šetřící energii a proteiny - Chronická malnutrice - pokles plasm. T3 1 Severity of Illness Free T3 Free T4 Reverse T3 TSH Probable Cause Mild N t N 4>D2, Dl ModQrate N, 1^ ft- N,* D3 Severe 4,4,4, 4- t 4,4, 4*4-D2, D1,^D3 Recovery $ * f * Dl through D3, iodothyronine deiodinases; N, no change; T3, triiodothyronine; JA, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone (thyrotropin). Nemoc - Změny konverze T4 na T3 (D2) - vazba na TSH - IL-6 - Vzestup intra- a extracelulárních ROS = změny v aktivitě dejodáz - snížení konverze T4 na T3 ALE beze změny vD3 Možná terapie - infuze TSH + GHRP2 Bipolární poruchy - (+) TSH, (-) T4 Těžké deprese - (-) TSH, (+) T4 Hormony a štítná žláza / VI/ Glukokortikoidy - Pokles pulzní sekrece TSH a sekrece TRH (ak.) - Zvýšení aktivity (exprese) D3 Pohlavní steroidy - Estrogeny - Vzestup TBG - TSH (+ 15 - 20 %) - Androgeny - Pokles TBG Glucocorticoids Excess Decrease TSH, TBG, TTR (high-dose) Decrease serum T3/T4 and increase rT3/T4 ratios Increase rT3 production (? ■r D3) Decrease T4and T3 secretion in Graves disease Deficiency Increase TSH Estrogen Increase TBG sialylation and half-life in serum Increase TSH in postmenopausal women Increase T4 requirement in hypothyroid patients Androgen Decrease TBG Decrease T4turnover in women and reduce T4 requirements in hypothyroid patients Growth Hormone Decrease D3 activity 03, type 3 deiodinase; rT3, reverse T3; T3, triiodothyronine; T4, thyroxine; TBG, thyroxine-binding globulin; TSH, thyrotropin; TTR, transthyretin. Hypothyreóza Poruchy osy HYP-ADH-ŠZ včetně mutací Goitrogeny a léčiva Primární versus sekundární Citlivost na chlad Suchá chladná pokožka Zpomalení pohybů Pomalá tichá řeč Bradykardie Retence vody Psychomotorická retardace (děti) Myxedém (hromadění komplexů proteinů, polysacharidu, hyaluronové kyseliny a kyseliny chondroitinsírové v kůži) Hypotyreóza od narození = kretenismus Hyperthyreóza Gravesova choroba, difúzni toxická struma, toxická nodulární struma, nevhodná farma kote rapi e, nadbytečný příjem jodu, thyroiditida, folikulární karcinom, nádory produkující TSH - Zvýšený B M R Změny v reaktivitě na katecholaminy Exoftalmus (infiltrace extraokulárních svalů a tkáně lymfocyty a fibroblasty (periokulární fibroblasty) - Neklid Tachykardie - Hyperventilace Vyšetření osy hypothalamus - adenohypofýza - štítná žláza TSH - imunometrické metody Celkové T3 a T4 - imunochemické metody (imunoeseje) Volné T3 a T4 rT3 Hladina protilátek - (anti-Tg, anti-TPO, TSIs - thyroid-stimulating immunoglobulins Tyreoidální uzly - UZ, biopsie, scan - 1-123, Tc-99