Adobe Systems Pharmacotherapy of cardiovascular diseases ̶MUDr. Alena Máchalová, Ph.D., Department of Pharmacology Tato prezentace je autorským dílem vytvořeným zaměstnanci Masarykovy univerzity. Studenti předmětu ZLFA0722p mají právo pořídit si kopii prezentace pro potřeby vlastního studia Související obrázek [USEMAP] Adobe Systems Cardiovascular diseases = diseases of heart and blood vessels! -Are closely connected to other disorders (atherosclerosis, dyslipidaemia, obesity, hypertension… Pharmacotherapy is usually complex and drugs from many classes are used in combinations CVS diseases remain a major health problem and leading cause of death around the world [USEMAP] Adobe Systems Risk factors Given: age, gender, genetic disposition Changeable: atherosclerosis, hypertension, dyslipidaemia/hyperlipoproteinaemia, smoking, diabetes mellitus, obesity, bad eating habits, stress… Risky are ↑LDL-concentration, ↓ HDL- concentration It is important do pay attention to those factors, which can be changed [USEMAP] Rizikové faktory: • neovlivnitelné – věk, pohlaví, rodinná anamnéza • ovlivnitelné – hypertenze, hyperlipoproteinemie, kouření, diabetes mellitus, stres, obezita, tělesná inaktivita, stravovací návyky stratifikace rizika., score tabulka SCORE = systemic coronary risk estimation Odhad desetiletého rizika kardiovaskulárního onemocnění Adobe Systems COMPLEX THERAPY of CVS diseases ANTIHYPERTENSIVES HYPOLIPIDEMICS Dyslipidaemia ANTITHROMBOTICS Risk of thrombosis IHD Heart failure chronic, acute Dysrrhytmia Hypertension INOTROPICS ANTIARRHYTMICS Related risk factors Hypertension Diagnoses Drugs Pharmacotherapy is usually complex and drugs from many classes are used in combinations morphin [USEMAP] Adobe Systems 5 DYSLIPIDEMIA je together with HYPERTENSION are the main factors in development of ATHEROSCLEROSIS Atherosclerotic plaque obstructs the vessel ð IHD If ruptured, consequenting thrombus may occlude the vessel ð AMI, stroke [USEMAP] Adobe Systems ANTITHROMBOTICS Anticoagulants PŘÍMÁ: heparin, nadroparin, dabigatran, apixaban NEPŘÍMÁ: warfarin Thrombus prophylaxis (usually in venous vessels) Fibrinolytics Antiaggregants Dissolution of formed thrombus (arteries and veins) Thrombus prophylaxis (usually in arteries) ASA, clopidogrel alteplase, reteplase RISK OF THROMBOSIS [USEMAP] Adobe Systems DYSLIPIDEMIAS Some of the most often metabolic disorders CHOLESTEROL TRIGLYCERIDES Hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia Combined hyperlipoproteinemia (hyperlipidemia üPrimary Geneticaly determined üSecondary Result of another disease NON-PHARMACOLOGICAL APPROACH §Diet regimen with restriction of animal fat §Healthy life-style (no smoking, regular exercise) [USEMAP] Dyslipoproteinemie primární - geneticky podmíněné (většina) sekundární - průvodní znak jiného onemocnění (hypotyreóza, nefrotický syndrom, diabetes mellitus, Cushingův syndrom) vyšetřit: celkový cholesterol, HDL, (apoB, apoA-I, Lp(a)), TSH, glykemie, aminotransferázy typ I (primární, familiární hyperchylomikronémie) chylomikronémie na základě snížené aktivity LPL mutace genu pro LPL nebo pro apoCII (aktivátor LPL) chylózní sérum, v něm je po usazení chylomikronová vrstva tvořící 20 - 50% výšky sloupce častá hepatosplenomegalie, často končí jako recidivující pankreatitidy, v dětství časté ataky bolestí břicha (pro masivní hyperTAG) typ IIa (familiární hypercholesterolémie) AD mutace LDL receptoru, polygenní -> zvýšené LDL a cholesterol (cholesterol 7 - 15 mmol/l) výrazně urychlená ateroskleróza (infarkt myokardu v 30 - 50 letech) (u homozygotů i v 10 letech) šlachová xantomatóza, arcus lipoides corneae -> statin + ezetimib/pryskyřice (ev. LDL-aferéza) typ IIb - Familiární kombinovaná hyperlipoproteinémie - AD nejčastější dyslipidemie (1-2% populace) zvýšená syntéza apoB-100, zvýšená sekrece VLDL játry zvýšené hodnoty LDL a VLDL v plazmě vznikají malé denzní aterogenní LDL často spojována s obezitou, HT, inzulinovou rezistencí zvýšené riziko aterosklerózy a ICHS (jedna z nejčastějších příčin infarktu myokardu v mladším věku) fibráty/statin typ III - Familiární dysbetalipoproteinémie porucha jaterního příjmu zbytkových částic a remnants pro defekt v syntéze apoE2 zvýšený IDL, ch-remnants, TAG, cholesterol výrazná xantomatóza, urychlená ateroskleróza (hlavně periferních tepen) typ IV - familiární hypertriglyceridemie AD, relativně časté na základě zvýšené syntézy a snížené degradace VLDL, nadpodukce TAG v játrech hepatosplenomegalie, eruptivní xantomy, záchvaty bolesti břicha (pankreatitida) fibráty typ V (endogenní hypertriglyceridemie) zvýšené VLDL a snížená LPL, vyšší chylomikrony Adobe Systems 1.Decreasing plasma CHol (LDL) ̶Decrease of intestinal (re)absorption of bile acids/cholesterolu RESINS, EZETIMIB ̶Inhibition of CH and VLDL synthesis STATINS ̶Increase desity of membrane LDL receptors PCSK9 inhibitors 2.Decrease of plasma TG ̶Influence synthesis of VLDL and conversion of plasma lipoproteins FIBRATES, STATINS (INDIRECTLY) ̶Gene therapy 3 x 1012 genome copies of human lipoprotein lipase in a viral vector to treat hyperlipoproteinemia I Glybera ̶ HYPOLIPIDEMICS 1st choice drug in all types of dyslipidaemia are STATINS!! [USEMAP] Adobe Systems STATINS MoA – competitive inhibitors of HMG-CoA reductase (hydroxy methyl glutaryl CoA reductase) + significant antiinflammatory effect → ↑ LDL clearence §pleiotropic (extralipid) statin effects: §antiinflammatory !!! §antiaggregant §positive effects in endothelial dysfunction AE: liver disorders: activity of transaminases and kreatinkinase (monitoring is necessary!) §Myalgia, rhabdomyositis (0,5% of pacients) can lead to rhabdomyolysis and kidney failure (most often after combination with FIBRATES and CYP3A4 inhibitors) §interactions!! § simvastatin, atorvastatin § lovastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin (long acting) 1st choice drug in atherosclerosis [USEMAP] Adobe Systems FIBRATES ̶ MoA: agonists of nuclear PPAR-α rec. (peroxisome proliferator- activated receptors)- inhibit liver production of VLDL and ↑ catabolism of VLDL → decrease export of TG to peripheral tissues § I: isolated hyper TG-emia (when resistant to statin) AE: nausea, vomiting, risk of bile stones (CH in bile), myalgia (dangerous is myositis or rhabdomyolysis) fenofibrate ciprofibrate, bezafibrate ̶ *peroxisome proliferator-activated receptors [USEMAP]  incidence IM díky  HDL Adobe Systems HYPERTENZE • repeatedly increased blood pressure (BP) 140/90 mm Hg at least at 2 out of 3 measurements taken at least at two separated visits at the doctor • • prevalence in adult population 20-30 % • Vysoký arteriální tlak vede k poškození řady orgánů Vessels Heart Brain Kidneys Retinas WHY TREAT HYPERTENSION AS IT IS NOT PAINFUL? AMI, HF Stroke Chronic KF Loss of fuction Endothelium dysfunction HYPERTENSION [USEMAP] CÉVY: poškození endotelu, akcelerace aterosklerózy SRDCE: akutní infarkt myokardu, srdeční selhání MOZEK: cévní mozková příhoda, trombotické komplikace v CNS LEDVINY: chronické ledvinné selhání SÍTNICE OKA: oslepnutí hypolipidemika statiny simvastatin, atorvastatin fibráty fenofibrát ezetimib pryskyřice kolesevelam, kolestipol Adobe Systems Classification of arterial hypertension according to etiology •primary (esencial) – about 95 % of all patients with hypertension; multifactorial disease without identified cause •secondary – disease with identified cause –nephrogenic – most often, kidney diseases –renovascular – narrowing of renal artery –endocrine – adrenal or thyroid glands disease –drug-associated hypertension – chronic therapy by corticoids, NSAID, hormonal contraception –hypertension in pregnancy [USEMAP] Adobe Systems Therapy of arterial hypertension Aim: BP under 140/90 mm Hg in patients with ↑ CV risk DM under 130/85 mm Hg Non-pharmacological approach: •Lifestyle changes – smoking, alcohol, medications •Aerobic exercise, no isometric load •Increase amount of nonsaturated FA, Ca++, K+ •Body weight [USEMAP] Adobe Systems Pathophysiological causes §P=R.Q § §Change in peripheral resistence (R) §Q – cardiac output §Increased circulating volume §Increased contractility §(Increased heart rate) [USEMAP] U pacientů s vysokým rizikem KVS příhod (DM 1. i 2. typu, s poruchou funkce ledvin, po CMP…)  na cílovou hodnotu 140/85 mm Hg ANTIHYPERTENZIVA působí na třech efektorových místech (srdce, cévy, ledviny). Ovlivňují střednědobé a dlouhodobé mechanismy regulace TK U pacientů s vysokým rizikem KVS příhod (pacienti s DM 1. i 2. typu, s poruchou funkce ledvin, po CMP…) snaha o cílovou hodnotu 140/85 mm Hg Adobe Systems 1.ACE-inhibitors (ACE-I) 2.angiotensin II receptor blockers 3.Ca++ channel blockers 4.diuretics 5.betablockers 6. 6.renin inhibitors 7.drugs acting centrally 8.alpha-blockers 9.drugs with direct vasodilatant mechanism Farmacotherapy of hypertension ANTIHYPERTENSIVES • act on three effector locations (heart, vessels, kidney) • influence medium and long-term mechanisms of BP regulation Some of these drug classes are used also in therapy of §IHD §Arrytmias §Chronic HF [USEMAP] Adobe Systems ACE-inhibitory (ACEi) Angiotensin II receptor blockers (sartans) Renin inhibitors (kirens) captopril, perindopril aliskiren MoA: 1) reversible ACE inhibition 2) bradykinin degradation blockade (vasodilation) MoA: Competitive antagonists on AT1 MoA: bind to the active site of renin and inhibit the binding of renin to angiotensinogen, which is the rate-determining step of the RAAS cascade valsartan, losartan 2nd choice! 1st choice drugs 1st choice drugs [USEMAP] Rozsah poklesu TK závisí na aktivitě RAA systému před zahájením podávání (množství Na^+, objem plazmy, podání diuretik). Neprilysin is a cell membrane-bound zinc metallo-protease enzyme. It is also known as neutral endopeptidase (NEP), membrane metallopeptidase (MME), EC 3.4.24.11, arteriopeptidase, enkephalinase, cluster of differentiation 10 (CD10) cells, common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALL or CD 10). It was first identified in rat kidney brush border membrane and later purified from rabbit kidney1 . It was also discovered as brain enzyme which inactivates enkephalin family of neuropeptides and hence named as enkephalinase.2 Later it was shown that NEP cleaved a wide range of biological peptides. NEP is most abundantly found in kidney. It is also found in human fibroblasts, human genital tract, brain, nerve ending and blood cells. In brain it is expressed by activated astrocytes3 and microglia4 NEP is identical to skin fibroblast elastase which plays important role in aging and UV induced skin damage.5 It is expressed on surface of certain hematopoietic cell and on mature lymphocytes in certain diseased state.6 It also plays an important role in number of cancers such as prostrate7 renal and lung cancer. Neprilysin catalyzes the degradation of a number of endogenous vasodilator peptides such as atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), C-type natriuretic peptide (CNP), endothelin-1 (ET-1), angiotensin II, substance P, bradykinin, glucagon, gastrin, cholecystokinin, adernomedullin, members of the vasoactive intestinal peptide family, amyloid β peptide (Aβ), enkephalin, neurotensin, oxytocin, bombesin like peptides and thymopentin. Therefore, the physiological actions of NEP will depend on the balance of its action on the breakdown of vasodilators and vasoconstrictors. --- Adobe Systems Common pharmacodynamic effect of ACEi and sartans - decrease in peripheral vessels resistance -(via low AT1 stimulation or ↑ bradykinin) - - decrease intravascular volume - - specific dilatation of vas efferens - - positive glycometabolic effects - - antiproliferative activity [USEMAP] Advantages of RAA blockade in hypertension treatment: -High hypertensive efficacy -Regression of heart and vessel hypertrophy -Positive metabolic effects (↓ insulin resistance) -Prophylaxis of LV hypertrophy and dilatation, fibrotic hypertrophy in myocardium and vessels -Kalium sparing effect in diuretics therapy -Good tolerance → high adherence to therapy -Low incidence of pharmacokinetic interactions -Slowing down the progression of nephropathy → well documented positive effects on prognosis Adobe Systems Kinetics: liver microsomal metabolisms (enalapril = prodrug) VARIABILE HALF-LIFE (captopril vs perindopril) ACEi AE: - hypotension, hyperkalemia - decrease degradation of several small neuropeptides (bradykinin) → dry cough - angiooedema CI: - pregnancy, breast-feeding - primary hyperaldosteronism [USEMAP] ACE inhibitors are suitable to classify according to half-life (length of effect), because it has serious impact on therapeutical efficacy. Short-acting - captopril 8–12 h Intermediate - enalapril and quinapril 12–24 h (administered 2 x day) Long-acting - perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril, cilazapril, dalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril and moexipril more than 24 hours Adobe Systems Indications: - hypertension - heart insufficiency - AMI → Significant decrease in mortality rate in AMI, CVD ACEi 1st choice in: - state after AMI, CVA - remodelation of heart and vessels – LV hypertrophy, heart failure - DM [USEMAP] Adobe Systems Kinetics: variable AE, indications, CI: the same as ACEi BUT NO cough!! Losartan, valsartan Sartans Angiotensin II receptor blockers [USEMAP] Adobe Systems 21 AE: Hypotension Diarrhoea Angiooedema We do not combine drugs acting on RAAS! (ACEi+sartans in patients with diabetic nephropathy) ZÁSTUPCI aliskiren Renin inhibitors - kirens 2nd choice! [USEMAP] Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik (PRAC) Evropské lékové agentury nedoporučuje kombinovat více skupin léků obsahujících látky ovlivňující RAS (ACE inhibitor + sartan; ACE inhibitor + aliskiren; sartan+ aliskiren), obzvlášť nepoužívat kombinaci ACE inhibitor a sartan u pacientů s diabetickou nefropatií (potíže s ledvinami spojené s onemocněním diabetes mellitus). Ve speciálních případech kdy je u pacienta duální blokáda RAS (kombinace dvou skupin léků obsahujících látky ovlivňující RAS) absolutně nevyhnutelná, je nutno léčbu provádět pod dohledem specialisty a monitorovat pacientův krevní tlak, funkce ledvin a bilanci elektrolytů a tekutin. Toto doporučení se vztahuje i na schválené použití kandesartanu a valsartanu jako přídatné terapie k ACE inhibitoru u pacientů se srdečním selháním, u kterých je nezbytné použití této kombinace. Kombinace ACE inhibitoru nebo sartanu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s poruchou ledvin anebo diabetem. §Angioneurotický edém. U pacientů s přecitlivělostí na ACEi, vyšší riziko je u černošské rasy. §Teratogenita. Podávání by vedlo ke zpomalení vývoje až k agenezi ledvin u plodu Je dán zpomaleným odbouráváním bradykininu a následnou kongescí plic (překrvení plic a městnání vody do plic) Adobe Systems Calcium channel blockers MoA: specifically block L-channel in heart and vessel muscle cells Electrical conduction system of the heart (SA, AV node) ð negative chronotropic and inotropic effect Smooth musscle cells (vessels, bronchi, GIT, uterus) ð decrease in peripheral resistence Dihydropyridines affect mostly vessel smooth muscle (= are vasoselective) ð do not influence myocard, decrease blood pressure Antihypertensives (monotherapy as well as in combinations) Direct vasodilatants [USEMAP] Adobe Systems Calcium channel blockers MoA: specifically block L-channel in heart and vessel muscle cells Electrical conduction system of the heart (SA, AV node) ð negative chronotropic and inotropic effect Smooth musscle cells (vessels, bronchi, GIT, uterus) ð decrease in peripheral resistence Non-dihydropyridines strong effect also on electric activity of heart incl coronary vessels Antiarrhytmics Angina pectoris (IHD) Direct vasodilatants [USEMAP] Adobe Systems Dihydropyridines – affect mostly vessel smooth muscle 1.generation - lower vasoselectivity, shorter effect nifedipin 2.generation - higher vasoselectivity, longer effect nitrendipin (fast onset), felodipin, isradipin, nisoldipin, nilvadipin, nimodipin 3.generation - antiatherogenic effects, long effect amlodipin Non-dihydropyridines – strong effect also on electric activity of heart diltiazem verapamil Calcium channel blockers CAVE – CCB have negative inotropic effect! Ønot in decreased function of LV Ønot to be combined with other negatively inotropic drugs (BB) ! [USEMAP] In fast vasodilatation there is sudden decrease in BP and compensatory activity of SNS, what interferes with therapeutic efficacy and decreased length of drug effect. Oscillation of BP leads to repeatedly stimulated adrenergic system. Therefore long-acting CCB with slower onset of action are preferred: amlodipin (tmax = 6–12 h, t1/2 = 35–50 h) or barbidipin, lacidipin či lercainidipin (tmax = 6–12 h, t1/2 = 6–10 h) – similarly slow onset but shorter half-life Adobe Systems PK: variable bioavailability variable half-life (e.g. nifedipin vs. amlodipin – 2 vs. 40 h) CYP metabolisation AE: gum hyperplasia oedema, hypotension, headache bradykardia (Non-DHP), reflexive tachycardia (DH pyridines) negative inotropic effects constipation I: hypertension angina pectoris local vasodilation in interventions (i.a. application) tachyarytmia (non-dihydropyridines) CI: AV block, heart failure (verapamil, diltiazem) tachykardia (DH pyridines) Calcium channel blockers [USEMAP] §hypotenze §perimaleolární otoky kolem kotníků (dihydropyridiny) - doporučeno snížit dávku + kombinace s iRAAS) §bolest hlavy, návaly krve v obličeji, hyperplázie dásní §reflexní tachykardie, palpitace (dihydropyridiny s rychlým nástupem účinku) §obstipace u verapamilu Effects: - decrease of HR (only non-dihydropiridines) - decrease of BP by systemic vasodilatation - less often orthostatic hypotension - no Na^+ retention  - metabolically neutral - no bronchoconstriction -lead to regression of LF hypertrophy Diltiazem biodostupnost jen 20% Převodní systém srdeční - zpomalení vzniku a vedení vzruchů, SNÍŽENÍ VODIVOSTI SNÍŽENÍ KONTRAKTILITY SNÍŽENÍ SF Adobe Systems Diuretics and aldosterone antagonists Thiazide diuretics/distal Loop diuretics Potassium-sparing diuretics acetazolamide mannitol Carboanhydrase inhibitors/proximal Osmotic diuretics Aldosterone antagonists hydrochlorothiazide, indapamid amiloride furosemide spironolaktone, eplerenone -drugs increasing excresion of water and Na+ -act in tubular system of kidneys [USEMAP] Mechanism of antihypertensive action: - decrease of plasma volume - decrease of peripheral resistance - vasodilatation - act via several mechanisms directly in kidney on different parts of nephron: proximal tubulus ascending limb of Henle loop distal tubulus collecting ducts Antagonisté mineralokortikoidních rcp. : eplerenon diuretika osmotická mannitol inhibitory karboanhydrázy acetazolamid kličková furosemid thiazidová chlortalidon, indapamid draslík šetřící amilorid, spironolakton Adobe Systems ð Inhibition of water resorption ð increased diuresis, (up to 12 h) + vasodilation Hypotensive effects with delay 3-4 days, full clinical effect (in 3-4 w). The most often prescribed diuretics (HT, HF). Thiazides Inhibit resorption of Na and Cl in distal tubulus. hydrochlorothiazide, indapamide Insufficient efficacy when impaired kidney function ð loop diuretics are indicated → decrease interstitial osmolarity → decrease water reabsoption from lumen → increased diuresis The strongest, short effect + vasodilatant efficacy Lots of AE: loss of ions (Na, Cl, K, Ca, Mg) , possibly hepato-, nephro-, ototoxic I: HT, lung oedema, congestive heart failure, hypercalcemia, chronic renal failure ARE VERY EFFECTIVE (even in kidney insufficiency), BUT BIG LOSS OF IONS Risk of activation of RAAS Loop diuretics Inhibit co-transport of Na/K/2Cllin thick ascending loop of Henle furosemide [USEMAP] - ATH účinek se nastupuje pozvolna během 3-4 týdnů - U pacientů se sníženou funkcí ledvin vykazují nedostatečný efekt (nutno nahradit kličkovými diuretiky) TERAPEUTICKÉ UŽITÍ: - plicní edém - městnavé srdeční selhání - hyperkalcémie/kalémie chronické renální selhání - forsírovaná diuréza u intoxikací - pooperační anurie Adobe Systems Potassium-sparing diuretics Aldosterone antagonists Increased diuresis §Na+ goes out §K+ stays in působí buď přímo na tento kanál ðamiloride Potassium-sparing diuretic weaker effects, lower loss of K+, suitable for combinations I: Rezistant hypertension and hyper-aldosteronismus Inhibit resorption of Na in collecting ducts Aldosterone antagonist ð spironolakton positive effects on remodelation → in heart failure also in monotherapy AE: gynekomastia, menstruation problems eplerenon (selective for mineralocorticoid rec) [USEMAP] - ATH účinek se nastupuje pozvolna během 3-4 týdnů - U pacientů se sníženou funkcí ledvin vykazují nedostatečný efekt (nutno nahradit kličkovými diuretiky) Eplerenon - selektivní antagonista mineralokortikoidních receptorů, neovlivňují glukokortik. receptory ani androgenní rcp.  není gynekomastie Zvýšení diurezy a natriurezy je výraznější hlavně u stavů doprovázených hyperaldosteronismem. TERAPEUTICKÉ UŽITÍ: - plicní edém - městnavé srdeční selhání - hyperkalcémie/kalémie chronické renální selhání - forsírovaná diuréza u intoxikací - pooperační anurie Adobe Systems 29 ̶ Carboanhydrase inhibitors / proximal diuretics MoA: Inhibit carboanhydrase ð Increase excretion of Na + and water ðUrine is more alcalic ðMetabolic acidosis INDICATIONS: •glaucoma •altitude sickness •metabolic alkalosis •epilepsy Osmotic diuretic MoA: cannot be reabsorbed and cause leads to hyperosmolarity of filtrate Act in proximal tubule ZÁSTUPCE acetazolamide Act in the whole nephron INDICATIONS: §Forced diuresis §Increased intraocular presuure, §Acute renal failure ZÁSTUPCE mannitol Not used in therapy of HT [USEMAP] Adobe Systems General characteristic: Advantages: usually possible combination with others AHT potentiation of other AHT effects no influence on CNS cheap Disadvantages: metabolic effects low tolerance (in elderly people) Diuretics [USEMAP] Adobe Systems General characteristic: AE: potassium depletion (except K+ sparing) hyperurikemia (thiazides, loop diuretics) weakness, nausea dysbalance in glycid and lipid metabolism (thiazides) hypovolemia, hypotension (furosemid) hyperkalemia, hypomagnezemia (amilorid, spironolakton) CI: gout (thiazides) renal failure, hyperkalemia (K+ sparing) Relative: pregnancy, metabolic syndrome Diuretics [USEMAP] Adobe Systems General characteristic: AE: potassium depletion (except K+ sparing) hyperurikemia (thiazides, loop diuretics) weakness, nausea dysbalance in glycid and lipid metabolism (thiazides) hypovolemia, hypotension (furosemid) hyperkalemia, hypomagnezemia (amilorid, spironolakton) CI: gout (thiazides) renal failure, hyperkalemia (K+ sparing) Relative: pregnancy, metabolic syndrome Diuretics All AE are strongly dose-dependent ðIf possible, the lowest effective doses are preffered ðUsually combined with other AHT Adobe Systems 33 Diuretics –INDICATIONS 1. HYPERTENSION §combined therapy (thiazides, potassium-sparing) §kidney failure (loop diuretics) §in resistant hypertension (Aldosterone antag.) 2. HEART FAILURE §Chronic HF (thiazides, potassium sparing, loop d.) 3. FORCED DIURESIS (loop, osmotic) 4. OEDEMAS (loop, osmotic) 5. HYPERKALCEMIA (loop) Adobe Systems Betablockers MoA: block adrenergic reactions provided by activation of β receptors (CV effect mostly by β1). Act as competitive antagonists of noradrenaline, dopamine and adrenaline. Antihypertensive effects: §targeting RAAS (inhibitit release of renin ) ð decrease of volume §decrease of HR and cardiac output §decrease of O2 consumption Final BP levels are reached in 14 days of therapy!! They have most AE of all 1st choice drugs (especially in young patients) antiischemic effects [USEMAP] Jsou to kompetitivní antagonisté endogenních katecholaminů (noradrenalin, dopamin, adrenalin) Převodní systém srdeční - zpomalení vzniku a vedení vzruchů, SNÍŽENÍ VODIVOSTI SNÍŽENÍ KONTRAKTILITY SNÍŽENÍ SF Adobe Systems ROZDĚLENÍ: §Lipofility /hydrofility) §Selectivity) §Parcial agonistic activity §Other effects ( eg . α –rec blockade, direct vasodilatant eff…) Betablockers Bradines (ivabradine) Alternative to betablockers MoA: Inhibit Na/K chanell (If current) in SA node. Negative chronotropic effect. [USEMAP] Adobe Systems W/O ISA sotalol timolol antiglaucomatic NON-SELECTIVE β1 + β2 rec nebivolol t1/2= 30-50 hod CARDIOSELECTIVE β1 rec Classification by selectivity WITH ISA carteolol antiglaucomatic W/O ISA metoprolol atenolol esmolol t1/2 = 2-10 min. WITH ISA acebutolol + mild vasodilatant Not used in CV therapy celiprolol = β1, α1, α2, vasodilatation (β2 ISA) labetalol, carvedilol = β1, β2, α1 [USEMAP] Adobe Systems carvedilol labetalol Beta blockers with combined effects Apart from β1 and β2 act on §α1- rec, Ca2+ channels §antioxidant eff. I: hypertension, IHD, HF I: severe hypertension (i.v.) in pregnancy (from the 2. trimester) [USEMAP] Labetalol + ISA na β[2]-rcp KARVEDILOL Hypertenze Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační betablokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) je popisován velmi zřídka. Ischemická choroba srdeční U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce. Chronické srdeční selhání V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce. Dostupný jako racemická směs dvou párů chirálních isomerů: (SR)- účinný blokátor na α[1]-rp (RR)- účinný blokátor β[1]-rp -blok α[1] + β[1] a VSA na β[2] a inhibice reuptaku NA -hypertenze (u těhotných), angina pectoris Adobe Systems I: HT AP arytmia chronic heart failure (cave!) glaucoma, tremor CI: asthma AV block CHOPD (relat.) bradycardia DM (relat.) difficult erection Abused by athletes! Beta-blockers AE: Negative influence on lipid and glycid metabolism §bronchospasm (non-selective) §disrupted peripheral circulation (non-selective) §bradyarrhytmia (BB without ISA) §insomnia, sedation, depression (lipofilic BB) rebound phenomenon [USEMAP] Adobe Systems older β1 or with ISA younger NS IHD, AMI not with strong ISA IHD, AP BB generally suitable more than others DM II. low doses β1, with ISA pregnancy β1, alpha+beta bradycardia under 50 withdraw BB (or with ISA) heart failure carve,bisopr,metopr IDLE β1, with ISA, vasodil. hyperliproteinemia with ISA HT during surgery esmolol Individual choice of drug: Beta-blockers Adobe Systems 1.ACE-inhibitors (ACE-I) 2.angiotensin II receptor blockers 3.Ca++ channel blockers 4.diuretics 5.betablockers 6. 6.renin inhibitors 7.drugs acting centrally 8.alpha-blockers 9.drugs with direct vasodilatant mechanism Farmacotherapy of hypertension ANTIHYPERTENSIVES • act on three effector locations (heart, vessels, kidney) • influence medium and long-term mechanisms of BP regulation Some of these drug classes are used also in therapy of §IHD §Arrytmias §Chronic HF [USEMAP] Adobe Systems Centrally acting antihypertensives Imidazoline receptor agonists imidazoline I1 receptor in medulla oblongata I1- in CNS and kidney I2- pain modulation, neuroprotection I3 - insulin secretion ↓ heart + vessels + kidney stimulation by sympathetic NS ↓ renin and vasopressin secretion great positive effect on glycaemia and insulin resistance moxonidine rilmenidine Unlike central α2-agonists §DO NOT CAUSE sedation §rebound fenomenon [USEMAP] Adobe Systems Central α2 agonists α –metyldopa – false precursor of NA + α2 stimulation Indicated in pregnancy clonidine - α2 stimulation, sedation, strong rebound phenomenon Indicated in hypertension crisis (ICU) Central α2 agonist + peripheral α1 antagonist urapidil – very strong anti HT Centrally acting antihypertensives [USEMAP] Adobe Systems - selective reversible α1-lytics - no effect on α2rcp. – do not increase NA - advantageous effects in prostate hyperplasia AE: postural hypotension especially after 1st dose (prazosin) → start with lower dose given in the evening before sleep I: monotherapy in BHP combination in hypertension prazosin doxazosin terazosin urapidil Alpha blockers [USEMAP] Adobe Systems Nitrates 1st choice in angina pectoris, ↓ chronic efficacy Using free SH- groups (from glutathion) they cause release of NO in endothelium (EDRF) → vasodilation → antithrombotic action AE: Tachyphylaxis!, headaches, orthostatic hypotension nitroglycerine – for acute attacks natrium nitroprusside - for acute attacks isosorbid dinitrate (ISDN) – infusion in HT crisis, prophylaxis isosorbid 5-mononitrate (ISMN) – active metabolite, chronic AP molsidomin – different structure, fibrinonolytic minoxidil – vasodilatatory and prevention of hair loss Direct vasodilatators [USEMAP] Calcium channel blockers were discussed earlier Velký praktický význam má fenomén tachyfylaxe. Podkladem snížení efektu je vyčerpání volných SH skupin nutných k tvorbě S-nitrosothiolu spojené s poklesem uvolnění NO. Proto se nitráty podávají ve vyšší dávce ráno, další dávka následuje v poledních nebo odpoledních hodinách. Nemá-li nemocný noční stenokardie, ponechává se noční interval bez nitrátů. Organismus tak má čas nasyntetizovat si ten den spotřebované látky obsahující SH- skupiny. Používají se při angině pectoris, němé ischemii myokardu, akutním infarktu myokardu, hypertenzní krizi a srdečním selhání. Izosorbit 5-mononitrát (ISMN) je aktivním metabolitem ISDN. Po vstřebání není inaktivován při průchodu játry, jeho biologická dostupnost je více než 90 %. Má delší biologický poločas a menší riziko vzniku tolerance. Z těchto důvodů je mu nyní v terapii chronické anginy pectoris dávána přednost před ISDN. Adobe Systems 45 Drugs, which DIRECTLY or UNDIRECTLY affect electrophysiological processes on membranes, thus influecing generation and lenght of action potential. ANTIARRHYTMICS 1. Classification by Vaughan-Williams Classes I. (A,B,C) II, III, IV 2. Others AA Catecholamines, digoxin, atropine,…… [USEMAP] Antiarytmika to dělají těmito mechanismy - někdy i více mechanismy: 1. Ovlivněním aktivity pacemakerových buněk (SA uzel, ektopická centra) – ovlivnění automacie 2. zpomalením tvorby vzruchu BB, ivabradin, digoxin (o víc jak 10 tepů/min) amiodaron, verapamil (o méně jak 10 tepů /min) 3. zrychlením tvorby vzruchu (o méně jak 10 tepů /min) atropin, katecholaminy 4. Zpomalením síňokomorového vedení vzruchu BB, digoxin, adenosin, verapamil, propafenon, amiodaron 3. Snížení excitability lidokain, BB, amiodaron Adobe Systems https://basicmedicalkey.com/wp-content/uploads/2016/09/t0312-01.jpg [USEMAP] Landiolol Adenosin = blokuje purinergní receptory Adenosin - blokuje A1 receptory - snížení tvorby vzruchů v SA uzlu a zpomalení vedeníAV uzlem. Farmakokinetika extrémně krátký t1/2 < 10 sek. Jedinou indikací je rychlé a efektivní (90-95% případů) zvládnutí AV uzlové reentry tachykardie. Dávka: i.v. 6 mg rychle možno po 2 min opakovat Nežádoucí účinky bolest hlavy, dušnost, tlak na hrudi. Astma bronchiale V klinické praxi stále využíváme základní dělení antiarytmik podle Vaughana – Williamse rozšířené později D. A. Harrisonem, ve kterém rozdělujeme lé Antiarytmika – JAK a KDY?  u nemocných se srdečním selháním lze použít pouze antiarytmika III. třídy (amiodaron, sotalol) a BB  ostatní antiarytmika jsou nevhodná pro zvýšení mortality ky podle jejich vlivu na membránový akční potenciál Kdy podávat amiodaron u nemocných se srdečním selhání a srd. frekvencí > 80-90/min vede amiodaron v kombinaci s BB k poklesu celkové mortality význam amiodaronu klesá se zhoršující se funkcí LK Indikace amiodaronu u chronického srdečního selhání se: závažnými komorovými arytmiemi fibrilací/flutterem síní Dávkování amiodaronu po vysycení udržovací dávka 200 mg/den Adobe Systems ADVERSE EFFECTS Dose-dependent frequency 1. MoA §navození převodních poruch § negative inotropic eff. § 2. Specific AE §fotosenzitisation (10%) § irreversible lung fibrosis § 3. Effects on thyroid §HYPOTHYREOSIS (10%) §THYREOTOXIKOSIS (rare) Amiodarone - MoA: K+ ion channels block INDICATION §Prophylaxis of fibrilation or flutter of atrium (in CHF) §Pharmacological cardioversion of fibrilation or flutter of atrium Very long half-life Highly lipofilic ð accumulates in liver and body fat Lots of interactions (P-glp., CYP) [USEMAP] Very long half-life  biologický poločas cca 2 měsíce 1.Účinky vyplývající z mechanismu účinku -společné všem antiarytmikům §navození převodních poruch § snížení kontraktility myokardu 2. Specifické nežádoucí účinky § reverzibilní tvorba depozit krystalků v rohovce -změny kontur předmětů §fotosenzibilizace kůže (10%) – šedomodrá depigmentace kůže § ireverzibilní těžká plicní fibróza 3. Ovlivnění hormonů štítné žlázy § HYPOTHYREÓZA (10%) klinicky manifestní nebo asymptomatická inhibice dejodázy konvertující T[4] na T[3] § THYREOTOXIKÓZA (méně častý výskyt) vyskytuje se, pokud je TSH „aktivován“ předchozí deficiencí jódu Při kardioverzi podáváme nitrožilně Častěji a častěji se dnes sahá k elektrické kardioverzi ´ Profylaxe komorových tachyarytmií u ICHS a srdečního selhání je účinek výrazně menší Adobe Systems NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY 1. Digoxin – Heart glycoside (kardiotonic + antiarrhytmic drug INDICATION: §CHF (positive inotropic eff) §Arrhytmia (atrial fibrillation with fast response) Renal elimination Large volume of distribution Narrow therapeutic window (TDM) Lots of interactions (P-glp.) MÚ: §Activates parasympaticus via nervus vagus ð antiarrhytmic effects ð negative chronotropic eff §Inotropic effect is caused by inhibition of Na/K ATP-ase pump ð positive inotropic eff AE: inhibiction of Na/K pump in myocardium, CNS and GIT Nauzea, vomiting, diaorrhea, sweating Weakness, depression, halucinations, yellow color perception AV blockades, sinus bradycardia, excitability Digitalis intoxication [USEMAP] Inotropic effect is caused by inhibition of Na/K ATP-ase pump  více Na^+ uvnitř buňky  přes Na^+/Ca^2+- výměník  zvýšení mn. Ca^2  VĚTŠÍ KONTRAKCE Silná vazba na tkáně (svalová tkáň), 25%ní vazba na albumin  velký distribuční objem FARMAKOKINETIKA §Má dlouhý biologický poločas (t[1/2] = 36 hod.) §Úzké terapeutické okno (0,5–1,5 ng/ml). Hladiny digoxinu nižší než 0,5 ng/ml jsou neúčinné, hladiny vyšší než 1,7–2,0 ng/ml jsou již toxické.  monitoring plazmatické hladiny při nastavení pacienta na dávku („digitalizace“). Pomalá digitalizace až do plné saturace §Variabilní biologická dostupnost (50-70 %) §Je substrátem P-glp pumpy (pozor na lék.interakce a farmakogenetiku) §Silná vazba na tkáně (svalová tkáň), vazba na albumin z cca 25% , velký distribuční objem §Eliminace je renální, závislá na GFR (při renální insuficienci se redukují dávky na 1/2 až 1/5 normální dávky ). §Metabolizován je jen z 15-20 %. V případě intoxikace podání antidota (specifické monoklonální protilátky) nebo dodání K (souvisí-li intoxikace s hypokalémií) §Tachyfibrilace síní s rychlou odpovědí komor (jak u pacientů bez SS, tak i u všech stádií srdečního selhání) §CHSS (nižší dávky než v případě fibrilace síní) Adobe Systems 49 INOTROPICS Vedou ke myokardu a tím ke zlepšení jeho vypuzovací funkce DRUGS WITH POSITIVE INOTROPIC EFFECT Heart glycosides (cardiotonics) Catecholamines Inhibitors of PDE-3 Calcium sensitisers Chronic HF DO NOT INCREASE FREQUENCY INCREASE FREQUENCY, EXCITABILITY AND CONDUCTION Acute HF [USEMAP] Adobe Systems INOTROPICS DRUGS WITH POSITIVE INOTROPIC EFFECT Heart glycosides (cardiotonics) Catecholamines Inhibitors of PDE-3 Calcium sensitisers MoA: inhibition of Na/K ATP-ase pump ð influx of Ca2+ into sarcoplasma MoA: stimulation of β rcp. ð indirect effect on Ca2+ influx MoA: strogner binding of myofilaments to troponin C ð increased contractility MoA: specific blockade of phosphodiesterase -3 in myocardium ð bloc degradation of cAMP ð cardiostimulation digoxin adrenaline, dobutamine, noradrenaline, dopamine milrinone levosimendan [USEMAP] zvýšení senzitivity myofilament k Ca^2+  silněji se váží k troponinu C  zvýšená kontraktilita Adobe Systems ̶ Conclusions Adobe Systems 4. Přidání do kombinací antihypertenziva 2. volby 3. Antihypertensives of the 1st choice, alone, or in combinations ðRAAS Inhibitors ðCa channels blockers ðDiuretics, betablockers…. Pharmacotherapy of hypertension 1. Non-pharmacological approach 2. Hypertension is often accompanied by other CV diagnoses (combined therapy) [USEMAP] Adobe Systems Decreasing metabolic demands of the heart § decrease of workload (negative chronotropic, dromotropic ef) § prolong oxygen delivery to myocardium (longer diastole) 2. Vazodilatace v místě stenózy, prevence vzniku koronárních spasmů ðNITRATES and NO donors ðDihydropyridines (in case of present hypertension) ðBETABLOCKERS ðNon-dihydropyridines Pharmacotherapy of IHD 1. Nefarmakologická i farmakologická léčba rizikových faktorů (dyslipidemia, hypertension, obesity, DM2, thrombosis prevention) slower frequency and conduction [USEMAP] Adobe Systems Pharmacotherapy of chronic HF 1. Decrease water retention Inhibition of RAAS DIURETICS 5. Optimalisation of frequency and sympathetic activity ð 3. Increase myocadrium contractility ð Beta blockers 4. Decrease peripheral resistence ð Vasodilatants ACEi, sartans 6. Therapy of arrhytmias Aldosterone antag. digoxin digoxin, amiodarone 2. Decrease myocardium remodelation [USEMAP] ARB = angiotensin receptor blockers Adobe Systems Pharmacotherapy of acute HF 1. Acute oedemasð DIURETICS – furosemide i.v. 4. Increasing CONTRACTILITY of MYOCARDIUM ð noradrenaline i.v. 2. Hypertension crisis ð Vasodilatants – nitroglycerin i.v., ISDN 3. Severe systemic HYPOTENSION ð ð Positively inotropic drugs levosimendan, dopamine, dobutamine 5. ARRHYTMIAS ð Choose of AA according to the type of dysrrhytmia Often are surgical solutions of acute dysrrhytmias. Important is prevention. [USEMAP] urapidil ARB = angiotensin receptor blockers Revaskularizace PTCA, PCI (angioplastika, stenty) Implantace Kardiostimulátoru nebo kardioverteru- defibrilátoru Mechanická oběhová podpora Transplantace srdce v terminálních stádiích Adobe Systems ̶ Thank you for your attention [USEMAP]