Choroby s komplexní dědičností1
Choroby s komplexní dědičností
MUDr. Rastislav Beharka
Oddělení lékařské genetiky Fakultní nemocnice Brno
Ústav lékařské genetiky
Úvod
̶ téměř všechny stavy a nemoci mají genetickou složku
̶ některé poruchy jsou působeny patogenní variantou (chybou)
v jednom genu, příčiny mnoha dalších poruch jsou však mnohem
komplexnější
̶ přestože se komplexní poruchy v rodinách často shlukují, nemají
jednoznačný vzor dědičnosti
̶ ztěžuje to určení rizika dědičnosti, nebo přenosu těchto poruch
3
Základní definice
̶ Centrální dogma: DNA (gen) → transkripce → mRNA → translace → protein → uplatnění proteinu → dědičný znak
̶ Gen
̶ Znak
rozdělení dle uplatnění: Anatomicko-morfologické
Fyziologické
Psychologické
rozdělení dle měřitelnosti: Kvalitativní
Kvantitativní
̶ Genotyp
̶ Fenotyp
Typy dědičnosti
̶ Dědičnost:
Monogenní
Polygenní a komplexní (multifaktoriální)
̶ Chromozomové aberace:
Numerické
Strukturální
̶ Mitochondriální dědičnost (tzv. maternální dědičnost)
5
Polygenní dědičnost
̶ určená mnoha geny na různých lokusech s malými aditivními efekty
̶ geny malého účinku označujeme jako minoritní geny
CAVE: nezaměňovat za komplexní (multifaktoriální dědičnost)
6
Kazuistika – kardiovaskulární onemocnění:
kombinace genetických faktorů a prostředí
Zdroj obrázku: Snustad P., Simmons M. I.
Genetika Brno: MUNI, 2009, s. 690
7
Komplexní (multifaktoriální) dědičnost
- historie
̶ Sir. Francis Galton (16. 2.1822 – 17. 1. 1911, *bratranec Charlese Darwina)
̶ první vědec studující multifaktoriální dědičnost
Zdroj obrázku: Francis Galton British scientist
In Francis Galton | Biography, Travels, & Eugenics
| Britannica
8
Komplexní (multifaktoriální) dědičnost
- definice
̶ polygenní, ovlivněná genovým pozadím (prenatálním i postnatálním
prostředím jednotlivce)
̶ Choroby s komplexní dědičností jsou nemoci způsobené kombinací
genetických, epigenetických a environmentálních faktorů
9
Gaussova křivka – projev znaku v generaci
Variabilita fenotypu
Celková variabilita fenotypu
VP = VG + VE + VGE
Zdroj obrázku: Snustad P., Simmons M. I. Genetika Brno: MUNI, 2009, s. 693
10
Environmentální faktory ovlivňující
komplexní dědičnost
̶ Strava s vysokým obsahem tuku
̶ Nedostatek pohybu
̶ Kouření
̶ Expozice alergenům, karcinogenům, nebo infekčním agens
̶ Změna životního stylu a prostředí (posuny ve stravě, sociální
stres, změna klimatu) mohou výrazně ovlivnit účinky genů:
Diabetes – u domorodých Američanů
Hypertenzi – u afroameričanů
Rakovinu kůže – u severoevropanů
11
Charakteristické znaky komplexní dědičnosti
Procento společných genů v závislosti
od příbuznosti:̶ znak je častější mezi blízkými
příbuznými probanda
u vzdálenějších příbuzných
se stává méně častou
̶ větší konkordanci lze
očekávat u monozygotních
dvojčat než u dizygotních
dvojčat
̶ Monozygotní dvojčata – 100 %
̶ I. stupeň: rodiče, děti, sourozenci – 50 %
̶ II. stupeň: tety, strýcové, synovci, neteře,
prarodiče – 25 %
̶ III. stupeň: první bratranci – 12,5 %
12
Anatomické a fyziologické znaky děděné
polygenním způsobem
̶ Menarché
̶ Menopauza
̶ Krevní tlak v graviditě
̶ Tvar pánve
̶ Výška
̶ Hmotnost (tendence k obezitě)
̶ Odpověď na medikamentózní léčbu
13
Co je typické pro komplexní
(multifaktoriální) choroby?
̶ Nástup v pozdějším věku
̶ Postupný rozvoj
̶ Nekompletní penetrance
̶ Vyšší frekvence
̶ Kombinace genetické výbavy
(polygenní dědičnost) a zevních
vlivů
̶ Vykazují familiární agregaci
̶ U vzdálenějších příbuzných jsou
méně časté
̶ Riziko opakování v závislosti
na závažnosti postižení, počtu
postižených v rodině, pohlaví
postižených
̶ nejsou monogenní a nevyznačují se
mendelovskými typy dědičnosti
̶ Je-li znak podmíněn převážně
genetickými faktory, pak monozygotní
dvojčata budou ve znaku vysoce
konkordantní
14
Genetické poradenství u rodin s výskytem
komplexních (multifaktoriálních) nemocí
̶ odhad empirického rizika – rizika rekurence pozorované u podobných
rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti
̶ Riziko rekurence je vyšší:
- když je postiženo více příbuzných
- při těžší formě postižení
- při ranějším nástupu onemocnění
- když je postižená osoba pohlaví, které
bývá postižené méně často
- při konsanguinitě
15
Přehled vybraných nemocí s komplexní
(multifaktoriální) dědičností
̶ Hypertenze
̶ Ischemická choroba srdeční
̶ Diabetes mellitus
̶ Rakovina
̶ Revmatoidní artritida
̶ Demence
̶ Alzheimerova choroba
̶ Roztroušená skleróza
̶ Systémový lupus erythematodes
̶ Vrozená luxace kyčlí
̶ Kardiální vady
̶ Rozštěpy rtu a patra
̶ Rozštěpy neurální trubice
̶ Pylorostenóza
̶ Hypospádie, epispádie
̶ Epilepsie
16
Studium monozygotních a dizygotních
dvojčat – hodnoty shody
̶ Větší shoda frekvence nemoci u monozygotních dvojčat oproti dizygotním
poskytuje důkaz, že onemocnění má genetickou složku
NEMOC MZ dvojčata DZ dvojčata
Roztroušená skleróza 18 2
Schizofrenie 46 15
Revmatoidní artritida 12 3
Rozštěp rtu s rozštěpem patra 30 2
Systémový lupus erythematodes 22 0
17
Ischemická choroba srdeční
Studium dvojčat – další nemoci se silnou
genetickou složkou
Bipolární porucha
̶ míra shody u monozygotních
dvojčat naznačuje silnou
genetickou složku, ačkoli vývoj
tohoto stavu mohou ovlivnit i jiné
než genetické složky (strava,
fyzická aktivita a kouření).
̶ charakterizována prudkými,
až nepřirozenými výkyvy
nálad
̶ porucha postihuje přibližně
0,8 % populace
18
Vrozená luxace kyčlí
̶ nejčastější vrozená vada u dětí (incidence 5/1000 živě narozených dětí)
̶ příčina vzniku není jednoznačně známá
̶ výskyt v naší populaci 3 %, skutečné luxace 0,3 %
̶ nejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů
̶ častější výskyt u dívek 3 – 5x
̶ sezónní výskyt – častěji v zimních měsících
̶ rasový výskyt – u afroameričanů vzácně
19
Riziko rekurence vrozené luxace kyčlí v rodině
POSTIŽENÝ OSOBA
V RIZIKU
OBECNÉ
RIZIKO
RIZIKO PRO
CHLAPCE
RIZIKO PRO
DÍVKY
Jeden sourozenec Sourozence 6 % 1 % 11 %
Jeden rodič Potomek 12 % 6 % 17 %
Jeden sourozenec
a jeden rodič
Další potomek 36 %
Příbuzný II. stupně Synovec, neteř 1 %
20
Vrozené kardiální vady
̶ incidence 6-8/1000 živě narozených
̶ obecně tvoří více než 40 % všech
registrovaných vrozených vad v ČR
̶ etiologie většinou není jasná
̶ cca u 3% je součástí vrozené
chromozomové aberace (+21; +18;
+13; 45,X; 18q-; 4p-; delece 22q11 –
DiGeorge sy)
̶ vyskytují se i u monogenních nemocí –
Williams sy.; Holt- Oram sy.;
Noonan sy…
̶ nejčastěji diagnostikovanými jsou defekt
komorového septa a defekt síňového
septa
̶ prenatální ultrazvuková diagnostika:
komplexní UZ ve 20 g.t. a specializovaný
kardiologický UZ v 21 g.t.
21
Rozdělení vrozených kardiálních vad
VROZENÉ KARDIÁLNÍ VADY
ACYANOTICKÉ CYANOTICKÉ
bez zkratů s levo-pravým zkratem s pravo-levým zkratem
aortální stenóza defekt septa komor Fallotova tetralogie
stenóza plicnice defekt septa síní transpozice velkých cév
koarktace aorty otevřená Botallova dučej hypoplastické levé srdce
interrupce aortálního oblouku kompletní AV kanál pulmonální atrézie
parciální anomální návrat plicních žil atrézie trikuspidální chlopně
Lutembacherův syndrom (defekt septa,
stenóza mitrální chlopně)
VSV s funkčně jedinou srdeční
komorou
22
Fallotova tetralogie
̶ Defekt komorového septa
̶ Dextropozice aorty, nasedá
nad defektem septa
̶ Stenóza plícnice: infundibulární
nebo valvulární
̶ Hyperterofie pravé komory
Zdroj obrázku: Fallotova tetralogie WikiSkripta,
In: Fallotova tetralogie – WikiSkripta
23
Riziko opakování vrozené kardiální vady
v rodině
POSTIŽENÝ RIZIKO
Populační riziko 0,5 – 1 %
Sourozenec 2 – 3 %
Příbuzný II. stupně 1 – 2 %
Otec 2 – 3 %
Matka 5 %
2 sourozenci 10 %
24
Rozštěpy rtu a/nebo patra (CLP)
̶ způsobeny nesrostením měkkých event. tvrdých tkání obličeje/patra v 6 – 12 g.t.
̶ incidence 1/1000 živě narozených
̶ obecně tvoří 7,42 % všech registrovaných vrozených vad v ČR
̶ riziko vzniku obličejového rozštěpu je významně zvýšeno: při výskytu rozštěpové
vady obličeje v rodinné anamnéze; při onemocnění těhotné ženy cukrovkou
a epilepsií s léčbou antiepileptiky; při léčbě tetracykliny; u některých
chromozomálních aberací (trizomie +13,+18 ); u některých genetických syndromů:
van der Woude sy.; EEC sy.; Pierre Robinova sekvence.
̶ prenatální UZ diagnostika:
ve 12.-13. a 20. g.t. , při pochybnostech lze provést magnetickou rezonanci
̶ prevence: kyselina listová
25
Rozštěp patra
Rozštěpy rtu a/nebo patra (CLP)
Jednostranný rozštěp rtu
Zdroj obrázků: Rozštěp patra ŠŤASTNÝ ÚSMĚV, z.s. In ŠŤASTNÝ ÚSMĚV | Občanské sdružení (stastny-usmev.cz)
26
Riziko opakování rozštěpové vady rtu (CL) /
patra (CP) rodině
Postižený CLP CP
Sourozenec - obecné riziko 4 % 1,8 %
Sourozenec – izolovaný výskyt 2,2 %
2 sourozenci 10 % 8 %
Jeden sourozenec a jeden rodič 10 %
Potomek 4,3 % 3 %
Příbuzný II. stupně 0,6 %
27
Rozštěpy neurální trubice (NTD)
̶ ve 3. – 4. g.t. se vyvíjí základ míchy a mozku
̶ vytvoření neurální trubice je dokončeno přibližně do 28. dne gravidity
̶ incidence 0,2 - 1/1000 živě narozených
̶ riziko vzniku vady je podstatně zvýšeno: v případě pozitivní rodinné anamnézy;
když gravidní trpí diabetem či epilepsií s léčbou antiepileptiky;
u chromosomálních vad, genetických syndromů ; při podvýživě s nedostatkem
kyseliny listové
̶ Biochemický screening – AFP v séru matky v 16. t.g. – zvýšená hodnota!
̶ Zvýšená hodnota AFP v plodové vodě
̶ Primární prevence – kyselina listová 0,8mg denně – nasadit před početím
28
Spina bifida
Riziko opakování rozštěpu neurální trubice (NTD)
Plod s anencefálií
Riziko recidivy NTD při izolovaném výskytu:
- postižení 1 sourozence platí obecné populační riziko;
- při postižení 2 sourozenců je riziko 10%.
Zdroj obrázku: Spina bifida Humpath.com - Human pathology In
spina bifida - Humpath.com - Human pathology
Zdroj obrázku: Fetal Anencephaly Neural System
– Abnormalities In Neural System - Abnormalities Embryology
(unsw.edu.au)
29
Vrozená pylorostenóza
̶ Vrozené zúžení vrátníku (pylorus), zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého
žaludku
̶ častá vrozená vývojová vada dětského věku
̶ nejčastěji postihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,
nejčastěji je u prvorozených chlapců
Zdroj obrázku: Laje P. Pyloric Stenosis Children's
Hospital of Philadelphia In Pyloric Stenosis |
Children's Hospital of Philadelphia (chop.edu)
30
Závěr
̶ Komplexní (multifaktoriální) dědičnost je výsledkem kombinace mnoha
genetických a environmentálních faktorů, z nichž ne všechny jsou známy.
̶ Žádný jednotlivý gen nebo faktor prostředí tedy nezpůsobuje komplexní
onemocnění
̶ Značné množství vrozených vad, stejně jako mnoho nemocí dospělého
věku se dědí komplexně a vyskytují se alespoň u 1 z 1000 jedinců
̶ Předvídat riziko výskytu komplexního onemocnění je obtížné, protože
každý faktor přispívá jen malou částí k celkovému riziku vzniku nemoci
Choroby s komplexní dědičností31
Literatura
̶ Snustad P., Simmons M. I. Genetika Brno: MUNI, 2009, ISBN 978-80-210-4852-2
̶ Passarge E. Barevný atlas genetiky, 5. vydání Praha: Grada, 2019 ISBN 978-80-247-3099-8.
̶ Nussbaum R.I., McInnes R.R., Willard H.F. Klinická genetika, Thompson & Thompson 6. vydání
Praha: Triton, 2004 ISBN 88-7254-475-6