ZÁKLADNÍ KONCEPTY
ASISTOVANÉ
REPRODUKCE
(podzim 2022)
Zuzana Holubcová
zholub@med.muni.cz
Reprodukční zdraví
Neplodnost
Příčiny neplodnosti
Studium reprodukce
21.9.2022
Reprodukční zdraví
Reproductive health is a state of complete physical, mental and
social well-being, in all matters relating to the reproductive
system and its functions and processes, not merely the absence of
disease or infirmity.
4th International Conference on Population and
Development, Cairo, 1994 [1]
Coward and Wells: Textbook of Clinical Embryology 2013
Reprodukční zdraví
❑ Bezpečný sex
❑ Bezpečné těhotenství
❑ Plánování rodiny
❑ Mít rodinu
Základní lidská práva
Reprodukční zdraví
www.mojereprodukcnizdravi.cz
Reprodukční zdraví
www.mojereprodukcnizdravi.cz
Reprodukční zdraví
www.mojereprodukcnizdravi.cz
Neplodnost
Neplodnost je onemocnění mužského
nebo ženského reprodukčního systému
definované neschopností otěhotnět po
12 a více měsících pravidelného*
nechráněného pohlavního styku.
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility
WHO definice:
• Dle odhadů žije celosvětově s neplodností 48 milionů párů
a 186 milionů jedinců.
• V Evropě má problémy počít přirozeně ~ 1 z 5-6 párů (15-20%),
tj. ~ 25 milionů lidí.
* 2-3x týdně!
Neplodnost
▪ Primární neplodnost
- k těhotenství nikdy nedošlo
▪ Sekundární neplodnost
- početí se nedaří, i když v minulosti k těhotenství došlo
❖ INFERTILITA/STERILITA
(neplodnost)
vs. SUBFERTILITA (snížená plodnost)
Příčiny neplodnosti
(=idiopathic)
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Genetický problém
❖ Anatomicko-fyziologický problém
❖ Endokrinní problém
❖ Infekce
❖ Hypertermie
❖ Imunitní problém
❖ Onkologická diagnóza
❖ Erektilní dysfunkce
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Genetický problém
- poruchy spermatogeneze
a/nebo spermiogeneze
- defect morfologie/funkce
gamet a/nebo podpůrných
buněk (Sertoliho buňky,
Leydigovy buňky)
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Genetický problém
Cannarella et al., IJMS,2020
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Genetický problém
→ dysgeneze pohlavních orgánů (Klinefelterův syndrom (XXY), XX male (androgenní
rezistence), XYY male, delece chromosomu Y, hermafrodismus, testikulární atrofie,...)
→ dysgeneze vývodných cest → obstrukční azospermie
cystická fibróza - kongenitální bilaterální absence vas deferens
- mutace CTFR genu (1.8000-1:10.000)
→ spermatický problém
- absence spermií (azospermie)
- snížené množství spermií (oligospermie)
- snížená/nulová motilita (asthenospermie)
- např. Kartangerův syndrom – ciliární dyskinese
- abnormální morfologie (teratospermie)
Spermiogram
Příčiny mužské neplodnosti
www.mojereprodukcnizdravi.cz
Příčiny mužské neplodnosti
❖Anatomicko-fyziologický problém
• Obstrukční azospermie
- zánět (orchitis), cysta, hernie, torze,
trauma, vasektomie..
• Varikokéla
– rozšíření (varixy) cévní pleteně šourku
→ porucha funkce varlete
• Retrográdní ejakulace
– výron semene do moči
• Vrozené vývojové vady penisu
hypospádie epispádie
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Endokrinní problém
• hypogonadotropní
hypogonadismus
(Kallmanův syndrom - nedostatek GnRH)
• nádory hypofýzy (↑FSH,LH)
• pituitární deficit (↓FSH,LH)
• testosteronový deficit (andropauza)
• nadprodukce ACTH (Cushingův syndrom)
• hyperprolaktinémie
• poruchy štítné žlázy
• hyperinzulienémie
• exogenní steroidy (anabolika!)
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Infekce
➢ Příušnice (mumps)
➢ Spalničky (morbili)
➢ HIV, HPV, HCV, C-19
➢ Gonokoky
➢ Chlamydie
➢ Mykoplasmata
➢ Ureaplasmata
➢ Streptokoky
• horečka
→ dočasná porucha spermatogeneze
• zánět
(orchitis, prostatitis, epididymitis)
→ riziko dlouhodobých změn
(cysty, adheze, srůsty, jizvy,...)
➢ Trichomonas vaginalis
➢ Toxoplasma gondii
- Systémové infekce
- Infekce urogenitálního traktu
← sexuálně přenosné choroby (Sexually Transmitted Diseases -STD)
← uropatogeny (E.coli, Enterococus, Klebsiela)
Příčiny mužské neplodnosti
Větší problém než
infekce může být
imunitní reakce!
❖ Hypertermie
- spermiogeneze vyžaduje templotu o 2-8oC nižší než
je teplota těla
- varlata umístěna do šourku mimo břišní dutinu
- Kryptochorismus
- nesestouplé varle
- chronická hypertermie → neplodnost
- hypetermie negativně ovlivňuje spermatogenezi!*
- hořečnatá onemocnění (Covid-19, malárie, chřipka)
- saunování a horké koupele
- těsné spodní prádlo
- sedavé zaměstnání
- vyhřívaná sedadla
- intenzivní cyklistika
- dlouhodobě laptop na klíně
- ...
Příčiny mužské neplodnosti
*Akutní přehřátí má pouze dočasný a zvratný efekt
❖ Imunitní problém
• antispermatické protilátky (ASA)
Block
sperm-ovum
fusion
Aglutination →
inhibition of motility
Příčiny mužské neplodnosti
❖ Onkologická diagnóza
• Nádory varlat
• Protinádorová léčba
Příčiny mužské neplodnosti
Možnost kryoprezervace
spermií/testikulární tkáně
o Ozařování
o Léky inhibující růst buněk
zachování plodnosti
- vzácné (1%)
- 15-44 let
❖ Erektilní dysfunkce
o Organická
- hypertenze, diabetes mellitus, poranění míchy,..
o Psychosomatická
- úzkost, deprese, fóbie, partnerské problémy...
o Pornem-indukovaná
Příčiny mužské neplodnosti
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Genetický problém
❖ Anatomicko-fyziologický problém
❖ Endometrióza
❖ Endokrinní problém
❖ Infekce
❖ Imunitní problém
❖ Onkologická diagnóza
❖ Vyšší věk
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Genetický problém
- poruchy oogeneze/folikulogeneze → anovulace (oligo-amenorhea)
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Genetický problém
- poruchy chromosomální rekombinace a segregace → aneuplodie oocytů
Oocytání (meiotická) maturace
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Anatomicko-fyziologický problém
• Tubální faktor
- blokády, adheze, zanět
• Uterinní faktor
- vrozené vývojové vady, polypy, septa, fibroidy (myomy)
• Cervikální faktor
- stenózy, nádory, záněty, abnormální hustota
hlenu
(←STD infekce, ektopické těhotenství, potrat,
císařský řez, chirurgie břicha)
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Endometrióza
- patologická lokace
endometria mimo dutinu
děložní
- postihující ~20% žen v
reprodukčním věku
- centrální cyklická pánevní
bolest (dysmenorhea) a
bolest při pohlavním styku
(dyspareunia)
Příčiny ženské neplodnosti
• Endokrinní problém
• hypergonadotropní hypogonadismus
- ↑FSH a LH, ↓estradiol - dysgeneze ovarií (Turnerův syndrom, 17-a- hydroxylázovázový deficit, nádory hypofýzy)
• hypogonadotropní hypergonadismus
- ↓FSH a LH, ↑estradiol – estrogeny-sekretující nádory, pituitární deficit
• estrogenový deficit (stres, (předčasné) ovariální selhání, menopauza)
• nadprodukce ACTH (Cushingův syndrom)
• hyperprolaktinémie
• poruchy štítné žlázy
• hyperinzulienémie
• exogenní steroidy (anabolika!)
Příčiny ženské neplodnosti
o Syndrom polycystických ovárií (PCOS)
- endokrinní porucha postihující ~10% žen v
reprodukčním věku
- cysty na vaječnících, oligomenorhea,
anovulace a snížená plodnost
- Hyperandrogenismus, hirsutismus,
metabolický syndrom
- abnormální oocytární vývoj,
oocyty nedozrávají
❖ Infekce
Příčiny ženské neplodnosti
- Infekce male pánve
(=Pelvic Inflamatory Disease - PID)
- permanentní změny (jizvení, adheze, blokády)
←sexuálně přenosné choroby
(Sexually Transmitted Diseases -STD)
X role normálního mikrobiomu
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Imunitní problém
• Antispermatické protilátky
- v cervikálním hlenu
- blok průchodu spermií
• Antifosfolipidový syndrom
(APS)
- autoimunitní onemocnění
- tvorba orgánově nespecifických protilátek
→ hyperkolagulační stav → spontánní potraty,
preklampsie
• Opakované implantační selhání
- porucha imunologické tolerance embrya
❖ Onkologická diagnóza
• Nádory vaječníků
- hormonáně-dependentní
• Protinádorová léčba
Příčiny ženské neplodnosti
Možnost kryoprezervace
vajíček/ovariální tkáně
o Ozařování
o Léky inhibující růst buněk
zachování plodnosti
Příčiny ženské neplodnosti
❖ Vyšší věk
- s rostoucím mateřským věkem roste riziko:
- deficitu ovulovatelných vajíček
- aneuploidie vajíček
- genetické abnormality embrya
- vývojové poruchy plodu
- spontánní potraty
- těhotenské komplikace
(hypertenze, gestační diabetes, mnohočetné těhotenství)
- porodní komplikace
(předčasný porod, císařský řez, nízká porodní váha)
- ženská plodnost je časově
omezena (menarche-menopauza)
- doba do spontáního početí se
prodlužuje a úspěšnost IVF klesá
Environmentální příčiny neplodnosti
o Radiace
o Výfukové plyny
o Endokrinní disruptory
o Mikroplasty
o Těžké kovy
o Pesticidy
o UV filtry
o PFAS
(polyfluorované alkyly, např. teflon)
Životní styl jako příčina neplodnosti
Physical activity
Lack of sleep
INFERTILITY
Výzkum reprodukce
❖Modelové organismy
mořský ježek
(Echinoidea)
=ang. sea urchin
háďátko obecné
(Caenorhabdities elegans)
octomilka obecná
(Drosophila melanogaster)
drápatka vodní
(Xenopus laevis)
morče domácí
(Cavia porcellus)
= ang. guinea pig
myš
(Mus)
mouse
králík
(Leporidae)
rabbit
(mini)prase
(Sus)
pig/porcine
býk/kráva(skot)
(Sus)
bull/cow/cattle/bovine
❖Modelové organismy
Homo sapiens sapiens
- dlouhá délka dožití
- „monogamní“ (málo promiskuitní) druh
- monoovulatorní druh (1 vajíčko)
- pravidelná ovulace
- oplození vnitřní
- páření nesezónní, celoroční
- obvykle jednočetné těhotenství
- hemochoriální diskoidní placenta
- nízká fekundita
- vysoká míra aneuploidie vajíček a embryí
- nesamostatnost novorozence, značná
rodičovská investice do potomstva
- při extrapolaci výsledků výzkumu na
modelových organizmech směrem k člověku
nutno zvážit rozdíly v reprodukční anatomii a
fyzilogii!
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Experimentální vědecká studie
- základní výzkum, cílem získat informace o základních biologických mechanismech
- zjišťování kauzality (příčiny-důsledek)
- intervenční metodika (kontrola vs. treatment)
- na buňkách/tkáních/modelových organismech v laboratorním podmínkách
- pokud probíhá na lidských subjektech/tkáních/buňkách nutné etické povolení
a informovaný souhlas účastníků/dárců biologického materiálu
- x experimentální léčba – cílem prospěch pacienta s použitím neověřených metod!
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Experimentální klinická studie
o Randomizovaná klinická studie (RCT – Randomized Clinical Trial)
- aplikovaný výzkum v „reálném“ klinickém prostředí
- prospektivní design
- léčebná intervence vs. placebo
- randomizace vzorku = prevence zaujatosti (double/triple blinded)
- striktní monitoring, vysoká nákladovost
- vysoká vypovídací hodnota dat
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o „Kvaziexperimentální“ klinická studie
o Nerandomizovaná klinická studie (non-RCT)
- nedochází k randomizaci
- výzkumník (příp. i pacient) má vliv na
alokaci subjektu do kontrolní vs.
intervenční skupiny
- paralelní kontrola – matchování např.
věk, demografie, pohlaví
- before-and-after study - pozorování
efektu před a po intervenci ve srovnání
s paralelní kontrolou
- historická kontrola – dřívější
individuální/skupinová pacietská data
- Open label/single blinded
RCT non-RCT
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Observační studie
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Observační studie
• Korelační studie (correlational study)
- průřezový (cross-sectional) charakter
- hodnotí zda a do jaké míry jsou dvě a více souběžně se
vyskytující proměnné ve vzájemném vztahu
- prospektivní observace/sebehodnocení (dotazník)
- retrospektivní (zpětné hodnocení dostupných dat)
- váha studie závisí na velikosti vzorku a použití
statistických metod (vliv tzv. confounding factor)
- korelace umožňuje predikci, ale neprokazuje kauzalitu!
- r (relation) = -1 až +1
❖Typy studií
o Observační studie
• Studie případů (case-control study)
- sleduje rizika (exposure) u nemocných a srovnává s kontrolní skupinou zdravých
- z principu retrospektivní (porovnání historické přítomnosti rizikového faktoru)
- nejčastější a nejlevnější studie
výpočet rizika onemocnění
OR - odds ratio
=(a/b)/(c/d)
udává kolikrát větší je
šance onemocnět
a
b
c
d
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Observační studie
• Kohortová studie (Cohort study)
- typ longitudiální studie, kdy je vzorek populace (definovaná skupina pacientů)
sledován dlohodobě
- informace o expozici rizikovému faktoru a vývoji nemoci/jevu v čase v dané populaci
- časová náročnost
výpočet relativního
rizika
(RR – risk ratio)
Výzkum reprodukce
❖Typy studií
o Hlášení případů (case report)
- zpráva o zajímavém, vzácném případu, přip. výsledku experimentální léčby
- individuální vs. skupinová (case series)
- malá vypovídací hodnota o obecných jevech a mechanismech
o Systematické review
- přehled problematiky s důrazem na aktuální informace
o Metaanalýza
- kombinace dříve publikovaných studií a
statistické zhodnocení váhy jednotlivých
publikovaných výstupů
- závěry o dostupných datech
např. benefit specifické intervence
- považována za nejsilnější v hierarchii
důvěryhodnosti důkazů
Výzkum reprodukce
tzv. forest pot (blobbogram)
https://www.youtube.com/watch?v=Pxs0gl3hRKE
❖Typy studií dle kvality důkazu
Výzkum reprodukce
Výzkum reprodukce
❖Zdroje vědeckých informací
www.pubmed.gov sci-hub.se
Oborové žurnály:
• Human Reproduction
• Human Reproduction Update
• Fertility Sterility
• Molecular Human Reproduction
• Reproductive Biomedicine Online
• Reproductive Biology and Endocrinology
• Biology of Reproduction
• Journal of Assisted Reproduction and Genetics
• Reproductive Medicine and Biology
• Reproductive Health
• Reproduction
• Journal of Reproductiove Imunology
• Placenta
• Andrology
• Journal of Reproduction and Infertlity
• Zygote,...
Top vědecké žurnály:
• Nature
• Science
• The New England Journal of Medicine
• Lancet
• Cell
• Molecular Cell
• Cell reports
• Nature Communications
• Nature Cell Biology
• Nature Biotechnology
• Nature Methods
• Nature Medicine
• Science Translation Medicine
• Science Advances
• BMJ
• eLife,...
Plodnost
- v biologickém smyslu = schopnost se rozmnožit (fertility) nebo fyziologický
potenciál se rozmnožit (tzv. fecundity)
- v demografickém smyslu je míněn
průměrný počet dětí na jednu ženu
(fertility rate)
- porodnost ovlivňují socioekonomické faktory
- neplodnost (nedobrovolná bezdětnost)
vs. dobrovolná bezdětnost
• náboženství a kultura
• sociální politika státu
• dostupnost zdravotní péče
• dostupnost antikoncepce
• dostupnost vzdělání
• možnost cestovat
• atd.
(např. náročnost kariéry, environmentální
úzkost, nemožnost najít partnera,...)
ČR 2020: 1.71
„Epidemie“ neplodnosti?
EU27 2018: 1.55
Neplodnost byla, je a bude....
„Epidemie“ neplodnosti?
...ale díky moderní reprodukční medicíně
se mnoha neplodným párům plní sny o založení rodiny ☺
„Epidemie“ neplodnosti?