Endokrinní pankreas
abuňky
-Glukagon
-GLP-1
bbuňky
-Inzulin
-Amylin
-TRH
dbuňky
- somatostatin
PP buňky
- Pankreatický polypeptid
Pankreatické ostrůvky představují 1 – 2 % pankreatu, ale průtok krve nimi představuje 10 – 15 %.

Inzulin
Charakteristika
-Polypeptid
-Sekreční granula – volný inzulin a C-peptid
-Dva typy sekrečních granul:
-Rychle sekretovatelné (5 %)
-Rezervní pool (95 %)
-Poločas 3 – 8 min
-Degradace - játra ( až 50 %), ledviny, cílové tkáně (inzulinové proteázy)
Inzulin je sekretován spolu s C-peptidem, který je ukazatelem sekreční aktivity beta buněk.

Sekrece inzulinu
Sekrece inzulinu je pulzní a vykazuje rytmicitu. Stimulace sekrece inzulinu glukózou je bafázická.
Glukóza vykazuje inkretinový efekt.
A) Glucose stimulated insulin secretion pathway in pancreatic β-cells and B) biphasic insulin
release profile.

Regulace sekrece inzulinu
b buňky pankreatu = neuroendokrinní integrátor, odpověď na:
-Plasmatické hladiny substrátů (AA, Glu)
-PC hormonů (inzulin, GLP-1, somatostatin, adrenalin)
-PC neurotransmiterů (noradrenalin, acetylcholin)
Glukóza je hlavním stimulem pro sekreci inzulinu. Glukóza má permisivní účinek na sekreci dalších
modulátorů sekrece inzulinu.
Glu
-Nejvýznamnější regulace sekrece inzulínu
AMK – Leu, Arg, Lys
-Generování ATP
-Přímá depolarizace PM
Modifikace translace mRNA
-Glu – (+) mRNA
Další: - GH, VIP, sekretin, gastrin, glukokortikoidy, prolaktin, placentální laktogen, pohlavní
hormony

Fyziologické účinky inzulinu
inzulin
Bezprostřední účinky
-Sekundy
-Modulace transportu K+ a Glu
Účinky časné
-Několik málo minut
-Regulace metabolické aktivity
Účinky střednědobé
-Minuty až hodiny
-Regulace metabolické aktivity
Účinky opožděné
-Hodiny až dny
-Buněčný růst
-Buněčná diferenciace
Účinek inzulínu na cílové tkáně je anabolický a je zprostředkován inzulinovým receptorem.

Inzulinový receptor
Charakteristika
-2 a a 2 b podjednotky
-TK aktivita
-Fosforylace IRS 1-4 (insulin receptor substrate)
-Interakce s dalšími buněčnými substráty
-PI3K (fosfatydylinositol-3-kináza)
-MAPK (mitogen-activated protein kinase)
a podjednotky =
vazba ligandu
b podjednotky =
TK aktivita
Endocytóza
IR
Acidifikace endosomu
Disociace
inzulinu
Fosforylace
Degradace I
Počet dostupných IR je ovlivněn cvičením, dietou, vlastním inzulinem a dalšími hormony. Obezita a
chronická hyperinzulinémie indukuje významné snížení počtu IR, cvičení a hladovění naopak významné
zvýšení počtu IR.

Bezprostřední účinky inzulinu na cílové tkáně
Utilizace glukózy je nejvýznamnějším bezprostředním účinkem inzulinu. Děje se tak prostřednictvím
inzulín-dependentních GLUT transportérů.
Transportér
Exprese
Funkce
GLUT1
-Ubikvitární
-Ery, endotheliální buňky (CNS), placenta, ledviny, tlusté střevo
-Kosterní svaly, adipocyty
-Bazální uptake Glu
GLUT2
-b buňky pankreatu
-Játra, tenké střevo, ledviny
-Glu senzor
-Uptake Glu při vysokých koncentracích cirkulující Glu
GLUT3
-Primárně neurony
-Dále placenta, játra, epiteliální buňky GIT
-Bazální uptake Glu
-Zásadní význam pro CNS
GLUT4
-Kosterní svaly a adipocyty
-Vezikula!
-Inzulínem stimulovaný uptake Glu
GLUT5
-Jejunum, spermie
-Transport Fru

Časné a střednědobé účinky
 inzulinu
-Dány fosforylací enzymů zapojených do metabolických drah
-Kosterní svaly, tuková tkáň a játra
Tvorba ketolátek (-)
-Defosforylace hormon-sensitivní lipázy (inhibice využití triglyceridů a jejich štěpení na FFA a
glycerol)
-Aktivace acetylkoenzym A karboxylázy (lipogeneze)
-Antagonizace účinku katecholaminů na lipolýzu (fosforylace a aktivace fosfodiesterázy = snížení
intracelulárního cAMP)
Utilizace glukózy
-Játra
-Stimulace exprese enzymů zapojených do využití Glu (glukokináza, pyruvát kináza) a lipogenních
enzymů
-Inhibice enzymů zapojených do tvorby Glu (fosfoenolpyruvát karboxykináza, glukóza-6-fosfatáza)
-Stimulace syntézy glykogenu
-Stimulace syntézy malonylkoenzymu A – inhibice syntézy ketolátek

Inzulin a kosterní svaly
-(+) uptake glukózy (GLUT4)
-(+) syntéza glykogenu
-(+) transport AMK
-(+) translace mRNA
-(-) degradace proteinů
-(+) preference tukových zásob
-mechanismus - Fosforylace mTOR
-
-Významný anabolický efekt!
Inzulín a játra
Význam GLUT2!

Sytost versus hladovění
glykémie
glykémie

Opožděné účinky inzulinu
-Syntéza lipogenních enzymů
-Inhibice enzymů glukoneogeneze
-MAPK kaskáda
-Prorůstový účinek – (+) buněčný růst
-Mitogenní účinek
Klinický přesah
-Hyperinzulinémie – DM2
-Zvýšené riziko nádorových onemocnění
-Endometrium
-Prs
-Tlusté střevo
-Ledviny
-Proliferace hladké svaloviny
-Hypertenze
-Ateroskleróza
-Dyslipidemie
-Choroby CV

Hypoglykémie a mechanismy zabraňující hypoglykémii
Vegetativní nervový systém představuje významný mechanismus zabraňující hypoglykémii. Adrenalin
připravuje tělo na bezprostřední výkon, mobilizuje tedy energetický substrát – glukózu – jako zdroj
energie. Další významné hormony regulující glykémii jsou RH a glukokortikoidy.

Diabetes mellitus 1. typu
DM1 je spojena s mobilizací substrátů pro glukoneogenezi a ketogenezi ze svalů a tukové tkáně,
zvýšenou glukoneogenezí a ketogenezí v játrech, stejně jako narušeným příjmem substrátů periferními
tkáněmi.

Diabetes mellitus 2. typu
DM2 je multifaktoriální choroba spojená s rezistencí periferních tkání (svaly, tuková tkáň) k
inzulinu, narušené sekreci inzulinu (zejména pod vlivem glykémie) a zvýšenou produkcí glukózy v
játrech.
Klinický přesah
Inzulinová rezistence
-Mutace v IR genu
Defekty v sekreci inzulinu
-Mutace v genu pro inzulin (proinzulin)
-Mutace v mitochondriálních genech
-MODY (Maturity-onset diabetes of the young)
-HNF-4α (MODY 1)
-Glucokinase (MODY 2)
-HNF-1α (MODY 3)
-IPF1 (MODY 4)
-HNF-1β (MODY 5)
-NeuroD1/BETA2 (MODY 6)

Diabetes mellitus 2. typu - konsekvence
Proteiny
-Katabolismus proteinů
-Negativní dusíková bilance
Tuky
-Katabolismus tuků s tvorbou ketolátek
-Snížená syntéza MK a triglyceridů
-Zvýšená hladina volných FA
-Katabolismus MK a tvorba ketolátek
Hyperglykémie
-Glykosurie, osmotická diuréza a polyurie
-Zvýšená osmolarita plasmy, polydipsie, ADH
-Dehydratace
-Snížení objemu ECV a TK
-Polyfágie
Ketoacidóza
-Metabolická acidóza
-Hyperventilace
-Acidifikace moči
-Hyperkalémie

Glukagon
Charakteristika
-Peptidický hormon (29 AMK)
-Syntetizován jako proglukagon
-Pankreas, enteroendokrinní buňky v GIT
-CNS
-Alternativním sestřihem vznikají další peptidy, z nichž nejvýznamnější je GLP-1
-Krátký poločas (5 – 10 min)
-Degradace játry
Funkce
-Homeostáza glukózy – antagonismus k inzulinu
Sekrece
-(+) AMK
-(+) hypoglykémie
Receptory
-Játra, b buňky, ledviny, srdce, tuková tkáň, cévy, CNS, žaludek, nadledviny
Mobilizace Ca2+

Proglukagon – alternativní sestřih
Výsledek obrázku pro proglucagon gene
Glicentin – L-buňky (tenké střevo)
-Stimulace sekrece inzulinu
-Inhibice žaludeční sekrece
-Trofický účinek ve střevě
Oxyntomodulin – tlusté střevo
(anorexigenní faktor)
-Postprandiální sekrece
-Zvýšení výdeje energie
-(+) glukózová tolerance
GRPP
(inhibice Glu stimulované sekrece inzulinu, modulátor energetického metabolismu)
IP-1, IP-2
L-buňky
(modulace sekrece inzulinu?)

GLP-1 a GLP-2 – významné farmakologické cíle
GLP-1 a GLP-2 vykazují inkretinový účinek připravující sekreci inzulinu v závislosti na přítomnosti
glukózy v lumen GIT.
CNS
-Kaudální NTS – viscerosenzorické informace
-Aktivace POMC neuronů
-Inhibice příjmu potravy (anorexigenní faktor)
-Indukce pocitu nasycení
= rychlá modifikace příjmu potravy na základě metabolických substrátů (glukóza), hormonů (leptin) a
neuropeptidů.
Charakteristika
- Neuroendokrinní L buňky
Funkce – GLP-1 (GLP1R)
-(+) sekrece inzulinu
-(-) sekrece glukagonu
-(+) neogeneze a proliferace LO
-(-) apoptózy b buněk
Funkce – GLP-2 (GLP2R)
-(-) motility antra
-(-) potravou stimulované sekrece žaludeční šťávy
-Trofický efekt (tenké střevo, kolon)
-(-) apoptózy enterocytů
-(+) toku krve a absorpce živin
-
Klinický význam
-Agonisti GLP1R – léčba DM2
-Exenatid, lixisenatid
-Liraglutid
-Albiglutid, dulaglutid
-Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4)
-sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin
-DM2

Glukagon – sekrece
Sekrece glukagonu vyžaduje depolarizační kaskádu, na jejímž konci je influx vápenatých iontů a
sekrece glukagonu.

Fyziologické účinky glukagonu
Výsledek obrázku pro lange endocrine physiology chapter 7
Cílovým orgánem pro působení glukagonu jsou játra, kde stimuluje glukogenogenezi a glykogenolýzu,
čímž zvyšuje glykémii.
Cílový enzym
Metabolická odpověď
(+) exprese Glu-6-fosfatázy
Vstup Glu do cirkulace
(-) glukokinázy
Snížení vstupu Glu do glykolytické kaskády
(+) fosforylace (aktivace) glykogen fosforylázy
(+) glykogenolýzy
(-) glykogen syntázy
(-) syntézy glykogenu
Inaktivace fosfofruktokinázy 2, aktivace fruktóza-6-fosfatázy
(-) glykolýzy,
(+) glukoneogeneze
(-) pyruvát kinázy
(-) glykolýzy
Další účinky
-Stimulace fosforylace (aktivace) hormon-senzitivní lipázy a lipolýzy – substráty pro
glukoneogenezi a tvorbu protilátek
-FFA jako zdroj energie zejména pro kosterní svaly

Somatostatin
Charakteristika
-Peptidický hormon (14 AMK)
-Sekrece stimulována:
-Potravou bohatou na tuky (FFA)
-Potravou bohatou na sacharidy (Glu)
-Potravou bohatou na proteiny (AMK – Leu, Arg)
Funkce
-Parakrinní působení – (-) inzulin, glukagon, PP
-Inhibice prakticky všech exokrinních a endokrinních funkcí GIT
-Inhibice motility
Klinický význam
- Analoga somatostatinu a inzulin/glukagon-produkující nádory
Význam parakrinní cholinergní signalizace v sekreci somatostationu – parakrinně působící
acetylcholin stimuluje sekreci inzulinu, ale stimuluje i sekreci somatostatinu.

Pankreatický polypeptid - PP
Charakteristika
-Peptidický hormon (36 AMK)
-Sekrece stimulována:
-Potravou (proteiny), distenze žaludku
-Cvičením
-Přímou vagální stimulací
-Inzulinem indukovanou hypoglykémií
-Sekrece inhibována
-Hyperglykémií
-Bombesinem, somatostatinem
-Receptory:
-Žaludek, tenké střevo, kolon, pankreas, prostata, enterický NS, CNS
Funkce
-Inhibice exokrinní pankreatické sekrece
-Inhibice kontrakce žlučníku
-Modulace žaludeční sekrece
-Modulace žaludeční motility
-Regulace příjmu potravy ?
Pankreatický polypeptid stimuluje výdej energie prostřednictvím sympatické stimulace hnědé tukové
tkáně. Kromě toho moduluje sekreci CCK a inhibuje sekreci ghrelinu.

Amylin
Charakteristika
-Peptidický hormon (37 AMK)
-b buňky, žaludek, proximální tenké střevo
-Posttranslační modifikace (amidace)
-Sekrece společně s inzulinem a C-peptidem
-Vzestup po aplikaci:
-p.o. a p.e. glukózy
Funkce
-Zpomalení vyprazdňování žaludku na vagálním podkladě
-Inhibice sekrece glukagonu (postprandiální)
-Svaly
-Inhibice syntézy glykogenu
-Stimulace glykogenolýzy, glykolýzy a produkce laktátu
Klinický význam
-Zvýšená plasmatická koncentrace při obezitě, gestačním diabetu a DM2
-Analoga amylinu v terapii DM1 a DM2 (pramlintid) – amylin-deficientní stavy