Osa CRH-ACTH-nadledviny
Kortikoliberin (CRH, corticotropin-releasing hormone)
Charakteristika
- Modulace odpovědi na stres, mobilizace energetických substrátů
- skupina příbuzných peptidů (CRH, urokortin, urokortin II, urokortin III,
urotensin, sauvagin) s různou distribucí v CNA a afinitou CRH-R1 a CRH-
R2
- CRH-R1 kortikotropních buněk (AC)
- Další receptory – neokortex, kůra mozečku, subkortikální struktury
limbického systému, amygdala, vaječníky, endometrium, kůže
- CRH-vazebný protein
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Rychlá sekrece ACTH
Další místa tvorby/sekrece CRH
- Limbický systém
- Amygdala, substantia nigra
- Nucleus tractus solitarius
- Parabrachiální jádro
- Placenta (3. trimestr)
- Lymfocyty, autonomní nervy, GIT
- Kardiovaskulární systém
- Regulace chování, úzkosti, strachu
- Anorexigenní faktor
- Zvýšený tonus sympatiku
- Regulace TK (snížení)
- Negativní chronotropie
- Imunitní systém, reprodukce
Regulace sekrece
- Neurální kontrola – stres různého
původu : fyziologický (osmotické
změny, hypoxie, krvácení, neurogenní
stres)
- Aktivace hypothalamohypofyzární
osy
- Aktivace sympatoadrenální osy
- Vazba na ADH a oxytocin
- Zajištění požadavků v nouzových
situacích
- Zánět a cytokiny
- IL-1B, IL-2, IL-6, TNF-a a aktivace
hypothalamo-hypofyzární osy
- Zpětnovazebná kontrola
- Cirkadiánní rytmy - diurnální rytmy
Proopiomelanokortin
- POMC
Charakteristika
- Adenohypofýza - krátký transkript
- CNS
- Placenta
- Kůže
- Gonády
- GIT
- Játra
- Ledviny
- Dřeň nadledvin
- Plíce
- Lymfocyty
Stimulace exprese
- CRH, cytokiny, ADH, katecholaminy, VIP
Posttranslační modifikace
- Význam prohormon konvertáz (PCs)
dlouhý transkript se vznikem
produktů regulujících energetický
metabolismus
Funkce peptidů odvozených od POMC
Nadledviny - ACTH
- jediný hormon POMC s vlivem na nadledviny
- MC2R receptor pro melanokortin)
- Glukokortikoidy, androgeny, minoritně
mineralokortikoidy
- Mitogenní efekt na nadledviny (N terminální peptid)
Pigmentace kůže – ACTH, b-LPH, g-LPH
- MC1R
- Parakrinní regulace (melanocyty, keratinocyty)
Regulace chuti k jídlu – a-MSH
- antagonizace inhibičního vlivu leptinu
- Aktivace MC3R a MC4R (hypothalamus)
Imunitní funkce – a-MSH
- Inhibice migrace leukocytů
- Inhibice funkcí makrofágů
- Modulace antigen-prezentujících buněk a T buněk
Analgesie – b-endorfin
- Cirkulující pravděpodobně bez vlivu na CNS
Placentární POMC
- 2. trimestr
- Pokles 3 dny po porodu
- Bez korelace k ACTH/kortizolu matky
- Neznámá fyziologická funkce
Ektopická tvorba POMC/ACTH
- Zejména nádory s různou mírou schopnosti
posttranslačních úprav
ACTH
Sekrece
- Cirkadiánní a ultradiánní rytmy
- Vzestup od 16:00 s píkem před 19:00
- Nejnižší hladina mezi 23:00 a 3:00
- Pulzní sekrece (cca 40/den, více u mužů)
ACTH a stres
- Komplexní – periferní a centrální adaptory na stres
- Vasovagální a sympatická aktivace (katecholaminy), sekrece cytokinů
- Bolest, infekce, zánět, krvácení, hypovolémie, trauma, hypoglykémie, psychický stres
- Zvýšená amplituda pulzů ACTH
Regulace sekrece
- Velmi komplexní - neuroendokrinní kontrola stresové odpovědi a homeostázy
- Regulační molekuly – CNS, hypothalamus (CRH, ADH, dopamin) – kortikotropní buňky
- Cytokiny, růstové faktory – adenohypofýza – lokální kontrola (parakrinie)
- Glukokortikoidy
- Mechanismus negativní ZV – inhibice sekrece CRH, snížení bazální sekrece ACTH
- Modulace inhibičního vlivu somatostatinu (downregulace R)
- Dopamin
- Fyziologická regulace sekrece – cvičení (atleti – hyperkortisolismus)
Funkce
- Velikost, struktura a funkce
nadledvin
- Stimulace steroidogeneze
Klinický význam
- Deficience ACTH
- Hypersekrece ACTH
- Testování - inzulin
MSH – melanotropiny
α-MSH: Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
β-MSH: Ala-Glu-Lys-Lys-Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr-Arg-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Ser-Pro-Pro-Lys-
Asp
γ-MSH: Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly
- Těhotenství (+)
- Lokální produkce (kůže)
Klinický význam
-Syntetická analoga
-Afamelanotid – fotoprotekce
-Melanotan II – zvýšení libida
-Bremelanotid – afrodisiakální efekt (MC3R a MC4R)
Funkce nadledvin. Stres.
Nadledviny
Kůra nadledvin - Steroidní hormony
- Glukokortikoidy
- Mineralokortikoidy
- Androgeny
Dřeň nadledvin
- Katecholaminy
- Epinefrin (adrenalin)
- Norepinefrin (noradrenalin)
- Dopamin
Kortikomedulární portální systém
Funkce
- Stresová odpověď
- Na+, K+, ECT
- Krevní tlak
Hormony nadledvin
Funkční architektura nadledvin umožňuje transport steroidních hormonů do dřeně, a tím ovlivňuje aktivitu enzymů
zapojených v syntéze katecholaminů.
ERLipidovékapénky
15 %
75 %
10 %
Dřeň nadledvin
Buňky secernující adrenalin
(90 %)
Buňky secernující noradrenalin
(10 %)
Buňky secernující dopamin
(?)
Sekreční vezikula obsahují kromě katecholaminů také ATP, neuropeptidy – adrenomedulin, ACTH, VIP, vápník, hořčík a
chromograniny.
Dřeň - NA Kůra
Dřeň nadledvin
Pregangliové neurony sympatiku
Sympatický nervový ganglion – dřeň
acetylcholin
Cholinergní receptory chromafinních buněk
(feochromocyty)
Uvolnění katecholaminů
Syntéza katecholaminů je regulována negativní zpětnou vazbou
prostřednictvím noradrenalinu.
Syntéza adrenalinu je ovlivněna produkcí steroidních hormonů v kůře
nadledvin.
Konverze noradrenalinu probíhá v cytoplasmě. Ten je transportován do
vezikulů ATP-řízeným transportem (monoamin transportér VMAT1).
Sekrece katecholaminů
Je dána přímou sympatickou stimulací:
1. Vazba Ach na nikotinové cholinergní receptory
(ligandem řízené iontové kanály)
2. Rychlý influx Na+ iontů a depolarizace
3. Aktivace napěťově řízených Ca2+ iontových kanálů
4. Influx Ca2+ iontů
5. S napěťově řízenými Ca2+ IK jsou asociovány
sekreční vezikuly
6. Exocytóza – intersticium
7. Modulace uvolnění NA vlastním NA přes a2-AR
(inhibice)
8. Transport k cílovým orgánům
Konstitutivní sekrece
- Spontánní
- Nezávislá na Ca2+
Regulovaná sekrece
- Závislá na Ca2+
- Složitý systém sortingu a „balení“
Transport katecholaminů a jejich metabolizace
- Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 2 min)
- Vazba na albumin (50 %) s velmi nízkou
afinitou
- Reuptake (až 90 % - nervová zakončení, 10
% uptake extraneuronálními tkáněmi) a
degradace
- Katechol-O-methyltransferáza (COMT) –
metadrenalin, normetadrenalin
- Monoaminooxidáza (MAO) – deaminace
- Aldehyd dehydrogenáza
- Přímá filtrace (ledviny)
- Finálním degradačním produktem je
vanilylmandlová kyselina (A, NA) a
homovanilová kyselina (DOP)
Fyziologické účinky katecholaminů
Fyziologické účinky katecholaminů jsou zprostředkovány s G proteinem spřaženými adrenergními receptory. Katecholaminy z
dřeně nadledvin nejsou schopny překonat HEB, mají tedy účinek na periferní tkáně.
Adrenergní receptor G protein Druhý posel Ligand
a1-adrenergní
a1A, a1B, a1D
Převážně GQ/11 Aktivace PLCa, aktivace PKC, zvýšení
koncentrace intracelulárních Ca2+ iontů
Noradrenalin > adrenalin >>
(isoprenalin)
a2-adrenergní
a2A, a2B, a2C
Převážně Gai a G0 Snížení aktivity AC (opačný účinek k bAR).
Aktivace K+ IK, inhibice Ca2+ IK.
Aktivace PLCb nebo PLA2.
Adrenalin = noradrenalin >>
isoprenalin
b1-adrenergní Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace
cAMP
Isoprenalin > adrenalin = noradrenalin
b2-adrenergní Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace
cAMP
Isoprenalin > adrenalin >>
noradrenalin
b3-adrenergní Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace
cAMP
Isoprenalin = noradrenalin > adrenalin
D1 rodina
D1, D5
Gas
GOlf
Aktivace AC a zvýšení koncentrace
cAMP
Dopamin
D2 rodina
D2, D3, D4
Gai Inhibice AC a snížení koncentrace cAMP Dopamin
Přehled hlavních účinků katecholaminů
Zprostředkované a-AR Zprostředkované b-AR
vazokonstrikce Vazodilatace
(+) inotropie (+) chronotropie
Relaxace hladké svaloviny (GIT) (+) dromotropie
Kontrakce svěračů (GIT) (+) inotropie
Mydriáza Relaxace hladké svaloviny (GIT)
Stimulace sekrece slin a slz Relaxace m. detrusor
Bronchokonstrikce Bronchodilatace
Ejakulace Kalorigeneze, termogeneze
Glukoneogeneze (játra) Glykogenolýza
(-) sekrece inzulinu Lipolýza
Agregace trombocytů (+) sekrece reninu
(+) reabsorpce Na+ (ledviny) (+) sekrece glukagonu
Kontrakce pilomotorických svalů Akomodace na dálku
Klinický význam
- Antagonistický účinek různých
subtypů a2 AR
- A – snížení krevního tlaku
- B – zvýšení krevního tlaku
(vazokonstrikce)
- Široké využití agonistů i
antagonistů v klinické praxi:
- Kardiologie
- Oftalmologie
- Interna
Fyziologické účinky katecholaminů
Stimuly pro sekreci katecholaminů
- Stimulace sympatiku (obecně)
- Stresová odpověď (fyzický, psychický stres)
- Krvácení a ztráta krve
- Hypoglykémie
- Traumata
- Chirurgický zákrok
- Strach
- „fight or flight“
Akutní odpověď na stresový podnět
- např. bronchodilatace, kontrakce svěračů,
tachykardie, periferní vazokonstrikce a zvýšení
periferní rezistence, inhibice motility (GIT)
Zajištění energetických požadavků
- Mobilizace substrátů – játra, svaly, tuková tkáň
- Glykogenolýza, lipolýza
- Výsledek – zvýšení glykémie, koncentrace
glycerolu a FFA
Regulace adrenergních receptorů
- Chronická stimulace = změny citlivosti (biologické
odpovědi) cílových tkání
- Desenzitizace AR (fosforylace)
- Internalizace AR
- Upregulace:
- Glukokortikoidy
- Hormony štítné žlázy
- Rozdílná upregulace různých AR receptorů!
Klinický význam
- Změny citlivosti cílových tkání při chronickém podávání
agonistů/antagonistů
- Chronická aplikace b-agonistů – astma
- Chronická aplikace a-agonistů – tachyfylaxe (nosní
dekongestanty)
- Feochromocytom
Biochemické aspekty
- Monitoring sekrece katecholaminů - moč
Dopamin
Funkce dopaminu mimo CNS :
- Hormon, také parakrinně a autokrinně působící faktor
- nemá schopnost přecházet HEB!
- Regulace objemu ECF a iontové rovnováhy
- Zvýšení GFR
- Natriuretický efekt
- Imunitní funkce
- (-) aktivace lymfocytů
- Endokrinní pankreas
- (-) sekrece inzulinu
- Srdce
- (+) inotropie
- (+) systolický TK
- (0) diastolický TK
DR
Rodina D1 Rodina D2
D1 D5 D2 D3 D4
(-)
transport
iontů v GIT
(-) Na+ a
voda v
ledvinách
Relaxace
hladké
svaloviny
(-)
sympatikus
(CNS)
Regulace krevního tlaku
Chromogranin A a adrenomedulin (AMD)
Charakteristika
- Kyselý glykoprotein
- Prekurzorový protein pro:
- Vasostatin-1
- Vasostatin-2
- Pankreastatin
- Catestatin
- Parastatin
- Chromafinní buňky AM
− b-buňky pankreatu
- Paraganglia
- ECL buňky
eNOS
Funkce a význam
- Kardioprotektivní účinek (katecholaminy)
- Autoantigen – DM1
- Hormony secernující CgA - marker
Charakteristika
- Hormon, neuromodulátor,
neurotransmiter
- Peptid (částečná homologie s CGRP)
- Receptory – kombinace CALCR +
RAMP2/3 – AM1/2
- Nalezen v:
- CNS
- Cévy
- Myokard
- Nádorová tkáň
Funkce
- Vazodilatace (cAMP, NO)
- Kardioprotekce
- Protekce při oxidativním stresu
- Protekce hypoxického poškození -
angiogeneze
Hormony kůry nadledvin
Hormony kůry nadledvin = deriváty
cholesterolu
⁻ C21 steroidy s dvouhlíkatým řetězcem v
poloze C17
⁻ Mineralokortikoidy a
⁻ Glukokortikoidy
⁻ C19 steroidy s keto- nebo hydroxylovou
skupinou v poloze C17
⁻ Androgeny
⁻ C18 steroidy s 17-keto nebo
hydroxylovou skupinou a bez angulární
methylové skupiny v poloze C10
Zdroj cholesterolu – estery cholesterolu nebo plasmatická membrána
STAR (STeroid Acute Regulatory) proteiny
- Transfer cholesterolu do vnitřní
mitochondriální membrány
Regulace syntézy
- Akutní (minuty) versus chronická
Syntéza a sekrece Steroidních hormonů
Glukokortikoidy - pulzní charakter pod stimulací ACTH (kortizol – 10 – 20 mg/den)
Mineralokortikoidy – ACTH jen bazální sekrece, RAAS – angiotenzin II (aldosteron – 100 – 150 mg/den)
Androgeny – ACTH (DHEA, DHEAS, androstendion – 100 – 150 mg/den)
Rozdílná exprese enzymů, které katalyzují jednotlivé kroky konverze steroidů, je zodpovědná za
syntézu různých steroidních hormonů v jednotlivých zónách kůry nadledvin.
Regulace syntézy a sekrece
Glukokortikoidy
- ACTH – GaS - aktivace AC a PAK
- Fosforylace cholesterol ester
hydrolázy
- Zvýšení dostupnosti cholesterolu
- Zvýšení syntézy STAR
Mineralokortikoidy
- Angiotensin II a extracelulární K+
- ACTH (jen bazální sekrece a jen
akutně)
- RAAS systém
- Renin (juxtaglomerulární
buňky)
- Konverze angiotensinogenu
- Angiotensin II stimuluje
syntézu a sekreci
aldosteronu
- Inhibice rovněž somatostatinem a
dopaminem
Metabolismus glukokortikoidů
- Lipofilní
- Konjugáty
- Vazba na proteiny CBG (transcortin, kortizol-vázající
globulin) a albumin
- Poločas 70 – 90 min
Kortizol-
CBG
- až 80 %
Volný
kortizol
- do 10 %
Kortizol-
albumin
- 20 – 50 %
estrogeny
cirhóza
Detoxikace, eliminace
- Játra
- Ledviny
- Redukce, oxidace, hydroxylace a konjugace
- Glukuronidy a sulfáty
Lokální metabolismus glukokortikoidů
- Tkáně s různou expresí isoforem 11b-hydroxysteroid
dehydrogenázy typu I (konverze kortizonu na
kortizol)
- Játra, tuková tkáň, plíce, kosterní svaly, hladká
svalovina cév, gonády, CNS
- Tkáně s různou expresí isoforem 11b-hydroxysteroid
dehydrogenázy typu II (konverze kortizolu na kortizo)
- Tubulární systém
Konverze kortizolu na kortizon je zásadní pro prevenci
vazby kortizolu na mineralokortikoidní receptor.
Účinky glukokortikoidů
Všechny tkáně exprimují receptory pro
glukokortikoidy, což odpovídá za širokou šíři jejich
účinků.
1. Vazba GC na příslušný receptor
2. Konformační změna a disociace receptoru z
komplexu z HSP70 a HSP90
3. Migrace do jádra
4. Vazba na GRE společně s aktivačním
proteinem (AP1)
Glukokortikoidy ovlivňují intermediární
metabolismus, stimulují proteolýzu a
glukoneogenezi, inhibují proteosyntézu (zejména
ve svalech) a stimulují mobilizaci FFA.
Specifické účinky glukokortikoidů
Systém Indukovaná exprese genů Potlačená exprese genů
Imunitní systém Inhibitor jaderného faktoru-κB, haptoglobin,
TCR, p21, p27, p57, lipokortin
Interleukiny, TNF-α, interferon-g, Eselektin,
COX-2, iNOS
Metabolismus PPAR-g, glutamin syntáza, glykogen syntáza,
Glu-6-fosfatáza, leptin, g-fibrinogen,
cholesterol 7a-hydroxyláza
Tryptofan hydroxyláza,
metalloproteázy
Kostní tkáň Androgenní receptor (AR), receptor pro
kalcitonin (CTR), alkalická fosfatáza, IGFBP6
Osteokalcin, kolagenáza
Iontové kanály a transportéry ENaC-α, -β a –g, SGK, akvaporin 1
Endokrinní systém Bazický FGF, VIP, endotelin, RXR, receptor
pro GHRH, receptory pro natriuretické
peptidy
GCR, prolaktin, POMC/CRH, PTHrP,
ADH
Růst a vývoj Proteiny surfaktantu A, B, C Fibronektin, a-fetoprotein, NGF,
erytropoietin, G1 cykliny a CDK
Přehled účinků glukokortikoidů
Kardiovaskulární systém:
- Zvýšení senzitivity ke katecholaminům (a2-AR)
- Zvýšení senzitivity k angiotenzinu II
- Inhibice NO-zprostředkované vazodilatace
- Stimulace syntézy angiotenzinogenu
- V závislosti na aktivitě HSD11B2 zvýšení retence
Na+ v distálním tubulu a zvýšení exkrece K+
- Zvýšení GFR, zvýšení resorpce Na+ v proximálním
tubulu
Zvýšeníkrevníhotlaku
Imunitní systém:
- Snížení počtu lymfocytů (T více než B) na základě
jejich redistribuce do sleziny, lymfatických uzlin a
kostní dřeně
- Zvýšení počtu neutrofilů, snížení počtu eozinofilů
a bazofilů
- Inhibice diferenciace monocytů do makrofágů
- Inhibice syntézy imunoglobulinů a cytokinů
- Inhibice sekrece histaminu a serotoninu ze
žírných buněk
- Inhibice syntézy prostaglandinů (cytoplazmatická
fosfolipáza A2)
Protizánětlivéa
imunosupresivníúčinky
Glukokortikoidy - klinické aspekty
Obor Použití
Endokrinologie Substituční terapie
Dermatologie Dermatitidy
Hematologie a hematoonkologie Leukémie, lymfomy, hemolytická anemie,
idiopatická trombocytopenická purpura
Gastroenterologie Ulcerativní kolitida, Crohnova choroba
Interna a infekční Chronická aktivní hepatitida,
transplantace, nefrotický syndrom,
vaskulitidy
Neurologie Otok mozku, zvýšený intrakraniální tlak
Pneumologie Astma, angioedém, anafylaxe, sarkoidóza,
obstrukční plicní choroby
Revmatologie Systémový lupus erytematosus, arteritidy,
revmatoidní artritida
Glukokortikoidy se vyznačují
nejen glukokortikoidní, ale také
mineralokortikoidní aktivitou a
schopností zpětnovazebně
ovlivnit osu CRH-ACTH-GC
Dlouhodobá aplikace
glukokortikoidů:
- Steroidní diabetes
- Sekundární osteoporóza
- Dexametazonový test
- Metyraponový test
- CRH stimulační test
Glukokortikoidy – klinické aspekty
Cushingův syndrom Addisonova choroba
Mineralokortikoidy – regulace sekrece aldosteronu
Účinky mineralokortikoidů
Hlavní účinky aldosteronu
- Stimulace epiteliálního
sodíkového transportu
- Distální tubulus a sběrací
kanálek
- Distální kolon
- Slinné žlázy
Mechanismus účinku
- (+) syntéza Na+ IK
- (+) syntéza Na+/K+-ATPázy
- (+) aktivita Na+/K+-ATPázy
- (+) syntéza H+-ATPázy
- (+) syntéza Cl-/HCO3
- výměníku
Receptory
- Omezená distribuce
- Keratinocyty
- Neurony (CNS)
- Myocyty
- Buňky hladké svaloviny
velkých cév
Androgeny nadledvin
Androgeny produkované nadledvinami představují více jak 50 % cirkulujících androgenů u premenopauzálních žen. U
mužů převažuje jejich testikulární produkce.
- DHEA je významným prekurzorem syntézy
pohlavních hormonů
- Konverze enzymy ze skupiny b-hydroxysteroid
dehydrogenáz a aromatázou v periferních tkáních
- Možná přítomnost CASH (cortical androgenstimulating
hormone)
Možné funkce androgenů nadledvin
- Libido a „regulace“ libida
- Kardioprotektivní vlastnosti u mužů
- Možná protektivní úloha před karcinomy vaječníků a
prsu u premenopauzálních žen
- Neuroprotekce
- Vliv na syntézu a sekreci:
- IGF-1
- Testosteronu a dihydrotestosteronu
- Estradiolu
Klinické aspekty
- Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)
- prenatální virilizace (vysoká koncentrace androgenů in
utero)
- Deficit 21b-hydroxylázy, pozn. „sůl ztrácející forma“
- Deficit 11β-hydroxylázy, pozn. „hypertenzní forma“
- Deficit 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy II
- Deficit 17α-hydroxylázy
- Kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie
- Defektní konverze cholesterolu na pregnenolon
- Adrenogenitální syndrom
- Hyperaldosteronismus
- Primární hyperaldosteronismus
- Sekundární hyperaldosteronismus se zvýšenou
hladinou reninu
- Sekundární adrenální insuficiencie (ACTH)
- Terciární adrenální insuficiencie (CRH)
- Hyporeninemický hypoaldosteronismus
- Pseudohypoaldosteronismus
Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů
- Inhibice nebo absence 11β-hydroxysteroid
dehydrogenázy II
Pozor na lékořici ☺
Poznámka - fetální nadledvina a její význam
- Placentární CRH stimuluje tvorbu DHEA, příslušného
sulfátu a kortizolu ve FN
- DHEA/DHEAS je v placentě konvertován na estrogen
(příprava a promoce porodu)
- Kortizol upreguluje ACTHR, ale také produkci
prostaglandinů a uterotoninů v placentě (porod)
- Kortizol je nezbytný pro maturaci fetálních plic
- Progesteron působí inhibičně na placentární CRH