praktikum č. 9
AUTOIMUNITNÍ CHOROBY
AUTOREAKTIVITA
některá ze složek imunitního systému reaguje
na struktury organismu vlastní
tato reakce nemusí být patologická, může být
součástí homeostázy (částečně fyziologický děj,
který je na různých úrovních regulován)
v případě poškození tkání je však podkladem
rozvoje autoimunitního onemocnění
AUTOREAKTIVITA
na rozvoji autoreaktivity se podílí humorální i
buněčná složka imunitního systému
humorální autoimunitní reakce
tvorba autoprotilátek (většinou IgG)
buněčné autoimunitní reakce
Tc a Th1-lymfocyty
IMUNOLOGICKÁ TOLERANCE
destrukce nebo inaktivace lymfocytů
s BCR nebo TCR, které poznávají a váží epitopy
vlastních antigenů
její navození probíhá na úrovni
CENTRÁLNÍ TOLERANCE
PERIFERNÍ TOLERANCE
T lymfocyty
thymus
negativní selekce (klonální delece)
pozitivní selekce
B lymfocyty
kostní dřeň
negativní selekce
CENTRÁLNÍ TOLERANCE
IMUNOLOGICKÁ TOLERANCE
PERIFERNÍ TOLERANCE
periferní T lymfocyty a B lymfocyty
anergie
nepřítomnost kostimulačních signálů
suprese
reaktivita lymfocytů je utlumena regulačními T lymfocyty
ignorance
exprese autoantigenů v podprahovém množství
klonální delece
fyzická eliminace autoreaktivních klonů
IMUNOLOGICKÁ TOLERANCE
asociace s HLA antigeny
HLA B27 (Bechtěrevova choroba)
HLA DR2 (Goodpastureův syndrom, SM)
HLA DR3 (Gravesova-Basedowova choroba, SLE, mystenia
gravis)
HLA DR4 (pemphigus, RA)
geny kódující cytokiny
pravděpodobně dojde k dysregulaci poměru Th1/Th2
polymorfismus genů prozánětlivých (TNF) i protizánětlivých
(TGF-, IL-10)
geny regulující apoptózu a aktivační práh
buněk
při poruše procesu apoptózy nedojde k adekvátní regulaci a
ukončení imunitní reakce
ROZVOJ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
faktory vnitřní
asociace s imunodeficity
vyšší incidence autoimunit je sledována
u humorálních i buněčných imunodeficiencí (selektivní IgA
deficit, CVID, deficience komplementu, …)
polymorfismy genů kódujících TCR receptor
a těžké řetězce imunoglobulinů
u některých chorob je možné zjistit určitou genetickou vazbu
na určité alelické formy těchto genů
ROZVOJ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
faktory vnitřní
ektopická exprese MHC molekul
II. třídy
prezentace peptidů jinak imunitnímu systému nepřístupných
exprese kostimulačních molekul pod vlivem
prozánětlivých cytokinů
stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů
polyklonální aktivace velkého počtu
T lymfocytů
polyklonální aktivace velkého množství T lymfocytů (včetně
autoreaktivních) a B lymfocytů (včetně tvorby autoprotilátek)
ROZVOJ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
faktory vnější
molekulární mimikry
podobnost některých mikrobiálních antigenů s určitými
molekulami organismu vlastními
Streptococcus pyogenes A- protein M - antigeny srdečních chlopní
Coxsackie-virus, cytomegalovirus – glutamát-dekarboxyláza v pankreatu
Klebsiella – HLA B27 – ankylosující spondylitida
Poliovirus – receptor pro acetylcholin –myasthenia gravis
kryptické antigeny
intracelulární antigeny nebo antigeny
z imunologicky privilegovaných míst
determinant spreading
během lokálního zánětu se odhalují nové autoantigeny a
vznikají klony lymfocytů reagujících s mnoha různými
autoantigeny (SLE, SM, Crohnova choroba)
ROZVOJ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
faktory vnější
Lymfocyty T i B primárně neodlišují vlastní a cizí
 
thymus kostní dřeň
lymfocyty namířené proti vlastním antigenům jsou
odstraněny při „negativní selekci“ apoptózou

centrální tolerance
lymfocyty namířené proti vlastním antigenům proniknuvší
do periferie jsou utlumeny (anergie, suprese)

periferní tolerance
nevhodné geny nevhodné prostředí

ROZVOJ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
PATOGENEZE AUTOIMUNITNÍCH
CHOROB
AUTOPROTILÁTKY
opsonizace
aktivace komplementového systému
blokace/stimulace receptorů
fenomén ADCC
komplexy s autoantigeny mohou vytvářet
imunokomplexová onemocnění
AUTOREAKTIVNÍ
T LYMFOCYTY
uplatňují se Tc i Th lymfocyty
nespecifické mechanismy
(chemotaxe leukocytů do místa zánětu)
PATOGENEZE AUTOIMUNITNÍCH
CHOROB
příklady imunologicky privilegovaných
tkání
oko (přední komora, rohovka, čočka, sítnice), mozek,
kůra nadledvin, varlata, vaječníky, prostata, placenta,
játra, subkutánní tuková tkáň, vlasové folikuly, nehtové
lůžko, chrupavka, tumory, lícní torby křečků
•
IMUNOLOGICKÉ PRIVILEGIUM
výsada některých tkání nepřipustit rozvoj
imunitní reakce (na histoinkompatibilní tkáň,
na patogenní agens)
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ
ORGÁNOVĚ NESPECIFICKÁ (SYSTÉMOVÁ)
ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
autoimunitní endokrinopatie
Hashimotova thyreoiditida
Graves-Basedowa choroba
juvenilní diabetes mellitus
Addisonova choroba
atrofická gastritida a perniciózní anémie
autoimunitní poruchy reprodukce a syndrom předčasného
ovariálního selhání
autoimunitní polyglandulární syndromy
autoimunitní neurologická onemocnění
myastenia gravis
periferní demylenizizační neuropatie
roztroušená skleróza
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
autoimunitní cytopenie
autoimunitní hemolytická anémie
trombocytopénie
neutropenie
autoimunitní kožní onemocnění
pemphigus
psoriáza
autoimunitní oční onemocnění
uveitis
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
systémový lupus erythematodes (SLE)
revmatoidní artritida (RA)
dermatomyositida/polymyositida
Sjögrenův syndrom
systémová sklerodermie
smíšená choroba pojiva
některé vaskulitidy
sarkoidóza
antifosfolipidový syndrom
SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ
ONEMOCNĚNÍ
ulcerózní kolitida
Crohnova choroba
celiakie
autoimunitní hepatitidy
primární biliární cirhóza
plicní fibróza
ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
klinický obraz
nález autoprotilátek
histologický nález
DIAGNOSTIKA AUTOIMUNITNÍCH
CHOROB
autoprotilátky proti řadě vlastních struktur se
vyskytují i u zdravých osob, zvláště starších,
v nízkých titrech poměrně běžně
autoimunitní choroba musí mít klinické příznaky
!!! samotná přítomnost autoprotilátek nikdy
nestanoví jednoznačně diagnózu !!!
patogenetický význam autoprotilátek je různý
AUTOPROTILÁTKY V DIAGNOSTICE
AUTOIMUNITNÍCH CHOROB
AUTOPROTILÁTKY
fyziologické (přirozené) autoprotilátky
koncentrace v séru nízká
polyreaktivita (jsou nespecifické)
nízká afinita
všechny izotypy (IgG, IgA, IgM), ale převažují protilátky třídy
IgM
výskyt stoupá s věkem
patologické autoprotilátky
koncentrace v séru vysoká
specifické
vysoká afinita
převažují vysoce specifické protilátky třídy IgG a IgA
ELISA
NEPŘÍMÁ IMUNOFLUORESCENCE
IMMUNOBLOTING
LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA
AUTOIMUNITNÍCH CHOROB
ZKRATKY VYSVĚTLENÍ METODA
ANA antinukleární protilátky immunoblot, nepřímá IF
AMA antimitochondriální protilátky immunoblot, nepřímá IF
anti-CCP citrulinované proteiny ELISA
RF revmatoidní faktor ELISA
anti-SLA
autoprotilátky proti solubilním
jaterním antigenům
ELISA
anti-LC1
autoprotilátky proti jaternímu
cytozolu 1
ELISA
ACLA protilátky proti kardiolipinu ELISA
anti-LKM1
autoprotilátky proti
mikrozomálním antigenům jater a
ledvin
ELISA
anti-B2GP1
autoprotilátky proti
B2-glykoproteinu
ELISA
U1-RNP
autoprotilátky proti proteinu
U1-RNP
ELISA
ANCA (c, p)
autoprotilátky proti cytoplasmě
neutrofilů
nepřímá IF
prototyp systémového autoimunitního onemocnění
(ukládání imunokomplexů do tkání)
multiorgánové autoimunitní onemocnění charakterizované
tvorbou autoprotilátek proti různým strukturám buněčného
jádra
podkladem imunopatologická reakce III. typu (ukládání imunokomplexů)
poměr výskytu muži:ženy 1:10
typický začátek mezi 20–40 lety věku
různorodá klinická manifestace, může postihnout v podstatě
jakýkoliv orgán v těle
SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES
(SLE)
klinická manifestace
velmi heterogenní, způsobené ukládáním imunokomplexů a
následnou zánětlivou reakcí
probíhá v atakách a remisích
nespecifické příznaky → únava, váhový úbytek, nechutenství,
febrilie
specifické orgánové postižení → klouby (artritida,
polyartralgie), kůže (motýlovitý exantém, vitiligo, dermatitida),
ledviny (nefritida), plíce (lupusová pneumonie), mozek (migrény,
deprese, psychózy), játra (hepatitidy), srdce (perikarditida), cévy
(vaskulitidy, Raynaudův ff), antifosfolipidový syndrom, a další
SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES
(SLE)
laboratorní nález
autoprotilátky
ANA (pozitivita téměř u 100% pacientů)
anti-dsDNA, autoprotilátky proti histonům a nukleosomům
anti-ENA (SS-A, SS-B, Sm, RNP)
antifosfolipidové protilátky
pokles CH50, C3, C4 složek komplementu
zvýšení hladin imunoglobulinů a cirkulujících
imunokomplexů
mírné zvýšení reaktantů akutní fáze (sedimentace, CRP)
SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES
(SLE)
systémové autoimunitní onemocnění
systémové autoimunitní onemocnění primárně postihující
kloubní synovii dochází k postižení i dalších orgánů
kloubní projevy
bazální a střední klouby rukou - postupně vřetenovitý
tvar, postup centripetálně symetrický
bolesti, ztráty síly, ranní ztuhlost rukou
únavnost, subfebrilie, úbytek hmotnosti
mimokloubní projevy
vaskulitida, atrofie kůže a svalů, splenomegalie,
osteoporóza, amyloidóza zejména ledvin
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA (RA)
laboratorní nález
autoprotilátky
revmatoidní faktor
(RF IgG, IgA a IgM)
protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům
(anti-CCP)
další laboratorní ukazatele
hypergamaglobulinémie
zvýšené reaktanty akutní fáze (sedimentace, CRP)
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA (RA)
orgánově specifické autoimunitní onemocnění
chronické zánětlivé onemocnění charakterizované infiltrací
tkání lymfocyty a plazmatickými buňkami
klinické příznaky
sicca syndrom
xerostomie → sucho v ústech
xerofltamie → nedostatek slz
trávicí poruchy → postižení pankreatu
systémové projevy
subfebrilie, myalgie, arthralgie, neuropatie, orgánové postižení
vaskulitidy
SJÖGRENŮV SYNDROM
laboratorní diagnostika
autoprotilátky
ANA
ENA
anti-SS-A
anti-SS-B
další laboratorní ukazatele
nápadně vysoké IgM
polyklonální gamapatie IgM
biopsie slinných žlázek a sialografie
SJÖGRENŮV SYNDROM
orgánově specifické autoimunitní onemocnění
chronické systémové onemocnění vedoucí k fibróze,
ztuhnutí a atrofii kůže a může postihovat i vnitřní
orgány
klinický obraz
Raynaudův fenomén
změny na kůži → těstovitá, měkká, dále ztlušťuje a tuhne,
stane se napnutou a nepohyblivou (mikrostomie,
zvápenatění pojivové tkáně, teleangiektázie)
trávicí trakt → dysfágie, snížená střevní peristaltika,
malabsorpce
postižení dalších orgánů → plíce, ledviny, CNS
SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE
chronická hepatitida neznámé etiologie s typickými
autoimunitními fenomény
postihuje převážně mladší ženy
klinické nálezy
(široká škála od mírného asymptomatického průběhu
přes těžkou hepatitidu s akutním počátkem a výjimečně
i s fulminantním průběhem až po typickou chronickou
hepatitidu s tendencí k přechodu do cirhózy)
laboratorní nálezy
AIH I. typu → Ab proti hladkému svalstvu (ASMA)
AIH II. typu → Ab proti mikrozomálním antigenům jater a
ledvin (anti-LKM), Ab proti solubilním jaterním antigenům (anti-SLA)
AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDA
chronické autoimunitní onemocnění jaterních žlučovodů
vedoucí k cholestáze až cirhóze
začíná typicky ve středním věku
ženy postiženy až 9x častěji
biochemicky známky intrahepatální cholestázy
klinické příznaky
ikterus, hepatomegalie, svědění kůže
laboratorní nález
autoprotilátky proti mitochondriím (AMA)
(velmi specifický ukazatel)
dále laboratorně prokazujeme hypergamaglobulinémii třídy
IgM, hyperbilirubinémii, elevaci obstrukčních enzymů
PRIMÁRNÍ BILIÁRNÍ CIRHÓZA
deficience vitamínu B12 způsobená chronickou
autoimunitní gastritidou (intrinsic factor)
klinické příznaky
anémie (megaloblastová), neurologické příznaky
laboratorní nález
protilátky proti parietálním buňkám žaludku
(anti-GPC) podporují diagnózu
asociace s jinými autoimunitními chorobami
PERNICIÓZNÍ ANÉMIE
granulomatózní nekrotizující vaskulitida
klinické příznaky
celkové příznaky → horečka, úbytek tělesné hmotnosti,
anorexie, noční pocení, únava, …
lokální příznaky → HCD – trvalá bolest v krku, nosní
obstrukce, destrukce nosní přepážky, sinusitidy, otitidy; DDC –
kašel, dušnost, bolest v krku, hemoptýza; postižení ledvin mikroskopická
glomerulární erytrocyturie (deformované
erytrocyty) s malou či střední proteinurií do 3g/24h, později
až pokles renálních funkcí vedoucí až ke selhání ledvin;
postižení dalších orgánů
laboratorní nález
c-ANCA (cytoplazmatická) - proteináza 3
GRANULOMATÓZA S POLYANGIITIDOU
protilátky proti cytoplazmě granulocytů (ANCA)
c-ANCA (cytoplazmatická) - proteináza 3
typické pro granulomatózu s polyangiitidou
p-ANCA (perinukleární) - myeloperoxidáza
výskyt například u rychle progredující
glomerulonefritidy nebo u některých vaskulitid
(polyarteritis nodosa a dalších)
ANCA AUTOPROTILÁTKY
autoimunitní destrukce beta-buněk pankreatu
produkujících inzulin
klinicky projevy hyperglykémie → prvním
projevem však může být až diabetická
ketoacidóza
autoprotilátky proti některým antigenům
Langerhansových ostrůvků:
autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové
(anti-GAD)
autoprotilátky proti tyrosin fosfatáze (anti-IA-2)
DIABETES MELLITUS I. TYPU
(JUVENILNÍ, INZULIN-DEPENDENTNÍ DIABETES)
autoimunitní onemocnění štítné žlázy vedoucí k její snížené
funkci → jedná se o nejčastější příčinu hypotyreózy
v rozvinutých zemích
autoprotilátky proti antigenům štítné žlázy
autoprotilátky proti thyreoglobulinu (anti-TG)
autoprotilátky proti thyreoidální peroxidáze (anti-TPO)
přítomnost autoprotilátek je spíše epifenoménem →
patogeneticky se uplatňují spíše autoreaktivní T lymfocyty
tyto autoprotilátky se mohou vyskytnout i u jiných
onemocnění štítné žlázy event. i u zdravých osob
HASHIMOTOVA TYREOIDITIDA
orgánově specifické autoimunitní onemocnění
Protilátk proti buněčným receptorům mohou vést k:
stimulaci receptoru
autoprotilátky proti TSH receptoru
Graves-Basedowova choroba
blokádě receptoru
autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru
neuromuskulární ploténky
myastenia gravis
PROTILÁTKY PROTI BUNĚČNÝM
RECEPTORŮM
autoprotilátky proti receptorům
struma
zvýšená funkce štítné žlázy
exoftalmus
hypertyreoidismus
příčina
stimulace TSH receptoru autoprotilátkami
GRAVES-BASEDOWA CHOROBA
protilátky proti receptorům
autoimunitní onemocnění neuromuskulárního
spojení
vyvoláno přítomností autoprotilátek
proti acetylcholinovým receptorům
autoprotilátky se naváží na postsynaptickou
membránu a blokují přenos vzruchu
MYASTENIA GRAVIS
IMUNOTERAPIE AUTOIMUNITNÍCH
CHOROB
protizánětlivá léčba
nesteroidní a steroidní protizánětlivé léky
celková imunosuprese
glukokortikoidy, cytostatika, intravenózní
gamaglobuliny, antilymfocytární séra
IMUNOTERAPIE AUTOIMUNITNÍCH
CHOROB
selektivní imunoterapie
monoklonální protilátky nebo blokující antagonisté
proti synapsi T-buněk (např. u roztroušené sklerózy)
proti cytokinům (např. TNFα u revmatoidní arthritidy)
proti receptorům pro cytokiny (TNFα-R u RA)
proti receptorům pro chemokiny (CCR5,CXCR3)
CTLA 4 (CD 152)
útlum aktivovaných lymfocytů T (u psoriázy)
regulační cytokiny
IFN-β pravděpodobně inhibují IL-12 (u roztroušené sklerózy)
IL-10 a IL-4 mění polarizaci TH1 k TH2 (experimentální modely)