Biologické účinky ionizujícího záření 1) Základní pojmy 2) Zdroje ionizujícího záření 3) Následky expozice ionizujícímu záření 4) Ionizující záření v medicíně 5) Praktikum Co je to ionizující záření? časticové nebo elektromagnetické záření, kdy částice/foton nesou dostatečnou energii k ionizaci atomů a molekul (odstraněním elektronu z jejich orbity) ■ produkuje elektricky nabité částice (= ionty) ■ ionizace je v makromolekulách, z nichž je složen organizmus, biologicky velmi významná Typy ionizujícího záření? a = a-částice (atomy helia 42He) (3 = elektrony ((3") nebo positrony ((3+) y, rentgen = elektromagnetické vlnění (fotony) neutrony protony štěpné produkty kosmické záření (částice -např. miony) Veličiny a jejich jednotky ■ dávka ionizujícího záření kterou osoba obdržela se vyjadřuje jako absorbovaná energie, jednotkou je gray (Gy) ■ 1Gy= 1 J/kg (dříve rad = 1/100 Gy) ■ stejná dávka v Gy různých typů záření způsobuje různý biologický efekt (1Gy a-radiace má větší efekt něž 1Gy (3-záření) -» radiační efekt se vyjadřuje jako dávkový ekvivalent, jednotkou je sievert (Sv; dříve rem = 1/100 Sv) ■ bez ohledu na typ záření, 1 Sv vede ke stejnému biologickému efektu ■ příklad: 1Gy=1Sv pro RTG, y- nebo p-záření; 1Gy=2-10Sv pro protony; 1Gy=3-20Sv pro neutrony (v závislosti na energii) a 1Gy=20Sv pro a-záření a štěpné produkty Cesty vstupu ionizujícího záření do organismu a srovnání efektů ■ Ozáření ze vzdáleného zdroje (neutrony > y >> P*; a = 0) ■ Kontakt zářiče s povrchem těla (y > (3*; a ~ 0; neutronové zářiče se nevyskytují) ■ Kontakt zářiče s vnitřním prostředím (a > (3 > y; neutronové zářiče se nevyskytují) * povrch těla Dávkový ekvivalent vs. efektivní dávka ■ Obojí má jednotku Sv ■ Dávkový ekvivalent: bere v úvahu jen druh záření ■ Efektivní dávka: bere v úvahu i vlastnosti ozářené tkáně (násobí se koeficientem: gonády/kostní dřeň/GIT > parenchymatózní orgány > mozek/kost/kůže) ■ Předpokládá závažnější efekt/vyšší pravděpodobnost efektu se stoupající dávkou ■ Z definice, efektivní dávku záření v Sv je nutno chápat s rezervou u celotělové dávky: ■ > 10 Sv (dávka vyšší než letální) ■ < 100 mSv (empiricky není jasná závislost onemocnění na dávce) Nejčastější mechanismy ■ Radioaktivita ■ Jaderná fúze / štěpení ■ Anihilace částic ■ Brzdění elektronů (Bremsstrahlung) ■ Akcelerace magnetickým polem ■ Sekundární záření (fotoelektrický / Comptonův jev) Co je to radioaktivita? ■ většina atomů v přírodě je stabilních ■ některé mají přebytek vnitřní energie (tzn. vysokou hmotnost v přepočtu na 1 nukleon - E=mc2), která se uvolňuje při rozpadu za vzniku nových prvků = radioaktivní rozpad" ■ Nejstabilnější jsou atomy poblíž tzv. „řeky stability" (typický poměr protonů a neutronů v jádře) ■ při rozpadu se přebytek vnitřní energie uvolňuje jako y-záření nebo částice ■ rychlost radioaktivního rozpadu radioaktivní látky vyjadřují jednotky becquerel (Bq) 1 Bq=1 atomický rozpad/s (dříve 1 curie = 3,7 x 1010 Bq) Řeka stability Atomy vlevo nahoře mají přebytek neutronů - záření (3- Atomy vpravo dole mají přebytek protonů -záření (3+ nebo záchyt elektronu Atomy vpravo nahoře jsou celkově velké -záření a (nebo štěpná reakce) Atomy vlevo dole jsou stabilní, ale za extrémních teplot se můžou slučovat (jaderná fúze - hvězdy, vodíková bomba) Rozpadové řady 250,000 yr U-234 1.17 min U-23S ^ Th-234 Th-230 f 80,000 v» Ra-226 / 160? yr 24 day URANIUM SERIES ™ ■ ■ ■ B , Rn-222 Radon daughters ' , _3 3 day 138 day Po-210 160 psec Pů*214 . 0.2ío > \ Bí-214 / imfí (Stable) 22 yr \ Pb-214 27 rmin 1.9 yr TÍ1.22B / \ Ra-224 THORIUM SEÍ 0 3psec Po-212 ^ 61m>n ®-212 ' Pb-2M ^ \ Pb-212 (Stavte) * 10.6 hi 3 min ACTINIUM SERIES 2.1 min Bi-211 3.8 day TM32 1 ü >: I0ir' yr Ac-22fl 8.1 hr K Ra-228 5.8 Y Rn-220 55 Sic pů-21s 0.15 see yr Pa-231 r Plí-239 ■ 21.400 yi U-235 7xlO*yr 18 rJíy Tli-227 ' * Th-231 26 hr ŕ ^ AČ-227 21.6 yf / Po-215 J 0018 sec R?-223 X 11 day Rn-219 4.0 sec Pb-2Ů7 \ (Slabte) \ 71-M7 i 8 min pb-211 36 min http://www.world-nuclear.org f Aípha Decay k Beta Decay Some decays also release gamma radiation Graye, sieverty, becquerely ■ Dávkový ekvivalent nebo efektivní dávku (Sv) nelze přímo měřit (jedná se vždy o odhad) ■ Radioaktivitu nelze jednoduše převést na absorbovanou dávku ■ Závisí na způsobu kontaktu se zdrojem, jeho biologickou dostupností, vylučováním a na vlastnostech radioaktivního nuklidu ■ Příklad: Draslík vlastního těla: 5 kBq ~ 200 |jGy/rok ~ 200 |jSv/rok Kosmické záření Primární - 90% protonů, 9% a-částic, 1% elektronů, y-záření ■ Galaktické kosmické záření (stálé pozadí) vs. sluneční (11-leté oscilace) ■ Převažuje ve vyšších vrstvách atmosféry, kosmickém prostoru - magnetickým polem Země je směrováno do van Allenových pásů a k zemským pólům ■ Sekundární - vzniká v důsledku interakcí primárního kosmického záření a atmosféry Na úrovni mořské hladiny dominují miony, v 10000 km (letová hladina) neutrony Expozice vzrůstá s nadmořskou výškou (vj,atmosféra) a zeměpisnou šířkou (^magnetické pole) Vznikají tak také některé lehké radioaktivní nuklidy (146C, 3.,H) Kosmické záření - efekty nadmořské výšky a zeměpisné šířky Na rovníku projde magnetickým polem pouze vysokoenergetické záření Ve vysokých výškách (dominance protonů/neutronů) je v blízkosti magnetických pólů výrazně vyšší expozice (cca 0,1 mSv pro transatlantický let v blízkosti severního magnetického pólu vs. 0,03 přes rovník) V nízkých výškách (dominance mionů) je efekt malý (miony vznikají především při reakcích o vysoké energii) Energie částic je měřena v elektronvoltech (1 eV= 1.6x10"19J) Veličiny a jejich jednotky - shrnutí jednotka veličina definice použiti Elektronvolt (eV) Energie částice 1.602 x 10"19 J Určuje ionizující schopnost částice / kvanta (> 10eV) Gray (Gy) Absorbovaná dávka 1 J / kg ionizujícího záření Celková energie nesená ionizujícím zářením - např. v rádioterapii, měřená dozimetry Rad Absorbovaná dávka = 1 cGy Viz gray Sievert (Sv) Dávkový ekvivalent 1 Gy x radiační váhový faktor Bere v úvahu typ záření Efektivní dávka 1 Gy x radiační váhový faktor x tkáňový váhový faktor Bere v úvahu také vlastnosti ozářené tkáně Rem Dávkový ekvivalent 1 rad x radiační váhový faktor Viz sievert Efektivní dávka 1 rad x radiační váhový faktor x tkáňový váhový faktor Viz sievert - jak dávkový ekvivalent, tak efektivní dávka jsou odhady ! Roentgen (R) Expozice Ionizující záření, které vytváří 3,7 x 1010 C v 1 cm3 suchého vzduchu Měření dozimetry(1 R ~ 1 rad) Becquerel (Bq) Radioaktivita 1 rozpad / s Užitečné v určování radioaktivní kontaminace Curie (Ci) Radioaktivita 3.7x1010Bq (37 GBq) Viz becquerel Přirozené vs. umělé zdroje Zdroje ionizujícího záření?* Přirozené (2,1 mSv/rok) ■ kosmické (0,3 mSv/rok) ■ expozice roste s nadmořskou výškou a zeměpisnou šířkou pozemské zdroje (0,4 mSv/rok) ■ radioaktivní rozpad přirozených radioizotopů (půda a skála) radon (1,1 m S v/rok) ■ plyn, vzniká radioaktivním rozpadem ■ nejrozšířenější izotop 22286Rn pochází z radia 22688Ra (původně z 23892U) ■ prochází a-rozpadem s několika následujícími rozpady v krátké době potraviny (0,3 mSv/rok) ■ především 4019K Arteficiální (2,0 mSv/rok) ■ medicína (1,9 mSv/rok) ■ diagnostika, terapie, sterilizace ■ ostatní arteficiální (<0,1 mSv/rok) ■ spotřební produkty ■ následky radioaktivního spadu (jaderné testy, Černobyl...) ■ nukleární energetika Německo 2005 Biologický efekt a následky ionizujícího záření ■ Přímá ionizace makromolekul ■ Nepřímo prostřednictvím "radiolýzy" vody ■ volné kyslíkové radikály ■ Důsledky: ■ reparace ■ blokáda cyklu apoptóza (především u rychle proliferujících buněk) ■ perzistující změna (mutace DNA) Typy a důsledky lézí DNA single strand breaks (SSB) ■ cca 1000 na jednu buňku a 1 Gy double strand breaks (DSB) ■ cca 70 na jednu buňku a 1 Gy ION m C M <*. .ar ™ FRAGMENTED Normal chromosome #2 and #4 (n a post-flight metaphase sample damaged chromosome #2 In a post-flight metaphase sample DNA reparace ■ in situ reparace - nespecifická (např. donory vodíku) ■ excisní reparace (SSB) ■ base excision repair ■ nucleotide excision repair ■ homologní rekombinace (DSB - oprava za použití druhého chromosomu) ■ nehomologní připojení ■ translokace ■ inzerce/delece ■ mismatch - bodová mutace ■ letální (apoptóza) ■ U SSB úspěšnost téměř 100 %, u DSB jen asi 75 % Charakter biologického účinku ■ Deterministický ■ ■ závažnost závisí ("je determinována") na dávce ■ manifestace specifická ■ poškození typických tkání a orgánů efekt se objevuje jen při překročení prahové dávky poškození je důsledkem zániku velkého množství buněk nástup příznaků brzy po expozici (krátká latence) ■ typy: ■ akutní radiační syndrom (ak. nemoc z ozáření) celotělové ozáření dávkou >1Gy ■ chronický post-radiační syndrom (celkově nebo lokálně) ■ sterilita, katarakta, radiační dermatitída, alopecie, endarteritis obliterans, pneumonitis, ... ■ poškození plodu in utero Stochastický pravděpodobnost roste s dávkou (ne závažnost!) manifestace méně specifická ■ poškození různých tkání a orgánů plynulý nárůst rizika bez "bezpečné" prahové dávky k efektu stačí poškození jediné buňky manifestace opožděná (dlouhá latence, typicky roky) ■ typy: ■ somatické mutace - nádory leukémie, št. žláza, plíce, ml. žláza, skelet ■ germinativní mutace (oocyt, spermie) - vrozený genetický defekt Deterministické x stochastické Radiosenzitivita tkání Tkáně s vysokou rychlostí buněčného dělení, rychlým metabolismem a vysokými nutričními nároky jsou senzitivní k účinkům ionizujícího záření, zhruba v poradí: 1) Krvetvorné tkáně, střevní epitel, gonády 2) Kůže, další epitely 3) Oční čočka, vaskulatura, kost a chrupavka v růstu 4) Parenchymatózní orgány, dospělá chrupavka a kost, endokrinní žlázy 5) Mozek, mícha, sval Akutní radiační syndrom postihuje hlavně hematopoetický, gastrointestinální a cerebrovaskulární systém časový průběh, rozsah a závažnost odstupňovaná podle dávky -> deterministický efekt od několika hodin do několika měsíců po expozici LD 50 (tj. dávka vedoucí k 50% úmrtí) je cca 5 Sv, LD 100 cca 10 Sv Většina údajů pochází ze sledování přeživších z Hirošimy/Nagasaki ARS - letální dávka LD 50 (tj. dávka vedoucí k 50% úmrtí) je cca 5 Sv, LD 100 cca 10 Sv Většina údajů pochází ze sledování přeživších z Hirošimy/Nagasaki Jaderné zbraně - typicky kombinace: y-záření, neutrony (cca 15 % energie výbuchu) termického poškození (cca 35 % energie) poškození rázovou vlnou (cca 50 % energie) Fáze ARS ■ 1) Fáze prodromů (hodiny až dny po expozici) ■ 2) Fáze latence (zlepšení symptomů, hodiny až týdny v závislosti na dávce) ■ 3) Fáze manifestního onemocnění (obvykle týdny) ■ 4) Uzdravení (až 2 roky) nebo smrt Vyšší absorbovaná dávka —► kratší trvání jednotlivých fází a horší prognóza Formy ARS ■ Hematopoetický syndrom (>1Gy) ■ 1) retikulocytopenie, lymfopenie + granulocytóza ■ 2) granulocytopenie (-> imunodeficience) ■ 3) trombocytopenie (-> krvácivost) ■ 4) anémie (-> hypoxie) ■ GIT syndrom (>6-10Gy) ■ časný (hodiny) - nevolnost, zvracení, diarrhea ■ pozdní (dny) - ztráta intestinální integrity ■ malabsorpce, dehydratace, toxemie/sepse, ileus, krvácení ■ Cerebrovaskulární syndrom (>cca 50 Gy) ■ porucha hematoencefalické bariéry ■ bolest hlavy, porucha kognitivních funkcí, dezorientace, ataxie, křeče, vyčerpání a hypotenze ■ Kožní ■ erytém, popáleniny, edém, porucha hojení ran epilace Hematopoetický syndrom ozáření kostní dřeně (>1Gy) vede k exponenciálnímu zániku buněk - hematologická krize ■ hypoplazie až aplazie dřeně + periferní pancytopenie (infekce, krvácení) ■ subpopulace kmenových bb. je selektivně více radio-rezistentní (pravděpodobně díky převaze bb. v G0 fázi) nezbytné pro regeneraci ■ anemie je pozdním důsledkem (erytrocyty ~120 dní)! ■ masivní stresová reakce (glukokortikoidy) přispívá k lymfopenii (cytolytický efekt) a paradoxně oddalují nástup granulocytopenie (uvolnění zásob granulocytů z dřeně a sleziny) 2Gy 5Gy Vývoj krevního obrazu v závislosti na dávce ■ Počet neutrofilů má tendenci k úvodnímu vzestupu a přechodným remisím před kritickým obdobím ■ Symptomatická anémie je vzácná, obvykle je následkem gastrointestinálního krvácení (trombocytopenie + GIT forma) Embryo, fetus, germinativní buňky ■ Těhotenství - poškození plodu in utero ■ <3 týdny (blastogeneze) ■ "vše nebo nic" ■ genové a chromozómové mutace zpravidla vedou k abortu ■ 3.-8. týden (organogeneze) ■ růstová retardace ■ teratogenní - kongenitální deformity ■ mikrocefalie, mikroftalmie, spina bifida, rozštěpy, ... ■ 8.-15. týden (časné fetální období) ■ mentální retardace ■ zvýš. náchylnost k nádorovým onem. u dětí (leukémie) ■ později ■ obdobně jako po narození ■ Sterilita ■ spermatogeneze - dočasná sterilita u mužů (od cca 0,5 Sv, trvalá od cca 5 Sv) ■ ovaria - nutná velká dávka k vyvolání sterility u žen (cca 5 Sv), sterilita je pak trvalá ■ Germinativní mutace vrozené abnormality Riziko nádorových onemocnění u vysokých dávek roste riziko lineárně s celoživotní expozicí ■ cca 1 případ nádorového onemocnění na 100 osob exponovaných dávkovým ekvivalentem 100 mSv (RR 1,024) ■ pod 100 mSv je závislost nejasná ■ riziko je větší u dětí a u žen, kolem cca 40 let se rozdíl mezi pohlavími stírá Riziko nádorových onemocnění nízké dávky Málo empirických dat pro lidskou populaci „linear no-threshold model" -předpoklad lineárního efektu také u nízkých dávek hormeze - předpokládané protektivní účinky u velmi nízkých dávek záření (existují údaje o stimulaci antioxidačních mechanismů a nižší mortalitě ze studií na zvířatech - zejm. u trvalého ozařování) Radiační expozice v medicíně -zobrazovací vyšetření záření RTG, y nebo (3+ (PET) RTG, CT, angiografie Nukleární medicína: scintigrafie, SPÉCT, PET Bez expozice: USG, MRI Posterior/anterior and lateral chest 0.1 radiography 99mTc-radionuclide cystography 0.1 Mammography 0.4 Lumbar spine radiography 1.5 Head CT 2.0 99mTc-MAG3 renal scanning 2.7 Intravenous urography 3.0 99mTc-MDP bone scanning 4.2 123l-metaiodobenzylguanidine 4.8 scanning 99mTc-ethylcysteinate dimer brain 5.7 scanning Pelvic CT 6.0 99mTc-sestamibi for stress/rest 6.7 cardiac scanning Chest CT 7.0 Coronary angiography 7.0 18F-FDG PET scanning 7.4 Abdominal CT 8.0 Coronary angioplasty with stent 15.0 placement Radiopharmaceutical doses are from Table 1 except "Tc-radionuclide cystogram dose (24-27). Radiographic doses are frrom Mettler et al. (23). _ Fahey at al., Journal of Nuclear Medicine, 2011 Profesionální expozice (v medicíně a jinde) Přírodní zdroje ■ horníci v uranových dolech ■ horníci v uhelných dolech ■ horníci v ostatních dolech ■ kosmonauti posádky letadel Umělé zdroje ■ pracovníci v jaderných zařízeních ■ armáda (výroba a testy jaderných zbraní) ■ zdravotnický personál ■ intervenční kardiologové ■ Intervenční radiologové ■ ostatní radiologové ■ ortopedi ■ nukleární medicína (lékaři a sestry) ■ technici Profesionální expozice v medicíně UNSCEAH 2008 REPORT: VOLUME I Figure XLVIII. Dose levels for (a) interventional radiologist and (b) interventional cardiologist Average values of 83 procedures performed by ten specialists in six laboratories [V7] (a} (b) Detekce ionizujícího záření ■ Geiger-Múllerův počítač ■ Hlavní částí je trubice naplněná plynem (vzácný plyn + halogen) ■ Okraj trubice tvoří katodu, tyčinka uvnitř anodu ■ Ionizace plynu způsobí zkrat, který je zaznamenán čítačem ■ GM počítač měří počet impulzů za minutu (lze pak odhadnout dávku za minutu) Dozimetry ■ Měří celkovou absorbovanou dávku ionizujícího záření ■ Filmové dozimetry - využívají změny barvy filmu účinkem ionizujícího záření ■ Termoluminiscenční dozimetry (TLD) - elektrony uvolněné ionizujícím zářením se zachycují na mřížce, při zahřátí se vrací a při návratu do stavu o nižší potenciální energii uvolňují viditelné či UV záření ■ Opticky stimulovaná luminiscence (OSL) - podobný princip, místo zahřátí se používá zelené světlo - vhodná pro automatizovanou detekci Protiradiační opatření Odstínění Hygienické limity: 20 mSv/rok pro Vzdálenost pracovníky, 1 mSv/rok pro ostatní Čas („okolostojící") Radiační expozice v medicíně - rádioterapie různé druhy ionizujícího záření ■ řádově desítky grayů (sievertů) -deterministické poškození tkáně je účel terapie ■ teleterapie ■ brachyterapie ■ radiofarmaka ■ rizika: poškození zdravé tkáně, sekundární nádory ■ redukce rizik: frakcionace (obvykle 2 Gy na dávku), soustředění paprsků Radiosenzitivita nádorů ■ Zhruba odpovídá tkáni, ze které vznikly ■ vysoká: lymfomy, seminom, medulloblastom střední: většina karcinomů nízká: sarkomy, gliom, maligní melanom ■ Další faktory: hypoxie (snižuje radiosenzitivitu) fáze buněčného cyklu (radiosenzitivita vM>G2>G1 >S> GO) ■ frakcionace umožňuje postupné zasažení buněk nádorů ve vulnerabilních fázích cyklu ■ produkce p53 (zvyšuje radiosenzitivitu), růstových faktorů (snižují radiosenzitivitu) Teleterapie - RTG vs. protony Elektromagnetické záření je zachyceno spíše povrchověji, protony více ve hloubce („Braggův vrchol" - hloubka, kde je zachyceno největší množství protonů) Průnik elektromagnetického záření je větší u vyšších energií (= kratších vlnových délek) Vedle protonů lze použít i urychlená větší jádra (např. uhlík) ■ Elektronová teleterapie - kožní tumory Záchytná neutronová terapie - pacientovi je podán neradioaktivní bór 105B, který je vychytán buňkami tumoru a ozářen neutrony: 105B + 10n -> 115B -> 73Li + 42a Gama nůž = stereotaktická radiochirurgie Specifická forma teleterapie používaná u mozkových tumorů ■ K lebce je chirurgicky připevněna helma s kolimátory Pacientova hlava vjede do radiační jednotky obsahující 20 1 6027Co zdrojů s kolimovaným zářením Soustředění paprsků zabraňuje poškození okolní tkáně Brachyterapie Zdroj záření ((3) se zavede lokálně do místa nádoru Výhody oproti teleterapii: ■ Vysoká dávka s menšími systémovými účinky ■ Menší ozáření okolních tkání ■ Nevýhody Dávka v cílové tkáni není homogenní - vysoká dávka v okolí zdroje, riziko nedostatečného efektu na okrajích nádoru ■ Rádioterapie rozpustnými a-zářiči - radium 22488Ra Radiofarmaka Obvykle se podávají i.v. a jsou specificky vychytány buňkami nádor, které jsou následně zničeny ■ Radiojód 13153l - nádory štítné žlázy Stroncium 8938Sr, radium 22388Ra - kostní metastázy (nuklidy tvoří depozita v kosti) Fosfor 3215P (lokálně vpichován do dutých nádorů mozku) Radioaktivně značené protilátky (např. 9039Y) - cílené proti buňkám lymfomů Praktikum: EXPERIMENTÁLNĚ NAVOZENÝ AKUTNÍ RADIAČNÍ SYNDROM U POKUSNÉHO ZVÍŘETE Cíl praktika ■ na hematologických parametrech dokumentovat deterministické účinky ionizujícího záření ■ sledovat dynamiku změn periferního krevního obrazu jako následku zněm v kostní dřeni ■ akutní radiační syndrom je modelovou situací, na které lze ukázat princip regulace hematopoezy Praktikum I - design Praktikum I - operační postup Praktikum I - hodnocení Účinky ionizujícího záření na krvetvornou tkáň Praktikum II - hodnocení nátěrů periferní krve