Hormony hypothalamu a adenohypofýzy. HypothalamusVentrolaterální medula (srdce, žaludek) Amygdala (asociační oblasti neokortexu, čichový bulbus, hippokampální formace, podkorové struktury včetně mozkového kmene) Hipokampus (asociační oblasti neokortexu, thalamu, jader RF a dalších) Nucleus solitarius (viscerosensitivní informace – srdce, plíce, GIT, cévy – baro/chemoR) Locus coeruleus (prefrontální kortex, N. paragigantocellularis – integrace vnějších a autonomních stimulů – stres, panika) Orbitofrontální kortex (senzorické vjemy, reakce na odměnu/trest) Řízení tělesné teploty Neuroendokrinní řízení Apetitivní chování (hlad, žízeň, sexuální chování) Obranné reakce Autonomní nervový systém (modulace) Biorytmy a jejich řízení Lamina terminalis (krev a její složení) Chování Cirkumventrikulární orgány CC – corpus calosum OC – chiasma opticum ac – commisura anterior pc – commisura posterior AP – area postrema CP – choroidní plexus ME – eminentia mediana NH – neurohypofýza OVLT – organum vasculosum laminae terminalis PI – šišinka SCO – subkomisurální orgán SFO – subfornikální orgán Eminentia mediana - Aferentní senzorický orgán - Funkční spojení mezi hypothalamem a hypofýzou - Místo vstupu některých hormonů z cirkulace (fenestrace) – leptin - PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY HYPOTALAMICKÉ REGULAČNÍ NEURONY OVLT - Regulace autonomních procesů - Termoregulace - Osmolalita krve - Regulace sekrece GnRH stimulovaná estrogeny Subfornikální orgán - Homeostáza tělesných tekutin - Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATII) - Regulace sekrece oxytocinu Area postrema - Aference (n. vagus, n. glossopharyn- geus) - R pro GLP-1 a amylin - Chemosenzorické neurony s osmoR - „detekce“ přítomnosti toxinů - Koordinovaná regulace TK (R pro ATII, ADH, ANP) Subkomisurální orgán - Převážně neznámá funkce - R pro neuropeptidy a neurotransmitery - ? Produkce somatostatinu - „vychytávání“ monoaminů z CSF Anatomické a funkční spojení hypothalamu a hypofýzy SON – supraoptické jádro, PVH – paraventrikulární jádro, PeVH – periventrikulární jádro, Arc – arkuátní jádro, LHA – laterální hypothalamická oblast Adenohypofýza PRODUKCE HORMONŮ POD PŘÍMOU KONTROLOU HYPOTHALAMU - ACTH – adrenokortikotropní hormon - TSH – thyreotropin hormon - GH – růstový (somatotropní) hormon - PRL – prolaktin - LH – luteinizační hormon - FSH – folikuly stimulující hormon Buňky adehohypofýzy Zastoupení Hypothalamický hormon(y) Hormony adenohypofýzy Lokalizace Laktotropní Až 25 % dopamin prolaktin Celá AH Kortikotropní Cca 20 % CRH POMC – ACTH, bLPH, a-MSH, b- end. Anteromediální region Thyreotropní Cca 5 % TRH TSH Anteromediální region Gonadotropní Až 15 % GnRH LH/FSH Posterolaterální region Somatotropní Cca 40 % GHRH/GHIH GH Posterolaterální region Hormony adenohypofýzy Nervovázakončení–eminentiamediana neurohormony +/- Receptory(Gprot.) Suprachiasmatické jádro Cirkulující hormony Systém zpětných vazeb Cirkadiánní rytmy Spánek (dvlny) Spánek–TSH (st.1a2.NREM) Fyziologickáúčinnost–udrženíhomeostázy Osa GHRH/GHIH-GH-IGF Somatoliberin (GHRH, growth hormone-releasing hormone) Charakteristika - Dvě biologické formy (40/44 AMK) - Nucleus ventromedialis, nucleus arcuatus - Ektopická exprese (nádory) Hypothalamo-hypofyzární osa - Rychlá sekrece GH - Synergie s estrogeny, glukokortikoidy - Za přítomnosti GNHR a ghrelinu výrazná sekrece GH Další funkce a místa tvorby - Regulace spánku (SCN) - Orexigenní faktor - Hojení ran - kůže - Vaječníky, děloha - Placenta - Neznámý význam - Možný alternativní sestřih Klinický význam - Dnes bez klinického významu - GHRP Regulace sekrece - Stimulace sekrece - Ghrelin - Leptin - Galanin - GABA − a2-adrenergní a dopaminergní input - Inhibice sekrece - CRH − b2-adrenergní input Somatostatin (GHIH, growth hormone–inhibiting hormone ) Charakteristika - SST-14 (CNS – periventrikulární jádra) a SST-28 (GIT) - Neurotransmiter – neuromodulátor - Blokuje uvolňování GH Hypothalamo-hypofyzární osa - Regulace sekrece GH - Inhibice TSH - Inhibice sekrece PRL a ACTH Další funkce a místa tvorby - Myenterický plexus - Epiteliální buňky GIT - Endokrinní pankreas – autokrinie i parakrinie - Cortex, laterální septum, amygdala, retikulární jádro thalamu - Hypokampus, jádra mozkového kmene - Kortistatin s afinitou k SSTR1-5 – neuromodulátor (ant. Ach) - neurotransmiter - parakrinie Klinický význam - Analoga somatostatinu (oktreotid, lanreotid, vapreotid, seglitid, pasireotid) - Terapie akromegalie, nádorů produkujících TSH a neuroendokrinních nádorů - ! Nežádoucí GIT účinky - Zobrazovací metody (111In- somatostatin) - Možné uplatnění v léčbě nádorových onemocnění Hlavní účinky somatostatinu Inhibice sekrece hormonů Inhibice GIT Další Adenohypofýza – TSH, GH, ACTH, PRL Žaludeční a duodenální sekrece včetně HCl Inhibice aktivovaných imunitních buněk GIT – gastrin, sekretin, motilin, GLP-1, GIP, VIP Vyprazdňování žaludku Inhibice růstu (proliferace) nádorů Endokrinní pankreas – insulin, glukagon, (somatostatin) Sekrece pankreatických enzymů a bikarbonátů Ledviny - renin Odtok žluči Snížení průtoku krve GITem Stimulace intestinální absorpce vody a elektrolytů Růstový hormon (GH) Charakteristika Hypofyzární GH: - Somatotropní a somatomamotropní buňky AH - Somatomamotropní buňky secernují i prolaktin Extrahypofyzární GH – parakrinní a autokrinní mechanismus: - Placenta (GH-V, placentární laktogeny – hCS-A, hCS-B) - Mozek - Imunitní systém - Prsní tkáň - Testikulární tkáň (spermatogeneze) - Diurnální rytmicita s maximem během spánku (první epizoda spánku pomalých vln) - Velmi nízká bazální sekrece, pokles spolu s věkem (pík v pubertě, poté první pokles) Růstový hormon (GH) – řízení sekrece sekrece Ghrelin Pohlavní hormony - Testosteron, estrogeny, gestageny Hormony tukové tkáně - Adiponektin Sekrece - Tonická plus pulzní - Řízení pulzů: - Interakce mezi GHRH (iniciace) a GHIH (délka a trvání) - Stres, fyzická zátěž, hypoglykémie, bílkoviny, hypertermie, hladovění = stimulace - Glukóza a mastné aminokyseliny = inhibice - Systém zpětných vazeb z periferie – IGF-1 Stimulace sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Cvičení Arginin, lysin Akromegálie Stres různého původu Neuropeptidy (ghrelin, RHRH, galanin, opioidy – m receptory, melatonin) TRH, GnRH Spánek Neurotransmitery (agonisti a2-AR, antagonisti b-AR, M1 agonisti, 5-HTD1 agonisti, H1 agonisti) Glu, Arg Pokles posprandiální glykémie GABA IL-1, 2, 6 Hladovění Dopamin (D2R) Deplece proteinů Inzulinem navozená hypoglykémie Estrogeny Hladovění, anorexia nervosa Testosteron Selhání ledvin Glukokortikoidy (akutně, ne chronicky) Jaterní cirhóza DM 1. typu Inhibice sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Postprandiální hyperglykémie, infuze glukózy Somatostatin Akromegálie Zvýšené množství FAA v plazmě Kalcitonin L-DOPA Zvýšená koncentrace GH v plazmě Neuropeptid Y Agonisti D2R Zvýšená koncentrace IGF-1 v plazmě CRH Phentolamin REM spánek Neurotransmitery (antagonisti a1,2AR, agonisti b-AR, H1 antagonisti, antagonisti serotoninových receptorů, agonisti nikotinových cholinergních receptorů) Galanin Stárnutí (věk) Glukokortikoidy (chronicky) Obezita Hypothyroidismus Hyperthyroidismus Mechanismus účinku růstového hormonu Přímý účinek Nepřímý účinek - IGF-1 - játra - Volný (1 %) - Vázaný – šest vazebných proteinů – IGFBP1-6 - IGF-1 během těhotenství – vzestup pod vlivem placentárního GH Co ovlivňuje účinek růstového hormonu? - Množství a způsob sekrece GH - Poměr mezi izoformami GH - Vazba na vazebný protein pro GH - Vazba na buněčný receptor - Další osud receptoru pro GH a buněčná signalizace - Tvorba a sekrece IGF-1 - Vazba IGF-1 na vazebné proteiny - Vazba IGF-1 na příslušný receptor včetně další buněčné signalizace Volná forma (cca 30 %) Forma vázaná na vazebné proteiny pro GH (cca 70 %) - GHBP s vysokou afinitou – část odštěpeného receptoru pro GH - důsledek downregulace receptorů pro GH - (+) hyperinzulinémie, hormony tukové tkáně - Transformovaný proteinázový inhibitor a2-makroglobulin Biologické účinky osy GH-IGF-1 • Růstové a vývojové účinky • Vliv na fetální a embryonální vývoj • Vliv na lineární růst (lokální účinek IGF-1) • Metabolické účinky • Metabolismus proteinů, lipidů a sacharidů • Orgánově specifické účinky • Účinek na ledviny (zvýšení GF, stimulace reabsorpce Na, fosfátů a vody, stimulace tvorby kalcitriolu, reninu a erytropoetinu) • Účinek na GIT (stimulace tvorby epitelu, transportu vody a minerálů, zvyšuje resorpci B12) • Účinek na svaly (svalová hypertrofie – lokálně IGF-1) • Imunitní systém (stimulace proliferace B a T, tvorby cytokinů a NK) • Hojení ran (lokálně IGF-1) METABOLICKÉ -Energetický metabolismus -Metabolismus cukrů, tuků, bíkovin (+ vliv inzulínu) - Lipolýza a oxidace MK (+) (hormon-senzitivní lipáza, + LDL) - Glukóza – přímý nebo nepřímý účinek, - (+) uptake Glu - (-) oxidace Glu - (+) glukoneogeneze - Proteiny - (+) anabolismus, (-) močovina - (+) transport AMK - (+) inkorporace AMK do proteinů - (-) oxidace proteinů RŮSTOVÉ -Zprostředkovány IGF-1 (auto-/parakrinie) Metabolické a růstové účinky GH GH – klinické aspekty GH deficience - získaná nebo kongenitální – nejčastěji tumory nebo záněty - nespecifické symptomy (př. ztráta energie, sociální izolovanost, poruchy koncentrace) - změny myokardu (levá komora) Nadprodukce GR GHR – mutace Význam markerů (IGF-1, IGFBP3) Substituční terapie -široká škála nežádoucích účinků, kontraindikace – nádorová onemocnění „Ještě“ stále experimentální indikace: - katabolické stavy (př. rozsáhlé popáleniny) - osteoporóza, HIV/AIDS - sportovní medicína, stárnutí Osa dopamin-prolaktin Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone) Charakteristika - Tuberoinfundibulární dopaminergní neurony (TIDA) - D2 dopaminové receptory Hypothalamo-hypofyzární osa - Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky - ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL Další funkce a místa tvorby - Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace) - Ledviny – sekrece sodíku - Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu - GIT – snížení motility - Vliv D na imunitní systém Klinický význam - Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL - Kardiální šok - Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson) - Antipsychotika (antag.) - Významný zpětnovazebný mechanismus - Cirkadiánní rytmicita (maximum ranní hodiny) - Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10 – 20 min) - Význam studie sekrece PRL a její regulace –psychofarmaka ! PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF) - TRH, oxytocin, VIP - Za specifických podmínek ADH, ATII, NPY, galanin, substance P, GRP, neurotensin - prolactin-releasing peptide (PrRP) – stres, sytost (jiné části CNS) - PRF mají fyziologický význam pouze při určitých situacích nebo stavech Prolaktin - PRL Hypofyzární prolaktin - Laktotropní bb. (pouze PRL) a somatomamotropní bb. (PRL a GH) - Význam hyperplazie - těhotenství a laktace - Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní) - Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou - PRLR – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty Extrahypofyzární prolaktin - CNS, mamární tkáň, prostata, placenta, imunitní systém - Bez regulačního vlivu dopaminu - Prolaktinoergní neurony v CNS – řídí sekreci dopaminu Regulace sekrece - Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den - Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM) - Nejnižší mezi 10:00 a 12:00 - Pokles sekrece s věkem - endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-) - FGF, EGF (+) - TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+) - Stres, úzkost, dráždění bradavek i hrudi, hypoglykémie, hypertermie, orgasmus (stimulace) Prolaktin v cirkulaci a jeho funkce Cirkulace v různých podobách (monomer až polymer) a formách (glykosylovaný, neglykosylovaný, fosforylovaný, nefosforylovaný) Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace Stimulace mateřského chování Vývoj mléčné žlázy a laktace (PRL cirkulující i tvořený lokálně) - Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1 - Vliv estrogenů a progesteronu - Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba proteinů mateřského mléka a kolostra - Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL, estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty) - Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po cca 7 dnech - Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu - Význam OT Adaptace na životní prostředí Stimulace imunitních dějů (stres) – antagonismus ke kortizolu Anxiolytický účinek (kojící ženy) Regenerace mozkových buněk Klinický význam - Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých antihypertenziv, chronické selhání ledvin - Makroprolaktinémie - Galaktorrhea – význam GH (akromegálie) - Deficience PRL Osa GnRH/GnIH-LH/FSH-gonády Gonadoliberin (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone) Charakteristika - Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS - Hypothalamický generátor GnRH pulzů (vnitřní aktivita buněk tvořících GnRH) - Významný ve fetálním vývoji - Po narození útlum (gonadostat) - V pubertě desinhibice gonadostatu - Pulzy nejprve ve spánku, poté během celého dne - U mužů – 3 hod - Ženy - Folikulární fáze – 1x za 1 až 2 hodiny, nižší amplituda - Luteální fáze – 1x za 2 až 6 hodin, vyšší amplituda - Význam up a down regulace receptorů pro GnRH - Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 15 min) Další funkce a místa tvorby - CNS – neurotransmiter (preoptická oblast) - Placenta - Gonády - Nádorová tkáň (prostata, endometrium) Klinický význam - Kontinuálně podávaná analoga GnRH – léčba estrogen/steroid-dependentních nádorů reprodukčního systému - Léčba předčasné puberty (leuprorelin – agonista!) - Neznámá funkce Regulace sekrece - Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém) - Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná vazba) - Estrogeny – aplituda pulzů - Progesteron – frekvence - (+) leptin, IGF-1, NA, neuropeptid Y, PGE2 - (-) GABAergní neurony, PRL - Význam kisspeptinu u žen - V CNS i mimo CNS - „otevírá“ nástup puberty a reprodukční schopnosti - Stimulace tvorby steroidů (gonády) - Stres různého původu - Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu - Chronický – narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů Gonadoliberin – regulace sekrece Gonadostatin Charakteristika - Objeven až v roce 2000 - Dorzomediální jádro hypothalamu - Projekce do eminentia mediana - Vazba na GnIH receptor - Hypothalamus, adenohypofýza, ovária - Rozdílná sekrece v průběhu ovariálního cyklu Funkce - Regulace reprodukční osy včetně nástupu puberty - Regulace reprodukčního chování - Regulace některých funkcí CNS (syntéza neurotransmiterů) Gonadotropiny - FSH a LH Charakteristika - Glykoproteiny, současná i oddělená tvorba v buňkách AH - Strukturální blízkost s hCG (placenta) Regulace sekrece - Dominantně pulzy přicházejícími z hypothalamu - Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH - Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin – NEG - Estrogeny (+) shift - Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH - Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové neurony a AR - Lokální faktory – parakrinie (aktiviny, inhibiny, follistatin) - (+) – glutamát, noradrenalin, leptin - (-) – GABA, opioidy Funkce FSH a LH ŽENY - FSH - Růst a vývoj ovariálních folikulů od dětství až do pohlavní dospělosti - Biosyntéza estradiolu - Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze - Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly) - Výběr dominantního folikulu - Nábor dalších folikulů pro následující cyklus - LH - Ovariální steroidogeneze (theca interna – progesteron - androgeny) - Procesy vedoucí k k ovulaci a udržení funkce žlutého tělíska - Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace - Konverze stěny folikulu na corpus luteum Klinický význam - Možná deficience gonadotropinů - Hypogonadotropní hypogonadismus - Kallmannův syndrom - Syndrom Prader-Willi - Reprodukční dysfunkce MUŽI - LH - Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky) - FSH - Spermatogeneze (Sertoliho buňky) Aktiviny a inhibiny Inhibiny – dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB) – cirkulující hormony produkované gonádami – inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum – inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze MC Aktiviny – dimerní peptidy – dimery b podjednotek – stimulace FSH – autokrinní/paraktinní faktory produkované – další tkáně – růst a diferenciace tkání Folistatin – monomerní polypeptid – inhibice FSH - „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH - aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny = inhibice aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin Hormony sekretované neurohypofýzou Neurohypofýza Syntéza - magnocellulární neurony (SON, PVN) Zakončení (neurohypofýza, eminentia mediana) Prekurzorový protein (signální peptid, hormon, neurofyzin 2, glykopeptid kopeptin) Posttranslační modifikace – ADH/OT + neurofyziny + kopeptin Sekrece – napěťově řízené Ca2+ kanály Cirkulace – volné, eliminace – ledviny, játra Neurofyziny – význam – transport a sekrece ADH Oxytocin Charakteristika - Magnocelulární neurony (PVN, SON) - Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA - Autokrinie (+ ZV) - Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+) - OXT receptory (Gq/11) – význam up/down regulace - Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony Funkce - Laktace (do 1 min) - Porod - rytmické kontrakce hladké svaloviny (gap-junction, stimulace syntézy prostaglandinů – extracelulární matrix) - poporodní krvácení - involuce dělohy - Ejakulace (muži) - Chování Další funkce a místa tvorby - CNS - Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH - Stimulace vazokonstrikce navozené ADH - Stimulace sekrece prolaktinu - Inhibice vybavování paměťových stop - Mateřské chování Klinický význam - Analoga oxytocinu Antidiuretický hormon (ADH, vasopresin, AVP) Charakteristika - Magnocelulární neurony (PVN, SON) - AVP receptory (G prot.) - V1R - V1a (Gq/11) – játra, hladká svalovina, CNS, nadledviny – ADH výhradním ligandem - V2R (Gs) – ledviny - V3R - V1b (Gq/11) – kortikotropní buňky (CNS), ledviny, thymus, srdce, plíce, slezina, děloha Funkce - Reabsorpce vody (distální tubulus, sběrací kanálek) – tubulární systém s odlišnou prostupností pro vodu v jednotlivých částech - AQP1 – proximální tubulus, sestupné raménko HK – 90 % reabsorpce vody - AQP2 – sběrací kanálek (pouze ADH; akutní X chronický efekt) - AQP3, AQP4 - Vazokonstrikce (hemoragický šok, sepse) Další funkce a místa tvorby - CNS – zvyšuje vybavování paměťových stop - Periferie – stimulace tvorby faktoru VIII a von Willebrandova faktoru fosforylace Regulace sekrece ADH - Osmotická regulace - Regulace objem-tlak - Převážně inhibiční vliv R na magnocelulární N ADH je hlavním hormonem regulující vodní homeostázu a osmolalitu, RAAS systém je hlavním systémem regulujícím objem krve a krevní tlak. Vazokonstrikční účinek ADH Ca2+.CaM Aktivace MLCK Zvýšená aktivita myozinové ATPázy IP3 a mobilizace Ca2+ ADH – klinické aspekty Diabetes insipidus (DI) - Primární polydipsie - Snížená syntéza/sekrece ADH (gen pro ADH) (neurogenní) - Snížená citlivost ledvin (nefrogenní) SIADH – syndrom hypersekrece antidiuretického hormonu - Zvýšená syntéza/sekrece ADH - Absence fyziologických stimulů pro sekreci ADH Absence žízně po osmotické stimulaci Ethanol snižuje sekreci ADH Neregulovaná sekrece ADH Zvýšená bazální sekrece ADH Reset osmostatu Snížená sekrece ADH