Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Kazuistika
Alagillův syndrom
Dagmar Procházková

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Výstupy z učení
̶Studentům bude prezentován případ probandů s mikrodelečním syndromem

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
̶Alagillův syndrom 1, ALGS1 (MIM#118450), který je způsoben mutací v genu JAG1 na chromozomu 20p12,
s incidencí 1:30 000 živě narozených dětí, 98% pacientů s ALGS
̶
̶Alagillův syndrom 2, ALGS2 (MIM#610205), který je spojen s mutací v NOTCH2 genu na chromozomu 1p12
a představuje vzácnější formu postižení (1:70 000 živě narozených dětí), 1-2% pacientů s ALGS
̶
̶
Alagillův syndrom je vysoce variabilní, autozomálně dominantní multisystémové onemocnění
̶

Adobe Systems
Název předmětu (kód předmětu) (např. První pomoc - cvičení (VLPO011c))
̶Předpokládáme, že cca 7% probandů s ALGS1 má mikrodeleci na chromozomu č.20, 20p12
̶

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
̶Cholestáza (ikterus s konjugovanou hyperbilirubinémií, ↑ GGT, ↑ Chol, ↑ TGL, 10-20% pacientů s
rychlou progresí jaterního postižení)
̶Vrozená srdeční vada (nejčastěji periferní stenóza plícnice, Fallotova tetralogie, atrézie
plícnice, defekt síňového nebo komorového septa)
̶Abnormality skeletu (nejčastěji motýlovitý obratel, fúze obratlů, spina bifida occulta,
hemivertebra, anomálie 12.žeber)
̶Postižením oka (nejčastěji embryotoxon posterior – prominence Schwalbeho prstence na rozhraní
duhovky a rohovky)
̶Charakteristický vzhled obličeje ve tvaru trojúhelníku s širokým čelem, hluboce posazenýma očima,
hypertelorizmem, níže posazenýma ušima a delším cibulovitým nosem
̶
Základním příznakem syndromu je redukce intrahepatálních žlučových cest v kombinaci s 5
diagnostickými znaky:

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
ALGS-typická tvář
D:\Dokumenty\ala2.JPG D:\Dokumenty\ala3.JPG

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
̶Motýlovitý obratel
̶Embryotoxon posterior
̶
̶
̶Redukce intrahepatálních žlučových cest
̶

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
K potvrzení diagnózy musí být přítomny 3 z uvedených 5 znaků
̶
̶

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
̶Asi 39% pacientů trpí postižením ledvin, nejčastěji renální dysplázií
̶Růstová retardace
̶Insuficience pankreatu (40%)
̶
̶Hypotyreóza
̶
̶Opakované infekce
̶
̶Mentální retardace?, poruchy učení (delece 20p12)
̶
̶Alagillův syndrom je geneticky heterogenní postižení
̶
̶

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Fenotyp 4 probandů s ALGS1, jejichž postižení bylo potvrzeno molekulárně-genetickým vyšetřením
̶
̶
̶Metoda: technika next generation sequencing (MiSeq, Illumina) s následným přímým sekvenováním PCR
produktů na genetickém analyzátoru. Na úrovni genomové DNA sekvenována kódující oblast genu JAG1
včetně exon/intronových hranic. Získané sekvence byly srovnány s referenčními sekvencemi genu JAG1
NG_007496.1 a NM_000214.2. Analýza nalezených variant byla provedena na základě referenční databáze
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP).
̶

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Fenotyp pacientů s ALGS1
Pac.
Věk dg.
Atypický obličej
Cholestáza
Jaterní biopsie
Vrozená srdeční vada
Postižení oka
Abnormity skeletu
Postižení ledvin
Dg./jiné
1
16 mesíců
ano
ano, laboratorně
paucita intrahepatálních žlučovodů
lehká stenóza obou větví plícnice
v normě
motýlovitý obratel Th4
v normě
2
6 let
ano
ano, laboratorně
paucita intrahepatálních žlučovodů
bilat. periferní stenóza plícnice nevýznamná
v normě
nevyšetřen
v normě
3
7 měsíců
ano
ano, laboratorně
paucita intrahepatálních žlučovodů
periferní stenóza plícnice vlevo
v normě
ne
ren arcuatus
agresivita
4
3 měsíce
ano
ano, laboratorně
paucita intrahepatálních žlučovodů
periferní stenóza plícnice vlevo
embryotoxon vlevo
hypoplazie 12. žeber
cysty
prolongovaný ikterus,růstová retardace, hypotyreóza, infekce

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Výsledky molekulárně-genetického vyšetření JAG1 genu
Pacient
zjištěné sekvenční varianty DNA
1
gen JAG1 (NM_000214.2):c.3189dupG v heterozygotním stavu

dosud nepopsaná mutace, duplikace
2
gen JAG1(NM_000214.2): c.2039delG v heterozygotním stavu

dosud nepopsaná mutace, delece
3
gen  JAG1 (NM_000214.2):c.1913delG v heterozygotním stavu

dosud nepopsaná mutace, delece
4
gen  JAG1 (NM_000214.2):c.2230C>T p.(Arg744Ter)  v heterozygotním stavu

popsaná substituce, vznik "de novo"

Adobe Systems
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)
Family screening
̶Matka probanda č.2 sledována na gastroenterologii pro blíže neobjasněnou hepatitidu
̶
̶Molekulárně - genetickým vyšetřením zjištěna také dg.ALGS1
̶
̶Při kardiologickém vyšetření nález insuficience aortální chlopně
̶
̶Další sourozenec - molekulárně-geneticky ALGS1 vyloučen
̶
̶Význam: stanovení diagnózy a genetické poradenství v rodině
̶

Adobe Systems
Take home message
̶Péče o tyto pacienty je multidisciplinární
̶
̶Zahrnuje pediatra, hepatologa, kardiologa, oftalmologa, nefrologa, endokrinologa, nutričního
terapeuta, rentgenologa, genetické pracoviště a v některých případech transplantační tým
̶
̶Molekulárně-genetické vyšetření x klasický skórovací systém
̶
̶Molekulárně - genetické vyšetření má význam u nejasných případů
̶
̶
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)

Adobe Systems
Take home message
̶Syndromologická analýza a diagnostika profitují z multioborové spolupráce, ze sdílení výsledků
klinického a laboratorního vyšetření
̶
̶
Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1)

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
2021
Adobe Systems