Renální poruchy, akutní renální insuficience Stanovení GFR pomocí kinetiky vylučování inulinu ledvinami Funkce ledvin a průtok krve ledvinou • funkce ledvin • udržení stabilního vnitřního prostředí • transport vody a solutů • vylučování odpadních látek • regulace acidobazické rovnováhy • regulace extracelulárního objemu • endokrinní funkce • renin • erythropoetin • 1,25-dihydroxyvitamin D3 • průtok krve ledvinou je cca. 1200 ml/min což představuje 20 – 25 % srdečního výdeje • průtok kůrou je výrazně vyšší než dření • arteriovenózní rozdíl v saturaci hemoglobinu je malý • při 100% saturaci Hb O2 v arteriální krvi je saturace Hb ve venózní krvi odtékající např. ze srdce 35 %, u mozku 50 % a v ledvině 90 % • vysoká perfuze je nezbytná k udržení glomerulární filtrace a zajištění dodávky O2 a živin k pokrytí energetických nároků především kůry 2 Krevní zásobení ledviny • A. renalis • Aa. segmentales • Aa. interlobares, arcuate, interlobulares • aferentní arterioly • glomerulární kapiláry • eferentní arterioly 3 Nefron • glomerulární filtrace • tlakové gradienty • hydrostatický a onkotický tlak • velikost molekuly (<65 kDa) • tubulární resorpce • typicky symport • Na/Glu, Na/AK… • transportní maximum • ledvinný práh pro glukózu • tubulární sekrece • aktivní 4 Co musí být splněno aby ledviny plnily svojí funkci? • dostatečný průtok krve • autoregulace • dostatečné množství glomerulárního filtrátu • nejprve ultrafiltrace plazmy • bez buněk a proteinů, koncentrace nízkomolekulárních látek stejná jako v plazmě • GFR je základním parametrem funkce ledvin • množství glom. filtrátu za čas • dolní hranice normy • přirozený věkový pokles • od 40. roku 0.4 – 1.2 ml/min/rok • neporušená funkce tubulárního epitelu • tubulární resorpce cca. 99 % glom. filtrátu • správná funkce peritubulárních kapilár 5 Typy nefronů • kortikální (cca. 80 % nefronů) • mají glomeruly v povrchových vrstvách kůry • krátké Henleovy kličky • funkcí je především reabsorpce solutů • důležité autoregulačně (TGF) • juxtamedulární • glomeruly na rozhraní kůry a dřeně • dlouhé Henleovy kličky • důležité pro tvorbu koncentrované moči • vasa recta spolu s Henleovou kličkou tvoří protiproudý koncentrační systém • různé choroby mohou zasáhnout tyto dvě populace různě a mít tak rozdlný efekt na ledvinné procesy 6 Struktura glomerulu a glomerulární filtrační membrány • glomerulus • aferentní arteriola, glomerulární kapiláry, eferentní arteriola • mezangiální buňky a matrix – opora pro kapiláry • kapiláry pokryty fenestrovaným endotelem a pokryty glomerulární bazální membránou • na močové straně GBM jsou podocyty s výběžky, které obtáčí glom. kapiláry • podocyty přechází do výstelky parietálními epitelovými b., které adherují k bazální membráně Bowmanova pouzdra • glomerulární filtrační bariéra • specializované molekulární „síto“ 7 Glomerulární filtrační membrána • endotel • fenestrace – filtr (50 – 100 nm) • glykokalyx – síť pokrývající luminální povrch endoteliálních buněk • glomerulární bazální membrána (GBM) • síť (glyko)proteinů (kolagen IV, laminin…) a mukopolysacharidů s tloušťkou 300 nm a negativním nábojem • velikostní separace většiny proteinů (70 kDa) • negativní náboj • heparansulfát, kys. hyaluronová a sialová • podocyty • foot processes (pedikly) • slit diaphragm • podíl na velikostní i nábojové separaci proteinů • mesangium • nepřímé ovlivnění filtrace proteinů – zvýšení filtračního tlaku při kontrakci 8 Glomerulární filtrace • proces tvorby ultrafiltrátu krve v glomerulech • glomerulární filtraci určují • gradienty hydrostatických a onkolických tlaků přes kapilární stěnu • velikost kapilárního řečiště • klesá s úbytkem funkčních glomerulů • permeabilita kapilár • mění se při nemocech ovlivňujících strukturu filtrační membrány • hodnotu GFR nelze změřit přímo • zjišťuje se vyšetřením clearance nebo odhaduje ze sérových koncentrací filtračních markerů (endo- nebo exogenní) vylučovaných glomerulární filtrací • GFR = n x SNGF(R) • SNGF – single nephron glomerular filtration • perfuze ledviny • 1200 ml krve/min – 600 ml plazmy • 20 % - 120 ml se profiltruje 9 Průtok krve ledvinou a jeho regulace • 20-25 % srdečního výdeje • 1000 – 1200 ml/min • autoregulace • GFR je konstatní při systémovém tlaku 80 – 180 mmHg • zajištěno vnitřním autoregulačním mechanizmem • cílem je zabránit přenosu fluktuací systémového krevního tlaku na glomerulární kapiláry • mechanizmy autoregulace • myogenní • protažení membrán buněk hladkých svalů – vtok Ca2+ • delší trvání → hypertrofie • tubuloglomerulární zpětná vazba • detekce změn koncentrace NaCl, uvolnění reninu • aktivace lokálního RAAS, kontrakce nejdříve eferentní arterioly a zvýšení filtračního tlaku • další faktory • NO, prostaglandiny, adenozin 10 Juxtaglomerulární aparát • tubulární a vaskulární komponenta • tubulární • spec. oblast distálního tubulu blízko aferentní a eferentní arterioly (macula densa) • buňky macula densa jsou senzitivní k NaCl a kontrolují produkci reninu v juxtaglomerulárních buňkách • vaskulární • aferentní a eferentní arterioly • extraglomerulární mezangium • juxtaglomerulární buňky (JG) • specializované hladké svalové buňky produkující a skladující renin • buňky macula densa • těsný kontakt s JG • vaskulární a tubulární komponenty jsou inervovány sympatikem 11 Systémový RAAS 12 Účinek RAAS v ledvině • angiotenzinogen v ledvině je původu systémového (z jater) a také produkovaný lokálně (proximální tubulární b.) • renin je z JG b. uvolňován do aferentní arterioly a renálního intersticia, kde tvoří AT I z cirkulujícího angiotensinogenu a dále AT II pomocí cirkulujícího ACE • parakrinní efekty • kontrakce mesangia • kontrakce eferentní arterioly • reabsorpce Na v proximálním tubulu 13 Základní vyšetření funkce ledvin • glomerulární filtrační rychlost (GFR) • nejlepší marker funkce ledvin • normální GFR 125 ml/min • korekce na standardní povrch 1,73 m2 • faktory ovlivňující GFR • denní doba • příjem proteinů • věk • těhotenství • hyperglykemie • etnické rozdíly • proteinurie • diagnostický a prognostický význam • CKD, AKI • často první marker onemocnění glomerulů • analýza moči • chemická • relativní hustota, pH • bílkovina • glukóza, ketolátky • bilirubin, urobilinogen • močový sediment 14 Jak ledvina zachází s filtrovanými látkami? 15 Kreatinin • vzniká neenzymatickou degradací kreatinu ve svalech • popsán 1847, navržen jako filtrační marker 1926 • koncentrace relativně konstantní • diurnální rytmus • maximum večer, minimum ráno • závisí na • pohlaví • u žen o cca. 15 % nižší • svalové hmotě • věku • exogenní přísun, suplementace? • eliminace ledvinami • filtrován v glomerulech (113 Da) • není reabsorbován v tubulech • sekrece do 10% • možné vyloučení střevem • patofyziologické mechanizmy ovlivňující koncentraci • zvýšení koncentrace • snížené vylučování kreatininu ledvinou • zvýšená produkce kreatininu • snížení koncentrace • úbytek svalové hmoty • léčba glukokortikoidy (zvyšují GFR) • stanovení • Jaffého reakce • enzymaticky 16 Clearance kreatininu nebo sérový kreatinin? • široký rozsah GFR pro danou sérovou koncentraci kreatininu • př. 132 µmol/l – rozmezí GFR 20 – 90 ml/min/1,73 m2 17 Důsledky porušené funkce glomerulů • důsledky • pokles GFR • průnik krevních elementů do primárního filtrátu • klinické projevy • proteinurie • hematurie • zvýšení koncentrace látek odstraňovaných ledvinami v plazmě • zvětšení objemu • glomerulární membrána je propustná pro vodu a nízkomolekulární látky • částečně propustná je pro vysokomolekulární látky • jejich filtraci brání velikost molekuly a náboj • záporný náboj na endoteliálních buňkách a podocytech = elektrostatická repulzní bariéra • často porušena zánětem • filtrace na základě velikosti – selektivní proteinurie 18 Protein v moči - fyziologicky • fyziologicky vylučuje člověk denně močí do 150 mg proteinů • z toho cca. 25 mg plazmatických proteinů • cca. 50 % albumin • zbytek je vylučován tubulárními buňkami ledvin • Tamm-Horsfallův protein • glykoprotein produkovaný buňkami Henleovy kličky • tendence precipitovat a tvořit válce • protektivní role? • urokináza • imunoglogulin A • filtrované, ale štěpené a resorbované v tubulech • malé molekuly • alfa1-mikroglobulin 19 Reuptake albuminu v proximálním tubulu 20 Protein v moči – patologicky - proteinurie • glomerulární proteinurie • při poškození glomerulů • selektivní – poškození vnější části bazální membrány a podocytů • ztráta albuminu a transferinu • neselektivní – poškození vnitřní části bazální membrány a mezangia • v moči i větší proteiny (např. IgG) • tubulární proteinurie • snížená zpětná resorpce malých plazmatických bílkovin (β2-mikroglobulin) • strukturní renální léze (intersticiální nefritida) • funkční poškození • funkční proteinurie • proteinurie až 500 mg/den (neselektivní) • za příčinu jsou považovány hemodynamické změny • často při febrilních stavech, expozice chladu nebo horku, změna polohy, emoční stres, některé léky 21 Důsledky glomerulopatie resp. proteinurie • extrarenální • hemodynamika •  onkotický tlak - edémy • složení ECT • dyslipidemie • ztráta látek vázaných na proteiny • nutrice • intrarenální • albumin je v malé koncentraci nezbytný pro tubulární buňky • větší množství proteinů v tubulech vede k zánětu a intersticiální sklerotizaci • progrese renálního poškození 22 Glomerulární nemoci (glomerulopatie) 23 Glomerulus a buňky zapojené v patologických procesech 24 Klasifikace onemocnění glomerulů • klasifikace podle příčiny • primární (poškození glomerulu) • sekundární (projev systémového onemocnění) • autoimunitní (IgA nefropatie, SLE) • metabolické (diabetes) • cévní (amyloidóza) • hemodynamické (hypertenze) • toxické (léky, chemické látky) • i to je sporné • imunopatologický proces zodpovědný za vznik většiny glomerulonefritid je často systémový • podle průběhu • akutní • chronické • pro histologické zařazení je důležitý počet postižených glomerulů a to, která část glomerulu je postižena • fokální (postiženy jen některé glomeruly) • difuzní (postiženo víc než 80 % glomerulů) • segmentální (jen některé části) • globální (celý glomerulus) • a také stupeň buněčnosti • proliferativní • neproliferativní • podle typu antigenu vyvolávajícího odpověď • endogenní • exogenní 25 Klinický obraz glomerulonefritid • nefritický syndrom • značné narušení filtračních schopností ledvin (hl. endotel a GBM) = oligurie • narušení regulační funkce ledvin vede k hypertenzi • propouštění erytrocytů = glomerulární hematurie • v moči menší proteinurie • mohou být malé edémy • nefrotický syndrom • narušení filtračních schopností (hl. podocyty) • zvýšená permeabilita pro proteiny a ztráta náboje • není tolik zvýšen tlak • dominuje velká proteinurie • ztráty bílkovin > 3,5 g/den • hypoalbuminemie snižuje onkotický tlak • edémy • také ztráta imunoglobulinů a vazebných proteinů • ztráty bílkovin kompenzují játra zvýšením proteosyntézy, což vede k • dyslipidemii (↑ cholesterol a TAG) • hyperkoagulační stav 26 Patofyziologie nefrotického syndromu 27 Nefrotický vs. nefritický syndrom 28 29 Glomer. nemoci projevující se nefrotickým sy. • při poškození filtrační bariéry se uplatňují • změny podocytů • imunitní mechanizmy • IK jsou deponovány hlouběji (subepiteliálně) a následná aktivace komplementu nevede k takové chemoatrakci imunitních buněk • metabolické a/nebo hemodynamické faktory • etiopatogeneze • primární • nemoc minimálních změn (MCD) • membranózní glomerulonefritida • fokálně segmentální glomeruloskeróza (FSGS) • sekundární • systémový lupus erytematodes • diabetická nefropatie • infekce • hereditární • abnormality hlavně podocytů a GBM • Alportův syndrom • může být menší proteinurie, bývá hematurie • Fabryho nemoc • vrozené poruchy proteinů stěrbinové membrány podocytů 30 Primární formy nefrotického syndromu • nemoc minimálních změn (lipoidní nefróza) • výskyt u dětí (peak 2 – 6 let) • difuzní ztráta štěrbinových výběžků u podocytů, příčina je neznámá • obvykle dobrá reakce na léčbu kortikoidy, bez progrese do selhání ledvin • možný výskyt komplikací • predispozice k infekci • tendence k trombembolickým událostem, hyperlipidemii a proteinové malnutrici • dramatická odpověď na léčbu kortikoidy • membranózní glomerulonefritida • nejčastější prim. glom. u dospělých • idiopatická nebo spojená s jiným onemocněním • difuzní ztluštění GBM v důsledku ukládání IK • imunoglobuliny a komplement v subendoteliálních depozitech • variabilní průběh (progrese zhruba u 50 %) • fokálně segmentální glomeruloskeróza • skleróza (=zvýšené ukládání kolagenu) v glomerulech • jen některé glomeruly a v postižených jen část • hypertenze, pokles renální funkce • větš. progrese do ESRD během 5-10 let, léčba kortikoidy31 Glomerulonefritidy 32 Glomer. nemoci projevující se nefritickým sy. • poškození filtrační bariéry zánětem = glomerulonefritis • často akutní stav, většinou vyžaduje provedení biopsie ledviny • podkladem jsou imunitní mechanizmy • zprostředkované imunokomplexy (90 %) • antigeny cirkulující, in situ • bakterie, paraziti, viry, endotoxin • zprostředkované protilátkou • glomerulonefritidy mohou být manifestovány v ledvině nebo doprovázeny systémovým onemocněním 33 Imunologické mechanizmy glomerulonefritid • imunologické poškození • (1) depozice imunokomplexů v glomerulech • (2) protilátky proti antigenům v glomerulech • (3) protilátky proti glomerulární kapilární stěně • (4) buněčné imunitní poškození • závažnost poškození a pokles funkce závisí na • velikosti, počtu a lokalizaci IK • trvání expozice • typu IK • 2 typy imunologických mechanizmů • in situ • cirkulující protilátky • mechanizmy poškození • aktivace mediátorů zánětu • komplement • lýza buněk, stimulus pro neutrofily a monocyty • leukocyty • fibrin 34 Obecná patogeneze glomerulonefritid • glomerulus má omezené spektrum reakcí na poškození • zánět • proliferace buněk glomerulu • infiltrace dalšími buňkami • proteolytické poškození filtrační membrány • proteinurie • depozice ECM • fibrotizace • zjizvení • sklerotizace • histologický obraz se odvíjí od toho, jaká část glomerulu je nejvíc poškozená • proliferativní – mesangium • membranózní – ztluštění GBM • sklerotické - kapiláry 35 Poruchy glomerulární filtrace • tvorba menšího množství glomerulárního filtrátu • proniknutí proteinů a krevních buněk do glomerulárního filtrátu • poruchy jsou označovány jako glomerulopatie • příčiny poruch filtrace • extrarenální • arteriální hypotenze • renální • poškození struktury glomerulů a snížení jejich počtu 36 Patogeneze glomerulární proteinurie • vrozená – postihují specifické části glomerulu • postižení GBM • Alportův syndrom – mutace genu pro kolagen • hematurie, proteinurie • postižení podocytů • mutace v genech pro nephrin, podocin • získaná – postižení jakékoliv části glomerulu • imunitní mechanizmy – glomerulonefritidy • imunokomplexy (90 %) • protilátky proti GBM, neutrofilům nebo buňkám glomerulů • neimunitní mechanizmy • ischemie, hyperfiltrace, toxiny, infekce • diabetes, hypertenze,… 37 Nemoci projevující se nefritickým syndromem • akutní proliferativní glomerulonefritida • důsledek infekce • streptokoková, ale i stafylokoková a virová • zachycení cirkulujících imunokomplexů v glomerulární membráně • proliferace endoteliálních a mezangiálních buněk • nejčastější u dětí • rychle progredující glomerulonefritida • závažné poškození glomerulů bez specifické příčiny • rychlá progrese (měsíce) • proliferace buněk v glomerulech, monocytární infiltrace • příčiny • systémový lupus, vaskulitida • IgA nefropatie • jedno z nejčastějších zánětlivých onemocnění glomerulů • vyvolané ukládáním IgA v glomerulech • hematurie, proteinurie 38 Nemoci projevující se nefrotickým syndromem • membranózní glomerulonefritida • difuzní ztluštění glomerulární bazální membrány v důsledku ukládání imunokomplexů • fokální segmentální glomeruloskleróza • skleróza (kolagen) některých glomerulů (ne všech), postižena je pouze část glomerulu • často idiopatická ale i sekundární • hypertenze, pokles GFR, progrese do ESRD • nemoc minimálních změn • difuzní ztráta výběžků podocytů • nejčastěji u malých dětí, příčina neznámá • neprogreduje do selhání ledvin, ale jsou přítomné komplikace • chronická glomerulonefritida • chronická fáze řady specifických typů glomerulonefritid • histologicky zmenšené ledviny se sklerotickými glomeruly • většinou pomalá progrese do ESRD • etiologie • diabetická • hypertenze 39 Akutní poškození ledvin • AKI = acute kidney injury • definice • náhlé zhoršení funkce ledvin podmíněné poklesem glomerulární filtrace • retence dusíkatých látek • klinický syndrom • závažný stav • významná morbidita a mortalita • dříve „akutní selhání ledvin“ • dnes vyhrazeno pro pacienty se závažným poklesem GFR a náhradou funkce ledvin • změna názvosloví iniciována v roce 2007 pracovní skupinou AKIN • chyběla přesná definice a standardy léčby • absence epidemiologických dat o incidenci AKI lehčího stupně • epidemiologie AKI • častá komplikace hospitalizace • častější u • starších, mužů a lidí s komorbiditami • široké spektrum stavů • od mírně zvýšeného kreatininu po anurii • prognóza závisí na • vyvolávající příčině • stupni poškození ledvin v době diagnózy • poskytnuté léčbě 40 Klasifikace AKI • klasifikace • různá klasifikační schémata • nejpoužívanější AKIN • kritéria • sérový kreatinin • diuréza • klinické projevy • dány závažností a vyvolávající příčinou • nespecifické příznaky • nevolnost, zvracení 41 • klasifikace podle produkce moči • non-oligourické • > 400 ml/24 hod • oligourické • < 400 ml/24 hod • anurické • < 50 ml/24 hod Klasifikace AKI • prerenální • hypoperfuze ledvin se zachovanou integritou renálního parenchymu • renální • intrinsic AKI • renální parenchym je zapojen • postrenální • obstrukce močových cest • důsledky AKI • 5–6 % pacientů s AKI vyžaduje RRT • V této populaci mortalita 50-70 % • AKI prodlužuje délku hospitalizace • AKI survivors – zvýšené riziko dlouhodobých outcomes (CKD, ESRD, smrt) • klasifikace podle produkce moči • non-oligourické • > 400 ml/24 hod • oligourické • < 400 ml/24 hod • anurické • < 50 ml/24 hod • další termíny • azotemie • hromadění dusíkatých látek • uremie • symptomatické AKI • ztráta apetitu, tremor 42 43 Prerenální příčiny AKI • renální hypoperfuze • cca. 60 % všech případů AKI • omezená reverzibilita • aktivace kompenzačních mechanizmů • RAAS • ADH • příčiny • dehydratace • zvracení, průjmy • hypovolemie z jiných příčin • šokové stavy s hypotenzí • krvácení, popáleniny • operační zákroky • systémová vazodilatace • sepse • snížený srdeční výdej • poruchy intrarenální hemodynamiky • renovaskulární obstrukce 44 Renální příčiny AKI • primární glomerulární poškození • 30 - 35 % všech případů • glomerulonefritidy • vaskulitidy • tubulointersticiální poškození • léky narušující renální autoregulaci • NSAID, ACEi, ARB • zablokování ledvinných tubulů precipitovanými proteiny • toxické poškození ledvin • organické látky • ethylenglykon,CCl4 • antibiotika, cytostatika • radiokontrastní látky 45 Postrenální příčiny • 5 – 10 % případů • překážka v urodynamice • intraluminální obstrukce • konkrementy • tumory, edém • zevní obstrukce 46 Systémové důsledky AKI • selhání ledvin ovlivňuje většinu orgánů • střevo • ovlivnění střevní mikroflóry – tvorba uremických toxinů (např. indoxyl sulfát, p-cresyl sulfát) • plíce • hyperpnoe, oxidační stres • části nekrotických buněk parenchymu ledviny působí cytotoxicky • srdce • acidóza, hyperkalemie, uremické toxiny • hypertenze, systémový zánět • mozek • oxidační stres 47 Náhrada funkce ledvin • léčba selhání ledvin u akutního a chronického onemocnění ledvin 48 Hemodialýza Peritoneální dialýza Transplantace Hemodialýza • prostup látek přes polopropustnou membránu • z krve do dialyzačního roztoku • nezbytný je trvalý cévní přístup • dialyzační procedura trvá 4-5 hodin a provádí se zpravidla 3x týdně 49 Peritoneální dialýza (PD) • historie • 1923 – první akutní PD u člověka • 1969 – permanentní katetr • 1976 – vyvinuta CAPD • 90. léta – rozšíření PD • membránou očišťující krev je peritoneum • polopropustná membrána • permeabilní pro soluty s Mr < 30 kDa • plocha 1,6 – 2 m2 • přestup minerálů, močoviny, kreatininu a dalších látek • tvořeno • mezotelem • GLUT, akvaporiny • mikrovilli • ztráty při léčbě PD • bazální mebránou • spojovací tkání • dialyzační roztok • osmoticky aktivní látka • indikace • nemožnost založení cévního přístupu • osobní preference • kontraindikace • srůsty • fibróza peritonea • akutní zánětlivé onemocnění střev • nespolupráce 50 Peritoneální dialýza • výhody • vyrovnané vnitřní prostředí • zachování zbytkové funkce ledvin • lepší kontrola hypertenze • méně vyjádřená anemie • EPO, krevní ztráty • volnější režim • dieta, cestování • problémy • ztráty bílkovin a aminokyselin • glukóza • dyslipidemie, hyperinzulinemie • obezita • inkompatibilita dialyzačního roztoku • možné poškození pobřišnice • infekce • účinnost peritoneální dialýzy se s délkou léčby pozvolna snižuje 51 Chronické onemocnění ledvin • chronic kidney disease (CKD) • definice • funkční nebo strukturální abnormalita ledvin, která trvá déle než tři měsíce a má dopad na zdraví nositele • kritéria pro CKD • přítomnost poškození ledvin • pokles funkce ledvin • pod 1,0 ml/s/1,73 m2 • ukazatele poškození ledvin • albuminurie: ≥ 30 mg/24 hod • nález v močovém sedimentu • histologický nález při biopsii • nález zjištěný zobrazovacími metodami • abnormality • strukturní • cysty, tumory, malformace, atrofie • funkční • hypertenze, edém, změny v kvantitě a kvalitě moči • prevalence • 6 – 12 % • geografické rozdíly • rizikové faktory • věk • diabetes, hypertenze • nízká porodní váha 52 Klasifikace CKD • klasifikace založená na základě • GFR • albuminurie • příčiny • oba parametry • dobré prediktory 53 54 https://nephcure.org/livingwithkidneydisease/ns-and-other- glomerular-diseases/understanding-fsgs/