1 Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 7: Antimikrobiální látky 2 Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky •Primární rezistence: všechny kmeny daného druhu jsou rezistentní. Souvisí to s jejich stavbou nebo metabolismem. Příklad: betalaktamová atb nepůsobí na mykoplasmata, která vůbec nemají buněčnou stěnu. G- bakterie jsou rezistentní ke glykopeptidům. •Sekundární rezistence: vznikají necitlivé mutanty, a ty při selekčním tlaku antibiotika začnou převažovat. (Escherichie mohou být citlivé na ampicilin, ale v poslední době výrazně přibývá rezistentních kmenů 3 02 vtip http://www.nearingzero.net/screen_res/nz149.jpg 4 Mechanismy rezistence I •Mikrob zábrana přístupu antibiotika k cílovému místu –Pouzdro, vrstva hlenu, růst v biofilmu, vnější membrána G- bakterií (poriny-změna propustnosti, zastavení tvorby porinů) •Mikrob enzymaticky štěpí antibiotikum (například betalaktamázy štěpí betalaktamová antibiotika) •Mikrob aktivně vypuzuje ATB z buňky •Mikrob změní cílový receptor nebo nabídne antibiotiku falešný receptor Mechanismy rezistence II •Mikrob změní metabolickou dráhu – pokud ATB blokuje důležitou metabolickou dráhu - použije alternativní (méně výkonnou, dostačující k přežití) •Vytvoření cílových míst v nadbytku –Např.: pokud atb napadá enzym, může jej bakterie tvořit v nadbytku. Není to výhodné. •Stále se nacházejí nové mechanismy… • 5 6 Mechanismy rezistence u betalaktamových antibiotik •Betalaktamová antibiotika se používají nejvíc, proto si je rozebereme podrobněji •Změna penicilin-vázajících proteinů (penicilin binding proteins, PBP), např. u MRSA •Produkce betalaktamáz, například: –Stafylokokové penicilinázy –Penicilinázy enterobakterií –Cefalosporinázy různých mikrobů –Širokospektré betalaktamázy •Snížená propustnost membrány 7 http://file.scirp.org/Html/19-8202738_43142.htm 8 Eflux (aktivní vypuzení ven) 28 mec3 9 Betalaktamázy •Existuje jich různé typy, mohou být účinné proti všem či většině betalaktamových ATB či jen proti některým z nich •Mohou být kódovány chromozomálně i plasmidově •Principem je vždy rozštěpení betalaktamového kruhu 10 http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/betalactam_pharm Cena za rezistenci •Rezistence znamená větší energetický výdej – to vede ke snížení fitness 11 12 Přenos genů rezistence mezi bakteriemi •Některé rezistence jsou kódovány chromozomálně •Jiné naopak na mobilních genetických elementech •Plasmidy, přičemž plasmidy mohou být předávány vnitro- i mezidruhově •Transpozony 13 03 transfer http://www.mja.com.au/public/issues/177_06_160902/col10836_fm.html Přenos resistence 14 Přenos genů pro rezistenci různými způsoby 01 HorizontalTransfer www.scq.ubc.ca/?p=410 Snížená citlivost •Silnější chinolon (ciprofloxacin) je ještě účinný, slabší (třeba norfloxacin) už ne. Ale i při použití toho silnějšího je nutná opatrnost! 15 23 chinolony www.microbes-edu.org/etudiant/antibio3.html. 16 Selekce rezistentních kmenů 05 Antibiotic_resistance selekce www.answers.com/topic/antibiotic-resistance-gif. 17 Rezistence – shrnutí •je celá řada mechanismů rezistence, a celá řada možností genetického kódování •Tudíž nelze ke všem rezistencím přistupovat stejně: –Některé jsou epidemiologicky významné, jiné ne. –Některé se týkají jen jednoho antibiotika, jiné celé skupiny či několika skupin –Některé lze překonat zvýšeným dávkováním antibiotika (jde spíše o kvantitativní posun, „horší účinnost“ – časté např. u aminoglykosidů) –Jinde jde o rezistenci „buď anebo“. Pokud je, nelze ji překonat ani mnohonásobkem normální dávky 18 Další důvod in vitro neúčinnosti: Bakterie v biofilmu •Neúčinnost antibiotik zde může být způsobena –Nábojem usazených buněk –Sníženým množením bakterií –Mechanismy mezibuněčné signalizace (quorum sensing) –Vlivem imunitní odpovědi hostitele –Různé další 19 Řešení •Myslet na reálnou skutečnost, že bakterie nežijí jen v planktonické formě, ale i ve formě biofilmu (zejména u některých typů infekcí) •Využívat kombinací antibiotik •Vedle MIC vyšetřovat i MBIC/MBEC, a to nejen na jednotlivá ATB, ale i na kombinace •Využívat jinou léčbu než pomocí antibiotik (výměna katetru, lokální léčba a podobně) C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\16 am_surreyad_mrsa.jpg 20 Epidemiologicky závažné kmeny (MRSA aj.) •Častí původci nozokomiálních nákaz •Komplikace hospitalizace, komplikace operací, zhoršení zdravotního stavu, úmrtí hospitalizovaných •Obrovské náklady na léčbu •Medializace problematiky, často s následkem paniky, která není konstruktivní •Figurují i v politickém boji à http://www.bloggerheads.com/anne_milton/2005/04/superbugs-and-super-anne.html 21 Mediální rozměr těchto kmenů •Týká se jen určitých typů (zejména MRSA) •Často ovlivňuje i zdravotnický personál •Lidé přitom mají strach z MRSA, ale pomíjejí jiné, rovněž velice závažné rezistence (VRE, ESBL, MLS rezistence stafylokoků) •Podobná situace je i u jiných mikrobiálních nemocí („masožravé streptokoky“, „šílené krávy“, „ptačí chřipka“ – často mají své „lidové názvy“) 22 MRSA, nebo ptačí chřipka? C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\05 mrsa.jpg www.whale.to/b/bird_flu_h.html. 23 Meticilin rezistentní stafylokoky (MRSA) C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\07 mrsa.jpg www.daikoh.net/service/creansysytem.html 24 Historie MRSA •Původně byly i stafylokoky citlivé na penicilin, brzy však získaly rezistenci betalaktamázového typu •Meticilin poprvé použit 1960, o něco později byl použit příbuzný oxacilin (z různých důvodů ho používáme raději než původní meticilin) •První epidemický výskyt MRSA zaznamenán roku 1963, tehdy byl ovšem podíl MRSA 0,4 %. V roce 1973 to již bylo 10 % a 2004 43 % (z literárních údajů, pravděpodobně situace v USA – neuvedeno) •Podkladem je změna struktury membránových bílkovin – „penicillin binding proteins“ 25 MRSA jako medicínský problém •Stárnutí populace •Používání léčby ovlivňující imunitu •Používání nitrožilních katetrů a nitrotělních implantátů •Používání (a nadužívání antibiotik) • • To vše jsou určující faktory, které ovlivňují riziko výskytu (nejen) MRSA 26 MRSA není virulentnější („zlejší“) než jiný kmen druhu S. aureus •Oproti vžité představě je potřeba si uvědomit, že z hlediska schopnosti vyvolat infekci se kmeny MRSA chovají úplně stejně jako kterýkoli jiný zlatý stafylokok. C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\01 staphonleg.jpg www.metrowestcleangear.com/MRSA.htm nRezistence k oxacilinu není faktorem virulence kmene! Nejsou více, ale ani méně virulentní než jiné. 27 Staphylococcus aureus (MRSA) C:\Users\Petra\Desktop\projekt foto\staphylococcus aureus ka (2) - kopie.JPG C:\Users\Petra\Desktop\projekt foto\MRSA půda 02.jpg 28 Není MRSA jako MRSA •Mezi kmeny MRSA existují velké vzájemné rozdíly •Existuje populace tzv. EMRSA – epidemických MRSA, které se vyskytují především jako nemocniční kmeny. Jsou často polyrezistentní a například rezistence k erytromycinu je u nich téměř vždy doprovázena i rezistencí k linkosamidům •Naopak existují tzv. komunitní kmeny MRSA, které jsou většinou dobře postižitelné i běžnými nebetalaktamovými antibiotiky. V našich podmínkách zatím stále převažují. 29 Aktuální situace v Brně •Vyskytují se případy MRSA ve všech nemocnicích, občas se vyskytne kmen MRSA i u ambulantního pacienta •Naštěstí zpravidla nedochází k významnějším epidemickým výskytům, zejména díky obecnému povědomí o nutnosti dodržovat pravidla pro ošetřování pacientů s MRSA •Některé kmeny jsou dobře citlivé na jiná antibiotika, pouze část kmenů je polyrezistentních 30 C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\11 040624_staphcells.jpg www.sanger.ac.uk/Info/Press/2004/040624.shtml Zlatý stafylokok 31 MRSA – přístup k výskytu •Protistafylokokové očkování •Eliminace nosního nosičství zlatého stafylokoka (pouze u indikovaných osob, např. před chystanými operacemi) •Opatření k redukci infekce žilních vstupů •Omezení používání dialyzačních kanyl •Opatření k omezení katetrových infekcí, zejména u pacientů s hemodialýzou a peritoneální dialýzou •Podle www.ndt-educational.org/goldsmithslide.asp 32 Hlášení a identifikace kmene •Všechny suspektní kmeny MRSA musí být pečlivě ověřeny a v případě pozitivity se hlásí jednak na oddělení, jednak ústavním epidemiologům •Součástí komunikace mikrobiologie s oddělením je konzultace vhodné a dostatečně dlouho trvající léčby infekce (jde-li o infekci a ne jen kolonizaci) •V případě výskytu kmene MRSA na oddělení se přistupuje k zavedení opatření, jejichž cílem je zamezit přenesení infekce na další pacienty 33 Čím léčit? •U komunitních kmenů MRSA lze použít i ta nebetalaktamová antibiotika, na která je kmen in vitro citlivý (makrolidy, tetracykliny, ko-trimoxazol) •U polyrezistetntních kmenů je nutno použít glykopeptidová antibiotika (vankomycin, teikoplanin). S tím také souvisí požadavek nepoužívat tato antibiotika zbytečně, aby zůstala zachována citlivost alespoň na tato antibiotika •U rezistence na glykopeptidy, či jejich kontraindikace z důvodu stavu pacienta lze použít linezolid či některé z dalších nových antibiotik (např. quinupristin/dalfopristin) 34 Vyšetřování na MRSA •U indikovaných pacientů se odebírá zpravidla výtěr z nosu a stěr z perinea (hráze), případně též z rány či jiného místa (tracheostomie apod.), kde lze předpokládat přítomnost MRSA •U takovýchto pacientů se také zpravidla provádí pravidelný screening během celé hospitalizace •Indikovaní pacienti = pacienti, kteří měli MRSA, přicházení z oddělení, kde se MRSA vyskytla, nebo přicházejí k provedení rizikové operace (pak není ani nutná „nebezpečná anamnéza“) 35 Vyšetřování na MRSA 36 MRSA v Evropě 2019 37 VISA a VRSA •Jsou to zlaté stafylokoky intermediárně rezistentní (I) nebo úplně rezistentní (R) na vankomycin, případě i teikoplanin •Objevují se od roku 1997 •Zatím pouze jednotlivé případy, zejména v USA •Geny pro rezistenci získávají zřejmě od enterokoků •Nelze podcenit, i když se zatím nevyskytují •Řešení: ponechat glykopeptidy jako rezervní antibiotika pro indikované případy 38 Od MRSA k VRE a VRSA www.ndt-educational.org/goldsmithslide.asp C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\31 vývoj rezistence.jpg 39 Charakteristika MLSB rezistencí •Jde o společnou rezistenci k makrolidům, linkosamidům a streptograminu B. •Týká se stafylokoků, ale podobné rezistence lze pozorovat také u různých druhů streptokoků •Ne každý kmen rezistentní na erytromycin má tuto společnou rezistenci. Zejména komunitní kmeny zlatých stafylokoků mívají často jen izolovanou rezistenci na erytromycin •V některých případech jde o indukovaný typ rezistence: erytromycin indukuje rezistenci na linkomycin či klindamycin. V tom případě by se neměl použít ani jeden z nich. 40 MLSB rezistence C:\Users\Petra\Desktop\projekt foto\původní foto\Petře14-12-2016\MLS\IMG_4089.JPG 41 VRE (vankomycin rezistentní enterokoky) C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Medici\Ostatní grampozitivní\06 ECFS.jpg http://www.morgenwelt.de/typo3temp/5ce14d39b5.jpg 42 Enterokoky – charakteristika •Enterokoky jsou primárně rezistentní na řadu antibiotik (mimo jiné všechny cefalosporiny, ale také makrolidy, linkosamidy, horší je i účinnost G-penicilinu) •Enterococcus faecium (méně patogenní, ale více resistentní než E. faecalis) je navíc primárně rezistentní na ampicilin •K léčbě lze použít např. ko-trimoxazol, tetracykliny, chinolony. Glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin) jsou rezerva. Průšvih je, když ani tato rezervní antibiotika neúčinkují; a to je právě případ VRE. 43 Lékem volby je linezolid (ZYVOXID) a quinupristin/dalfopristin (SYNERCID) C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\27 0211_VRE_faecium_sensitive_to_Synercid.jpg www.aic.cuhk.edu.hk/web8/enterococcus_faecium.htm 44 ESBL – širokospektré betalaktamázy •Betalaktamázy TEM, SHV, CTX apod. –Vyskytují se především u enterobakterií: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, ale mohou být i u nefermentujících tyčinek –Existuje jich mnoho typů –geny pro ně jsou uloženy v plasmidech, mutace jsou časté, vznikají stále nové varianty –z betalaktamů zůstávají citlivé karbapenemy •Metalobetalaktamázy –Vyskytují se u G- nefermentujících bakterií –štěpí i karapenemy –zbývají citlivé monobaktamy (aztreonam) –málokdy u enterobakterií 45 Širokospektré betalaktamázy (ESBL) C:\Users\Petra\Desktop\projekt foto\aaa\aaa\ESBL motýlek.JPG Deformace zón u indikátorových cefalosporinů 3. generace k disku obsahujícímu kyselinu kalvulanovou 46 Induktory a selektory betalaktamáz •Tvorba některých betalaktamáz může být indukována používáním určitého antibiotika (induktoru). Příkladem induktoru je ko-amoxicilin •Nebezpečnější než induktory jsou však selektory: poměrně účinná antibiotika, která vyhubí citlivou část populace, a zůstanou pouze odolné, polyrezistentní kmeny. Příkladem jsou cefalosporiny třetí generace. Pokles jejich používání vedl ve všech nemocnicích k poklesu výskytu ESBL pozitivních kmenů. 47 Spotřeba cefalosporinů a ESBL C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Antibiotikáři\Důležité rezistence\79 cefalosporiny - ESBL.gif 48 Aktuální situace •V nemocnici u sv. Anny jsou bohužel velmi běžné. Lokálně se jejich výskyt na určitých klinikách či odděleních daří omezit, obecně se však stále vyskytují velmi často •Časté na urologii, interně, ARK – často nozokomiální a chronické (lze se pokusit o přípravu autovakcíny) •Před několika lety byly vzácné, poté nástup ESBL-producentních klebsiel. Nyní již i E. coli a řada dalších enterobakterií 49 Léčba •Meropenem, imipenem, případně nebetalaktamová antibiotika (chinolony, aminoglykosidy, polypeptidy) – jsou-li na ně kmeny citlivé a nejsou-li kontraindikace z důvodu např. toxicity •Cefalosporiny 4. generace či kombinace cefalosporinů 3. generace s inhibitory betalaktamáz se nedoporučují ani v případě, že v testu citlivosti vyjdou jako účinné •Náklady na tuto léčbu jdou do desítek tisíců/den 50 Prevence •Obdobná jako v případě MRSA – obecná opatření, vedoucí ke snížení rizika nozokomiálních nákaz •Cílená léčba neširokospektrými antibiotiky •Případně screening střevního nosičství (není běžné) 51 Betalaktamázy typu ampC •Jsou to také širokospektré betalaktamázy, jsou ale odlišné od širokospektrých betalaktamáz typu ESBL •Existují konstitutivní ampC betalaktamázy; u jejich nálezu se léčí stejně jako u ESBL, pouze je možno navíc použít i cefalosporiny IV. generace •Pak ještě existují tzv. inducibilní ampC betalaktamázy, kde se rezistence objeví jen při indukci např. kyselinou klavulanovou. Do výsledku se píše „citlivé, ale při dlouhodobé léčbě může tato léčba selhat“. 52 Karbapenemázy •u enterobaterií –metalo-beta-laktamázami (především typu VIM nebo NDM), –serinovými karbapenemázami (typu KPC) –oxacilinázy (typ OXA-48) •průkaz produkce karbapenemázy je poměrně obtížný, fenotypového screeningu za použití indikátorových antibiotik, je třeba potvrdit přítomnost enzymu detekcí karbapenemázové aktivity (např. MALDI-TOF detekce, Carba test), prokázat přítomnost genu rezistence metodou PCR. 53 54 55 Principy antibiotické politiky •omezení používání antibiotik na léčbu infekcí •trvalé zvětšování prostoru cílené léčby na úkol empirické (tj. léčby „podle zkušenosti“) •eliminace nevhodné a chybně indikované léčby •eliminace chybné volby antibiotika •eliminace chybného dávkování a délky podávání •Převzato z přednášky prim. Jindráka z Nemocnice na Homolce pro studenty 2. LF UK v rámci výuky farmakologie 56 Omezení používání antibiotik •používání antibiotik u virových infekcí •používání antibiotik u neinfekčních onemocnění •používání antibiotik z rozpaků, „protože je to zvykem“, „protože to chce pacient“ •používání „profylaxe“ tam, kde to není indikováno a kde o žádnou profylaxi nejde •používání celkových antibiotik k lokální léčbě, často tam, kde vůbec není léčba indikována 57 Je třeba poučit i pacienty C:\Documents and Settings\Obdržálek Vlastimil\Plocha\11 Atb politika\08 Image1.jpg www.irishhealth.com/index.html?level=4&id=853. 58 Tam, kde má pacient normální mikroflóru, znamenají ATB často nežádoucí zásah C:\Documents and Settings\Obdržálek Vlastimil\Plocha\11 Atb politika\16 Chart2_resized(2).jpg www.yakult.co.uk/Public/hcp/probiotics/why.asp 59 Individualizace podání ATB •Každé předepsání antibiotika by mělo být individuální, mělo by být použito takové antibiotikum a v takovém dávkování, aby to odpovídalo konkrétní situaci daného pacienta •Nelze objednávat antibiotika „do zásoby, aby na oddělení bylo“ C:\Documents and Settings\Obdržálek Vlastimil\Plocha\11 Atb politika\06 chceš být superbug.jpg http://www.firstscience.com/home/cartoons/strange-matter-antibiotic-resistance-recruitment_163.html 60 Co s tím může dělat mikrobiologie? •Dlouhodobá spolupráce zejména s lékaři v nemocnici. V ideálním případě každé podání zejména rezervního antibiotika je konzultováno s antibiotickým střediskem. •V případě lékařů v ambulantní péči se doporučuje selektivní sdělování citlivosti –Uvedou se ATB první, event. druhé volby –Citlivost na další ATB se případně sdělí při telefonické konzultaci –Vůbec se nesděluje citlivost zjišťovaná z diagnostických důvodů 61 Význam antibiotických středisek •Jsou zřizována při větších mikrobiologických odděleních •Snaží se o stálou spolupráci se všemi odděleními, vytváření pravidel pro profylaxi, popř. necílenou léčbu •Poskytují konzultaci v případě konkrétních pacientů •V případě tzv. vázaných antibiotik potvrzují jejich předepsání (dnes elektronický systém + telefon) •Formálně vzato, nepovolují možnost předepsat atb, ale jeho úhradu pojišťovnou – riziko 62 Ekonomika antimikrobiální léčby •Oblast antimikrobiální terapie má i jednu výhodu. V mnoha jiných oblastech je účinná a komfortní léčba drahá, levná léčba může být medicínsky horší •U antibiotik zpravidla platí, že medicínské hledisko (volit cíleně preparát s úzkým spektrem účinku, neselektující rezistentní kmeny) je také ekonomicky výhodné – tyto klasické preparáty mívají (levná) generika •Problém je ale často to, že je nechce nikdo vyrábět. Navíc už bohužel v některých případech toto pravidlo přestává platit – u některých nevhodných preparátů vypršela patentová ochrana, takže jsou dnes levné. 63 Spolupráce s veterináři •Problémem při komplexním řešení ATB rezistence je také veterinární používání antibiotik •Ještě před nemnoha lety se antibiotika používala u zvířat i z jiných než terapeutických důvodů. To je nyní přinejmenším v EU zakázáno •Připouští se tedy jen terapeutické použití atb u zvířat, a to pokud možno použití takových ATB, která se nepoužívají u člověka. Ovšem s ohledem na zkřížené rezistence to nemusí být dostatečné 64 C:\Documents and Settings\Obdržálek Vlastimil\Plocha\11 Atb politika\09 antibiotics.jpg http://www.time.com/time/covers/1101020121/antibiotics.html (autor Roberto Parada) 65 Antivirotika (virostatika) • •Používají se jen u závažných virových infekcí, běžné se léčí jen příznaky •U velkého množství virů ani vhodná léčba neexistuje •V praxi se zatím nepoužívá laboratorní testování citlivosti virů na antivirotika •Léčba se proto opírá spíše o zkušenosti ze změn účinnosti jednotlivých preparátů •Zpravidla mají smysl jen je-li infekce zachycena v.inkubační době nebo v první fázi (typicky u oparů) 66 Terapie virových nemocí 1.preventivní zákrok – očkování (atenuované viry - polio, usmrcené viry - vzteklina, rekombinantně získané povrchové antigeny virů – HBV) 2.u většiny virových infekcí symptomatická léčba 3.podání léčiv s přímým protivirovým účinkem - antivirotika • •obtížná zvláště u imunosuprimovaných pacientů • 67 Antivirotika – úskalí léčby •Replikace viru je závislá na metabolismu hostitelské buňky - zásah do množení viru poškozuje i normální funkce hostitelské buňky •Rychlí vznik rezistence, hlavně u RNA virů (více mutací v průběhu replikace) •Latentní infekce – virus se nereplikuje •Neovlivní imunopatologické děje, které s virovou infekcí souvisí 68 Obecné principy fungování antivirotik •1. inhibice adsorpce virů na vnímavou buňku •2. zábrana uvolnění virové nukleové kyseliny •Amantadin, Rimantadin - terapie chřipky A •3. syntéza virové DNA/RNA –Acyklovir (HSV), zidovudin (HIV), ribavirin (HCV) •Syntéza virových bílkovin –Interferony •Sestavení –inhibitory proteázy (ritonavir – HIV) •Uvolnění • •Většina antivirových preparátů má více či méně závažné nežádoucí vedlejší účinky. •Ty se projeví zejména při dlouhodobé terapii HIV infekce. Kombinace virostatik různého typu a jejich střídání. • 69 Antivirotika •V léčbě infekcí vyvolaných: –herpetickými viry –viry chřipky –chronické hepatitidy B a C –virem HIV 70 Přehled antivirotik (kromě antiretrovirotik) HSV (1 a 2), VZV acyklovir p. o., i. v., lokálně HSV, VZV, EBV valacyklovir p. o. CMV valagancyklovir p. o. HSV1, HSV2 trifuridin p. o. CMV, HBV, HSV gancyklovir i. v. RSV, chřipka a jiné foskarnet i. v. chřipka A Amantadin,oselatmivir i. v., p. o., aerosol hepatitida B Adefovir, lamivudin p. o. HPV podofylotoxin lokálně HPV, VZV, HBV interferony i. v. Jen pro ilustraci, to se nemusíte všechno učit J 71 Antivirotika proti herpesvirům •Herpes simplex (HSV), virus varicella zoster (VZV) a cytomegalovirus (CMV) • –místní i celková –proti replikaci virů –Acyklovir se v různých formách používá na prostý opar; pro léčbu pásového oparu (VZV) je u něj doporučeno použít injekční formu – –Další preparáty: –Gancyklovir (základní antivirotikum proti CMV) poměrně toxický –Valgancyklovir – perorální (CMV) –Valacyklovir, famcyklovir(HSV 1 a 2, VZV) –Cidofovir, foskarnet (hlavně CMV) Jsou účinnější, ale bohužel i toxičtější než acyklovir. 72 C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\21 famcyklovir.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\22 valacyklovir.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\23 zovirax.jpg opt.pacificu.edu/ce/catalog/14382-AS/Herpes.html Prostý opar léčba Shora: famcyklovir, valacyklovir, acyklovir 73 Pásový opar C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\30 Herpes_zoster_pectoralis_ger.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\28 herpes zoster.jpg www.aafp.org/afp/20000415/2437.html. hebra.dermis.net/content/e404/e456/index_ger.html 74 Antivirotika proti chřipce •Používají se u oslabených osob •Těžce probíhající chřipka •Na rozdíl od očkování je nelze použít k primární prevenci (zdravých osob), některé však lze použít k profylaxi (= u osob, které už se možná nakazily, ale ještě neonemocněly) •Starší: amantadin a rimantadin, ztrácejí účinnost (proti klasické chřipce). Brání průniku a začlenění viru do buňky •Oseltamivir (TAMIFLU) a zanamivir (RELENZA) jsou modernější a účinnější preparáty, k použití i proti novým kmenům chřipkového viru. Jsou to inhibitory neuraminidázy - virus nemůže vstoupit do buňky ani se z ní uvolnit Antivirotika SARS-CoV-2 •Remdesivir •Paxlovid (leden 2022) •Molnupiraviru (září 2022) • 75 76 Antivirotika k léčbě hepatitidy B •U chronických forem •Dlouhodobá terapie, možný vznik rezistence, kombinace s interferonem •Lamivudin, adefovir, tenofovir – hepatitida B •Pegylovaný interferon α (obsahuje polyethylenglykol) – zvyšuje přirozenou imunitní reakci omezení replikace viru •Ribavirin – hepatitida C Antivirotika k léčbě hepatitidy C •Pegylovaný interferon + Ribavirin •Od r. 2011 nové preparáty k léčbě •Inhibují některý z enzymů replikace viru –nejčastěji • virovou proteázu –(Sofosbuvir, simprevir, daclatasvir) •Velmi dobré výsledky úspěšnost léčby asi 96 % • 77 http://www.csgh.info/cs/intro 78 Antiretrovirotika (léky na HIV) •Dosud nenalezeno 100% účinné antivirotikum, daří se ale výrazně prodloužit dobu života s AIDS a také zabránit přenosu na plod •Na vývoji antiretrovirotik se podílel i známý český vědec prof. Holý •Neustále přibývají nové preparáty •Problémem je ovšem také dostat vhodnou léčbu do oblastí, které jsou HIV infekcí nejvíce zasažené (Afrika) •Pokud se dodají do těchto oblastí léky pod cenou, hrozí jejich nelegální reexport do Evropy a USA • •řešení přidružených oportunních infekcí apod. 79 Antiretrovirotika (léky na HIV) •Zasahují funkci enzymů HIV –Inhibitory reverzní transkriptázy –Inhibitory proteinázy –Inhibitory integrázy –Inhibitory fúze –Inhibitory vstupu Size of this preview: 281 × 599 pixels. Other resolutions: 112 × 240 pixels | 418 × 891 pixels. Original file ‎(418 × 891 pixels, file size: 30 KB, MIME type: image/png) Summary[edit] Description English: Cycle only, no structure Date 14 August 2004 (original upload date) Source Originally from GFDL image Image:Hiv gross german.png Transferred from en.wikipedia to Commons by Optigan13. Author The original uploader was Raul654 at English Wikipedia Permission (Reusing this file) GFDL-en Other versions This biology image could be recreated using vector graphics as an SVG file. This has several advantages; see Commons:Media for cleanup for more information. If an SVG form of this image is available, please upload it and afterwards replace this template with {{vector version available|new image name.svg}}. Original upload log[edit] The original description page was here. All following user names refer to en.wikipedia. Licensing[edit] File usage on Commons The following 2 pages link to this file: File usage on other wikis The following other wikis use this file: •Usage on en.wikibooks.org •Usage on eu.wikipedia.org •Usage on hi.wikipedia.org •Usage on pt.wikipedia.org •Usage on tl.wikipedia.org Retrieved from "https://commons.wikimedia.org/w/index.php?title=File:HIV_gross_cycle_only.png&oldid=190179613" Category: Hidden categories: Navigation menu Personal tools Namespaces Variants Views More Search Navigate File:HIV gross cycle only.png GNU head Thumbnail for version as of 04:19, 22 April 2008 Thumbnail for version as of 04:18, 22 April 2008 Thumbnail for version as of 04:17, 22 April 2008 Thumbnail for version as of 04:15, 22 April 2008 Thumbnail for version as of 04:14, 22 April 2008 Thumbnail for version as of 04:13, 22 April 2008 HIV_gross_cycle_only inhibitory fůze inhibitory vstupu proteázové inhibitory inhibitory integrázy inhibitory RT Replikace viru HIV 81 Virus HIV - antiretrovirotika •Infekci nelze vyléčit •První přípravek zidovudin v r. 1987 (schválený pro léčbu) •Antiretrovirotika – dle místa zásahu do replikačního cyklu viru •Inhibitory reverzní transkriptázy –Nukleosidové (NRTI)– falešné substráty –Nenukleosidové (NNRTI)– váží se na RT mimo její aktivní centrum a mění její prostorovou konfiguraci 82 Virus HIV - antiretrovirotika •Inhibitory proteinázy (PI) – rozstříhá dlouhé bílkovinné řetězce na jednotlivé bílkoviny s funkcí enzymatickou - RT, integráza a strukturální, blokují dozrávání virionu •Inhibitory integrázy - blokují integraci virové DNA do buněčného genomu •Inhibitory fúze - blokují splynutí buněčné a virové membrány (gp41) •Inhibitory vstupu – blokují na buněčný koreceptor CCR5 83 NRTI – analogy bazí •Adefovir - adeninu (prof. A. Holý) • •Nukleotidové •Tenofovir (prof. A. Holý) • • • 84 Léčba HIV •Kombinovaná antiretrovirová terapie (cART) •Snížení virové nálože zvýšení CD4+ lymfocytů •Snížení výskytu oportunních infekcí a nádorů •Alespoň 3 přípravky ze dvou různých skupin dva nukleosidové inhibitory RT a jeden inhibitor proteázy 85 Léčba HIV •Četné nežádoucí účinky •Bolesti hlavy, gastrointestinální obtíže, průjmy •Pankreatitida, postižení jater, ledvin •Exantémy •Nutnost dodržování pravidelné léčby •Proměnlivost HIV vede k rychlému vzniku rezistentních kmenů • • 86 Léčba HIV •Nutnost dodržování pravidelné léčby •Proměnlivost HIV vede k rychlému vzniku rezistentních kmenů •Kombinované preparáty –Combivir - zidovudin+lamivudin –Trizivir - zidovudin+lamivudin+abacavir –Kivexa - abacavir+lamivudin –Truvada - tenofovir+emtricitabin (prof. A. Holý) – 87 Antimykotika •Antimykotika jsou léky na houby. • •Podle léčebného dosahu –Lokální antimykotika se používají u nekomplikovaných kožních a slizničních mykotických infekcí –Systémová antimykotika je nutná při závažnějších mykózách, ale někdy i u těch střevních a slizničních (odstranění kvasinek ze střeva) •Je potřeba léčit skutečné mykózy, nikoli náhodné nálezy kvasinek či plísní •Velmi důležité je zjistit, PROČ k mykóze došlo (Imunodeficit? Léčba bakteriálních infekcí antibiotiky? Diabetes?) a léčit především případnou základní chorobu http://www.tydeniky.cz/cz/menu 88 Antimykotika •Mechanismus účinku vychází z odlišností houbové a lidské buňky •obtížné –Polyeny, azoly a allylaminy poškozují buněčnou membránu mikromycet –Echinokandiny a pneumokandiny inhibují syntézu buněčné stěny –Antimetabolity blokují proteosyntézu 89 Polyenová antimykotika: amfotericin B • •Amfotericin B je účinné širokospektré, velmi toxické (nefrotoxické) antimykotikum –ovlivňuje prostupnost buněčné membrány (interaguje s ergosterolem) –nepůsobí příliš na tzv. dermatofyty (kožní vláknité houby), ale na kvasinky má dobrou účinnost i při rezistenci na jiná antimykotika –méně toxická je forma amfotericinu B vázaná na lipidový nosič –léčba systémových a orgánových mykóz 90 Polyenová antimykotika: ostatní •Nystatin účinkuje zejména na kandidy a používá se s výhodou k eliminaci střevního rezervoáru kandidové infekce •Natamycin má podobné zaměření. Při použití vaginálních globulí se projevuje jeho současný antitrichomonádový efekt –ani tyto preparáty neúčinkují na dermatofyty –léčba lokálních slizničních a kožních mykóz 91 Azolová antimykotika •Lokálně i celkově podávané preparáty, na rozdíl od většiny jiných se používají i perorálně •Mechanismus účinku: Inhibice syntézy ergosterolu v cytoplazmatické membráně •Minimální nežádoucí účinky •Hodí se k léčbě kožních a slizničních, nikoli však systémových mykóz •Imidazoly –ketokonazol (Nizoral) •Kvasinkové infekce 92 Triazolová antimykotika •Jsou účinnější než imidazoly •Lze je použít i k léčbě systémových mykóz •Patří sem itrakonazol, flukonazol a nový vorikonazol •Flukonazol (diflukan, mycomax) –je dobře snášen a je účinný, avšak Candida crusei C. glabrata je rezistentní •Itrakonazol je lékem volby u bronchopulmonární aspergilózy, dermatofyta (systémová pulsní terapie), kandidy. Používá se perorálně. •Vorikonazol (VFEND) –širokospektrý kandidy, kryptokoky, vláknité mikromycety 93 Antimetabolity - analoga nukleotidů •Flucytosin (5-fluorocytosin) se v buňce houby mění na cytostatikum, kdežto člověk ho příliš nemetabolizuje •Nedoporučuje se podávat ho v monoterapii –kombinuje se s amfotericinem B. •U dětí lze monoterapii použít u kandidózy močových cest. •Kandidy, kryptokoky 94 Echinokandiny - caspofungin •Caspofungin (CANCIDAS) je echinokandidové antimykotikum k.léčbě invazivní kandidózy a aspergilózy, Pneumocystis jiroveci –porucha tvorby buněčné stěny (Je inhibitorem enzymu b-(1,3)-glukan syntetázy) –jako jediný je fungicidní u kandid –u vláknitých hub je fungistatický –nebývají na něj rezistence –brání tvorbě biofilmu u kandid – Allylaminy •k léčbě kožních mykóz (dermatomykóz) •Terbinafin (Lamisil) a naftifin jsou novější látky •Na kvasinky méně účinné 95 Přehled použití antimykotik Aspergilóza, aspergilom Itrakonazol (amfotericin B, capsofungin) + chirurgické řešení Kandidóza – septický stav Amfotericin B, flukonazol (caspofungin, itrakonazol) Kandidóza kožní a slizniční Flukonazol + lokální léčba Kryptokokóza Amfotericin B + flucytosin Mukormykóza Amfotericin B Dermatomykózy Ketokonazol 96 Antiparazitární látky •působí proti parazitům • • • •Ve skutečnosti je tato skupina různorodá tak, jako jsou různorodí paraziti sami •In vitro citlivost se u parazitů netestuje •Chemoprofylaxe malárie – snad jediný případ, kdy se antimikrobiální látka používá dlouhodobě k profylaxi (předcházení nemoci) a ne k léčbě •Dělí se na antiprotozoika, antihelmintika a látky proti vnějším parazitům https://choice.npr.org/index.html?origin 97 Mechanismus účinku antiparazitik •Antiprotozoika většinou interferují s enzymovými systémy infekčních agens •Anthelmintika mohou být vermifugní (červ uteče) či vermicidní (červa to zabije) •Anthelmintika mohou paralyzovat muskulaturu (piperazin), blokovat respiraci (pyrvinium), ovlivňovat neuromuskulární aparát (levamisol), ovlivňovat metabolismus glukózy (mebendazol) či působit tetanické kontrakce svaloviny (prazikvantel) •Antiektoparazitika (proti členovcům) mohou mít různé mechanismy 98 Nemoci způsobené prvoky 1 • •U patogenních střevních protozoí se používá zpravidla metronidazol, u kryptosporidií spiramycin •U Naegleria fowleri se používá amfotericin •Na oční akantamébózu je lokální dibrompropamid •U trichomonózy metronidazol či natamycin •U pneumocystózy kotrimoxazol, pentamidin a jiné 99 •Léčbu malárie je vhodné konzultovat s odborníky, důležitý je nejen druh plasmodia, ale i jeho geografický původ –Chlorochin a primachin stačí u některých případů –Občas (zejména u tropiky) se vracíme k chininu •Léčba toxoplasmosy zahrnuje pyrimetamin, sulfonamidy aj. •Leishmaniosa se léčí preparáty antimonu Nemoci způsobené prvoky 2 100 Onemocnění hlísticemi •roupy - pyrvinium či pyrantel •Na škrkavky, ale i řadu jiných červů (tenkohlavce, měchovce) je mebendazol •Na filárie je diethylkarbamazin •Na svalovce stočené (z divočáčího masa), psí škrkavky (larva migrans) a háďátka střevní by měl být účinný thiabendazol •Na vlasovce medinské je kupodivu doporučován metronidazol 101 Onemocnění motolicemi a tasemnicemi C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T23 paraziti\106 Schistosomahaematobium.jpg http://www.infovek.sk/predmety/biologia/metodicke/ploskavce/index.php •Na motolice všeho druhu (schistozomy, fascioly aj.) lze doporučit praziquantel •Na tasemnice rodu Taenia, Diphylobothrium a Hymenolepis niklosaid či praziquantel •Na měchožila albendazol + chirurgické odstranění měchožila z těla • • • • Schistosoma haematobium 102 Ektoparazitární onemocnění •U vší je nejlépe ověřit momentální citlivost. Problém je, že ne vždy je momentálně účinný přípravek schválený k použití a dostupný •Totéž se týká v podstatě i zákožek a dalších parazitů •Používá se např. hexachlorcyklohexan, lindan, permethrin a jejich kombinace •U krevsajícího hmyzu je zapotřebí kromě chemické ochrany (repelentů) nepodceňovat ani mechanická opatření (např. dostatečně hustá síťovina kolem lůžka v tropech) 103 Děkuji za pozornost https://yandex.com/collections/card