Adobe Systems 1 Poruchy metabolismu – purinů, pyrimidinů, porfyrinů a hemu Adobe Systems Co nás dnes čeká ̶Co jsou to porfyriny ̶Metabolismus hemu – co všechno se může pokazit ̶Hyperbilirubinémie ̶Poruchy metabolismu purinů ̶Poruchy metabolismu pyrimidinů ̶ 2 Adobe Systems Porfyriny ̶Organické, cyklické sloučeniny tvořené 4 pyrrolovými jádry 3 Adobe Systems Porfyriny ̶Tvořeny téměř ve všech buňkách (nezralé erytrocyty v kostní dřeni, hepatocyty) ̶Zasahují do nejrůznějších procesů v organismu (tvorba tzn. hemoproteinů) ̶Hemoglobin, myoglobin ̶Přenos elektronu v elektrontransportním řetězci v mitochondriích (cytochromy) (Fe) ̶Oxidační a hydroxylační procesy při detoxikaci (Cytochrom P450 – Fe) ̶Metabolismu kyslíkatých sloučenin (kataláza, peroxidáza - Fe), také NO syntáza - Fe ̶Vitamin B12 (Co) ̶Chlorofyl (Mg) ̶ 4 Image generated by GPL Ghostscript (device=pnmraw) Adobe Systems Syntéza hemu Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky 5 Adobe Systems Syntéza hemu - shrnutí ̶Prekurzory jsou glycin a succinyl-CoA ̶Probíhá v mitochondriích a v cytosolu ̶Proces, který zahrnuje 8 kroků ̶Spousta míst, kde se může něco pokazit ̶Nemoci v dráze syntézy hemu se nazývají porfyrie ̶ 6 Adobe Systems 7 Adobe Systems Porfyrie ̶Skupina metabolických onemocnění s poruchou syntézy hemu ̶Může docházet k akumulaci nebo zvýšené exkreci porfyrinů. ̶Poměrně vzácné, často genetický defekt (existují i získané formy) ̶Klasifikace podle tkáně, kde k poruše dochází ̶Hepatální porfyrie ̶Erytroidní porfyrie ̶Smíšené porfyrie ̶Klasifikace podle příznaků ̶Kožní, neuroviscelární (břišní) a neurologická porfyrie ̶Klasifikace podle průběhu ̶Akutní a chronické 8 Adobe Systems Porfyrie 9 ̶ Adobe Systems Porphyria cutanea tarda (pozdní kožní porfyrie) ̶Údaje o výskytu se liší – od 1:1000 po 1:25 000 ̶Nejčastější typ porfyrie u nás ̶Klinická manifestace dávána do souvislosti s poškození alkoholem, polyhalogenovými uhlovodíky, pří léčbě estrogeny, hepatitida ̶Především muži středního věku, neléčená vede ke karcinomu jater ̶Porfyriny se hromadí v játrech, následně jsou transportovány až do kůže, kde způsobují fotosenzitivitu – po vystavení slunečnímu záření se objevují puchýře naplněné tekutinou. Pomalu se hojí, vznikají jizvy. 10 Adobe Systems Porphyria cutanea tarda Obsah obrázku interiér Popis byl vytvořen automaticky 11 Obsah obrázku osoba, ruka Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku osoba, stopy, nohy, boty Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Odbourávání krevního barviva 12 Adobe Systems Katabolismus hemu 13 Adobe Systems Hyperbilirubinémie ̶Podle místa, kde dochází k problému může být způsobena konjugovaným nebo nekonjugovaným bilirubinem. ̶Klinicky je třeba rozlišovat pro správné určení problematického místa ̶Dělíme na: ̶Prehepatální (hemolytický) ̶Hepatální (hepatocelulární) ̶Posthepatální (obstrukční) 14 Adobe Systems Klasifikace hyperbilirubinémií ̶ 15 Adobe Systems Prehepatální ikterus (žloutenka) ̶Hemolytická anémie = rozpad erytrocytů 16 Adobe Systems Hepatální ikterus ̶Při centrifugaci jaterní tkáně se ER (endoplasmatické retikulum) objeví v tzv. mikrosomální frakci ̶Mikrosom – vezikul utvářející se z ER, jeho úkol je transport k buněčné membráně nebo „export“ ven z buňky ̶Druhy hepatálního ikteru ̶Ikterus premikrosomální Špatný transport z krve do jater nebo v rámci hepatocytu do ER. Nekonjugovaný bilirubin se hromadí v krvi. ̶Ikterus mikrosomální ̶Ikterus postmikrosomální ̶ ̶ 17 Adobe Systems Ikterus mikrosomální ̶Nedochází k dostatečné konjugaci 18 Adobe Systems Ikterus postmikrosomální 19 ̶Bilirubin je konjugován, ale je problém s transportem do žluči ̶Dostává se do krevního řečiště, může být vylučován močí Adobe Systems Posthepatální ikterus ̶Nejčastěji způsoben žlučovými kameny, méně často nádorem ̶Nejčastější příčina žloutenek 20 Obsah obrázku jídlo, talíř, interiér, dezert Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Dědičné hyperbilirubinémie ̶ 21 Cca 5% populace u nás Snížená exprese genu (poškozený TATA box) a následně i aktivita enzymu na 30% UDP-glukoronosyltransferázy Nezkracuje délku života nebo jeho kvalitu Cca 200 případů na celém světě Těžká nekonjugovaná hyperbilirubinémie, nastupujíc už několik hodin po narození Léčba je složitá (transfúze, transplantace jater) Bez léčby postižení umírají do 18 měsíců života Nefunkčnost transportéru MRP2 (zachováno asi jen 10% aktivity) Jaterní funkce není poškozena. Charakterizován konjugovanou hyperbilirubinémií Adobe Systems Novorozenecká žloutenka 22 Adobe Systems Novorozenecká žloutenka ̶Až u 50% narozených dětí ̶Závažnější u předčasně narozených dětí ̶Nedostatečně vyzrálá játra pro konjugaci takového množství bilirubinu + velká nabídka díky zvýšenému rozpadu erytrocytů ̶Volný bilirubin se může ve vzácných případech dostávat do mozku, kde se hromadí a působí toxicky ̶Fototerapie (modré světlo, narušení vodíkových vazeb -> zvýšení rozpustnosti -> moč) 23 Adobe Systems Puriny 24 ̶Z potravy, syntéza de novo (játra) ̶Substrátem jsou především ribosa (pentózový cyklus), glycin, glutamin a aspartát ̶Využití: ̶Syntéza DNA, RNA ̶Kofaktory (NADH,NADPH, FMN, coenzym A) ̶ATP/GTP ̶Alosterické modulátory Vážou se mimo aktivní místo enzymu a ovlivňuje jejich aktivitu ̶Sekundární poslové (cAMP, cGMP) ̶Báze je stavěna rovnou na ribóze Obsah obrázku text, klipart Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems B12 při syntéze DNA 25 Adobe Systems Syntéza Purinů Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky 26 Adobe Systems Katabolismus purinů 27 XO – xantin oxidáza Kyselina močová je terminálním produktem u primátů, ptáků, plazů a mnoho druhů hmyzu. Allantoin (podstatně více rozpustný ve vodě) je terminálním produktem u většiny savců, ryb, obojživelníků a bezobratlých. Adobe Systems Hyperurikémie ̶Kys. Močová je v průměru vyšší u mužů než žen, roste s věkem, často zvýšená u obézních, a u lidí s vyšším socioekonomickým statusem. ̶Hyperurikémie koreluje s hyperglykémií, nadměrnou konzumací masa a alkoholu ̶Důsledkem může být dna 28 Adobe Systems dna (pakostnice) ̶„nemoc králů“ ̶Kys. Močová je velmi špatně rozpustná ve vodě (těsně nad horním referenčním intervalem je plasma nasycená) a kys. Močová začíná krystalizovat -> vznik urátu sodného ̶Může být způsobeno zvýšenou tvorbou kys. Močové nebo sníženou exkrecí (cca 90%) nebo obojím 29 Obsah obrázku exteriér, tráva, vodní pták, orlí hnízdo Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems dna ̶Nejčastější porucha v metabolismu purinů ̶Krystaly urátu sodného se uvolňují do kloubních dutin, krystaly jsou obklopeny IgG -> pohlcení neutrofily -> poškození buněčné membrány -> uvolnění lysozomálních enzymů -> vznik zánětu ̶Nejčastěji na palci u nohy, a prstů na nohách, kolenou nebo loktů ̶Projevuje se otokem, zarudnutím, zvýšenou teplotou postihnutého místa a velkou bolestí ̶Tyto bolestivé ataky často přicházejí ve vlnách 30 Adobe Systems dna Obsah obrázku dřevěné, lavice, osoba, exteriér Popis byl vytvořen automaticky 31 Obsah obrázku osoba, zavřít Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems dna léčba/prevence ̶Na akutní ataky jsou podávána steroidní i nesteroidní antiflogistika ̶Změna jídelníčku (omezení červeného masa, alkoholu, čokolády, luštěniny, mořské plody, kvasnice a výrobky z nich, glukózo-fruktózový sirup) ̶Obecně omezení příjmu potravin s vysokým obsahem purinových bazí ̶Doporučuje se také zvýšit příjem tekutin, případně mohou pomoci i diuretika ̶Inhibice xanthin oxidázy (Allopurinol, pod značkou Milurit) 32 Adobe Systems Lesch-Nyhanův syndrom ̶Gen lokalizovaný na X chromozomu, nejčastější genetický defekt purinového metabolismu ̶Gen HGPRT – ̶Hypoxanthine-guanine-fosforibosyl transferasa ̶Enzym zodpovědný za „recyklaci“ purinů z potravy ̶Vlivem této mutace dochází k nadměrnému hromadění fosforibosylpyrofosfátu (PRPP), který je následně využit pro de novo syntézu purinů -> zvýšené množství kys. močové 33 Adobe Systems Zvyšená aktivita PRPP syntázy ̶X vázaná dědičnost ̶Zvýšená tvorba PRPP ->zvýšená tvorba purinů -> zvýšená degradace na kys. Močovou ̶Léčba – allopurinol, dieta, více tekutin, diuretika 34 Adobe Systems Lesch-Nyhanův syndrom ̶Vzniká hyperurikémie již v dětském věku ̶Projevuje se viditelnými krystaly urátu již v plenách, později zvracení, křeče, těžké psychomotorické retardace a agresivita. Okusování rtů, prstů, jazyka, které nelze ovládat vůlí. ̶Léčba pomocí allopurinolu, dietou a zvýšeným pitným režimem ̶ 35 Obsah obrázku kosmetické Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Pyrimidiny 36 ̶Z potravy, syntéza de novo (játra) ̶Substrátem jsou především Aspartát, Glutamin, ribóza a CO2 ̶C,T v DNA; C,U v RNA ̶Nejprve vytvořená báze, která se poté spojí s ribózou ̶ ̶ ̶ ̶ Obsah obrázku text, hodiny, hodinky Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Syntéza pyrimidinů 37 CAD – Carbamoyl fosfát syntetáza, Aspartat transcarbamoyláza a dihydroorotáza DHODH – dihydroorát dehydrogenáza UMPs – UMP syntáza Obsah obrázku text, rostlina Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Syntéza nukleových kyselin ̶PRPP ̶fosforibosylpyrofosfát 38 Adobe Systems Deficit UMP syntázy ̶Autozomálně recesivní porucha ̶Porucha syntézy pyrimidinů ̶Vede k hromadění orotátu, vylučován močí, kde může krystalizovat ̶Nedostatek pyrimidinů pro syntézu DNA/RNA – megaloblastická anémie (nefunguje suplementace B12, železa, kys. listové) ̶Porucha růstu, retardace, malátnost ̶Léčba – podávání uridinu, lze diagnostikovat prenatálně 39 Adobe Systems Katabolismus pyrimidinů 40 Adobe Systems Poruchy v degradaci pyrimidinů ̶Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) ̶Autozomálně recesivní dědičnost ̶Porucha přeměny uracilu a thyminu na dihydrouracil a dihydrothymin vede k hromadění v tělních tekutinách ̶Kompletní deficit vs. Parciální deficit Kompletní se projevuje epilepsií, mentální retardací a mikrocefalií (vývojová porucha, která způsobí předčasné ukončení růstu mozku a často i celé hlavy) Parciální se často projevuje až při chemoterapeutické léčbě (5-floruracil), který není správně degradován a je pro pacienta toxický. ̶Je možné diagnostikovat prenatálně ̶ 41 Adobe Systems Závěr ̶Co jsou to porfyriny a jejich zástupci ̶Onemocnění porfyrinového metabolismu ̶Hyperbilirubinémie ̶Purinový metabolismus ̶Pyrimidinový metabolismus ̶ ̶ 42