Poruchy energetické rovnováhy Shrnutí a regulace metabolismu Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU Metabolismus jsou veškeré chemické a energetické změny probíhající v organismu. Metabolismus a) Katabolismus - proteolýza, glykogenolýza, lipolýza b) Anabolismus - proteosyntéza, glykogeneze, lipogeneze Metabolismus katabolismus aminokyseliny energie ve formě ATP teplo mechanická práce: pohyb uvnitř buňky stah svalu pohyb bičíků anabolismus Rychlost reakcí ➢ anabolické a katabolické reakce probíhají v organismu současně ➢ rychlost závisí na typu reakce, druhu tkáně, aktuálním stavu • pomalý obrat mají například strukturní proteiny kostní tkáně • výrazně rychlejší bude obrat proteinů krevní plasmy • velmi rychlý některé enzymy, cytokiny, transkripční faktory ➢ typicky, co ovlivňuje rychlost metabolických reakci jsou hladovění, příjem potravy, fyzická zátěž nebo nemoc zpomalení metabolismu zrychlení metabolismu Rychlost reakcí ➢ změna rychlosti metabolismu je řízena neurohumorálně – např: Rychlost reakcí • intenzita anabol a katabol reakci během dne výrazně kolísá v závislosti na druhu činnosti • optimální podmínky pro anabol reakce jsou po příjmu potravy – jenom krátké epizody • vytvoření zásob E pro období lačnění či zátěže – aktivací lipogeneze a glykogeneze • podmínky pro katabol reakce převažují v době lačnění, zátěže a stresových situacích Rychlost reakcí v zdraví anabol a katabol reakce v rovnováze Anabolické r. převažují nad katabolickými: • v období růstu a rekonvalescence • po nemoci • při přejídání a sníženém výdeji E • u užívání látek s anabolickým účinkem Katabolické r. převažují nad anabolickými: • hladovění • nemoci komplikované anorexií • nemoci se systémovou zánětlivou r. Rychlost reakcí AMPK AMP-aktiv proteinkináza • významný vliv na řízení poměru anab a katab reakcí • aktivována vzestupem poměru AMP/ATP • aktivována když je ↓ syntéza ATP anebo ↑ utilizace ATP • cíl je upravit zásoby ATP Rychlost reakcí  glu  ATP  AMP/ATP AMPK katabolismus produkce ATP • centrální úlohu v regulaci metabolismu mají enzymy • aktivita enzymů je ovlivňována a regulována nervově a humorálně (viz dále) Principy regulace metabolismu Úloha enzymů v regulaci metabolismu • enzymy jsou katalyzátory chemických reakcí, které specificky ovlivňují rychlost reakcí, aniž by se při nich spotřebovávaly • tvořeny apoenzymem a koenzymem (nebílkovinná složka, mění se) • mechanismus účinku - vznik přechodného komplexu, který snižuje aktivační energii nutnou k zahájení chemické reakce Neurohumorální regulace metabolismu takže → • metabolismus živin a jeho orientace směrem k anabolismu a katabolismu jsou regulovány změnami aktivity enzymů • ty pak budou ovlivňováno nervovým systémem a hormony • většinou je dosaženo výsledného efektu kombinací několika faktorů Neurohumorální regulace metabolismu GTP ATP cAMP druhý posel adenylát cykláza G-protein receptor hormon protein kináza A buněčná odpověď ➢ neurohumorální systém realizuje svůj vliv na organismus prostřednictvím chemických signálů, které se vážou na specifické receptory Hypotalamus – ovlivňuje metabolismus celého organismu • řízení hypofýzy • řízení autonomního nervového systému - sympatiku a parasympatiku hlavní spojovací článek mezi nervovým a humorálním řízením organismu Úloha nervového s. v regulaci metabolismu Hypotalamus – ovlivňuje metabolismus celého organismu • řízení hypofýzy • řízení autonomního nervového systému - sympatiku a parasympatiku • řízení přijmu potravy (centrum sytosti a hladu – viz dále) • řízení přijmu tekutin (reaguje na vzestup osmolarity ECT → pocit žízně a tvorba ADH) • řízení termoregulace (informace z kožních termoreceptorů) Úloha nervového s. v regulaci metabolismu • účinek sympatiku je zprostředkován katecholaminy z dřeně nadledvin (především adrenalin) • adrenergní receptory: o typy α a β o v různých orgánech Úloha sympatiku Úloha sympatiku • účinek sympatiku je zprostředkován katecholaminy z dřeně nadledvin (především adrenalin) • adrenergní receptory: o typy α a β o v různých orgánech ➢ úkolem je zajistit vhodné podmínky pro činnost kosterního svalstva u zátěžových stavů ➢ aktivace → mobilizace energetických zásob, bronchodilatace a aktivace krev. oběhu Úloha sympatiku v • účinek sympatiku je zprostředkován katecholaminy z dřeně nadledvin (především adrenalin) • adrenergní receptory: o typy α a β o v různých orgánech ➢ účinek na metabolismus sacharidů a lipidů je typicky katabolický (zisk E) ➢ účinek na proteiny je anabolický Úloha sympatiku • účinek sympatiku je zprostředkován katecholaminy z dřeně nadledvin (především adrenalin) • adrenergní receptory: o typy α a β o v různých orgánech ➢ stimulace sekrece glukagonu a inhibice inzulinu vede k udržení HG a zvýšené hladině VMK ➢ výsledkem je dostatečná nabídka energetických substrátů pro mozek a kosterní sval • mediátorem uvolňovaným na parasympatických vláknech je acetylcholin • Acetylcholinový receptor = receptor muskarinového typu = M-receptor Úloha parasympatiku ➢ aktivace je nezbytná pro trávení a vstřebávání potravy a pro vytvoření zásob energie Úloha hormonů v regulaci metabolismu • syntetizovány v endokrinních žlázách a secernovány do krevního oběhu • → cílová buňka → receptor → charakteristická odpověď • hormony s převážně anabolickými účinky o účinek s projevem po jídle, v období růstu a při rekonvalescenci o inzulin, růstový hormon, pohlavní hormony • hormony s katabolickým účinkem o účinek se projeví u zátěžových stavů (stres, nemoc, hladovění) o glukagon, T3, T4, kortizol, katecholaminy Mechanismus účinku inzulinu • sekreci stimulují: glu, parasympatikus, MK, ketolátky, kortizol, GH • sekreci inhibují: adrenalin, noradrenalin, dopamin, somatostatin • vliv na metabolismus sacharidů o v játrech a svalech -  glykolýzu, glykogenogenezi,  glykogenolýzu; o v játrech  glukoneogenezi • vliv na metabolismus lipidů o v tukové tkáni a játrech  lipogenezi; v kosterním svalu umožňuje vstup MK do buněk • vliv na metabolismus proteinů o  vstup AMK do buněk, transkripci, translaci Úloha hormonů v regulaci metabolismu Mechanismus účinku glukagonu: • sekrece stoupá při hladovění a fyzické zátěži • většina jeho účinků je protichůdná inzulinu • hlavním úkolem je bránit poklesu glykemie (tvorba glu v játrech) • v adipocytech aktivuje lipolýzu (TAG do jater) • v játrech inhibuje syntézu TAG • na metabolismus proteinů má katabolický účinek (AMK do jater) Úloha hormonů v regulaci metabolismu Mechanismus účinku růstového hormonu: • sekrece stoupá při hladovění, fyzické a psychické zátěži, poranění a během prvních 2 hodin spánku • stimulem sekrece - zvýšená hladina ghrelinu = hormon hladu (v GIT) • stimuluje růst téměř všech tkání • vliv na metabolismus sacharidů o inhibuje utilizaci glu,  glykogenolýzu a glukoneogenezi v játrech • vliv na metabolismus lipidů o stimuluje lipolýzu v tuk tkáni • vliv GH na metabolismus proteinů o anabolický efekt Úloha hormonů v regulaci metabolismu Mechanismus účinku hormonů štítné žlázy: • hlavní faktor sekrece - chlad a emoce • zvýšení metabolického obratu o nárust spotřeby O2 + tvorba tepla • vliv na metabolismus sacharidů o  resorpci glu, glykolýzu a glukoneogenezi • vliv na metabolismus lipidů o v tukové tkáni je aktivovaná lipolýza • vliv na metabolismus proteinů o proteosyntéza vs proteokatabolismus Úloha hormonů v regulaci metabolismu Mechanismus účinku glukokortikoidů: • podněty pro sekreci: fyzická a duševní zátěž, infekce, trauma, změny okolní teploty, některé cytokiny Úloha hormonů v regulaci metabolismu Mechanismus účinku glukokortikoidů: • důsledek účinku - optimální podmínky pro glukoneogenezi: • vliv na metabolismus sacharidů o ↑ glukoneogeneze a glykogensyntézy v játrech o ↓ utilizace glu ve svalech a tuku • vliv na metabolismus lipidů o ↑ lipolýzy, ↓ lipogeneze (zvýšená nabídka glycerolu pro játra) • vliv na metabolismus proteinů o typický proteokatabolický hormon o inhibuje vstup AMK do buněk – naopak stimuluje vstup AMK do jater Úloha hormonů v regulaci metabolismu Tuková tkáň není pouze zásobárnou TAG jako energetický substrát, ale i zdrojem účinných látek, které se podílejí na regulaci metabolismu: • rezistin - ↑ u obézních, inzulinorezistence a T2DM, oslabuje účinky inzulinu v játrech ale ne ve svalech a tuk tkáni • leptin – ↑ u obézních lidí, na úrovni hypotalamu reguluje příjem potravy a energetický výdej, zvyšuje inzulinovou senzitivitu • adiponektin – produkován adipocyty, ↑ oxidaci MK, ↓ hladinu triacylglycerolů v játrech a ve svalech, ↑ inzulinovú senzitivitu, • visfatin – ↑ senzitivitu k inzulinu, ↑ hladina u obezity Úloha adipocytokinů v regulaci metabolismu • gastrin – produkován sliznici žaludku a duodena o ↑ sekrece HCl a papsinu, motility žaludku a střeva a sekrece pankreatické šťávy o stimul - distenze žaludeční stěny, složky potravy a stimulace vagu • sekretin – produkován sliznicí horní části tenkého střeva o ↑ sekrece pankreatické šťávy o stimul - pokles pH navozen vstupem chymu ze žaludku • somatostatin - produkován ve střevě, žaludku, D-bun, hypotalamu o ↓ motilitu GIT, sekreci gastrinu a zpomaluje trávení o ↓ sekreci inzulinu i glukagonu o ↓ sekreci růstového hormonu v adenohypofýze • ghrelin – produkován v žaludku o ↑ sekrece GH, příjem potravy, trávení, ↓ energetický výdej • peptid YY (PYY) – produkován ve střevě o působí jako signál pocitu nasycení o produkován po příjmu potravy Úloha gastrointestinálních hormonů Energetický metabolismus je transformace E chemických vazeb na jiné typy E • klasickou jednotkou E je 1 kalorie (cal) • SI jednotkou E je 1 joule (J) • 1 cal = 4,184 J Energetický metabolismus katabolismus energie ve formě ATP mechanická práce: elektrická energie tvorba tepla Energetický metabolismus • množství potravy nezbytné pro udržení energetické rovnováhy závisí na její skladbě • bezprostředním zdrojem E pro organismus jsou makroergní vazby molekul, z kterých nejvýznamnější je ATP • při hydrolýze jednoho molu ATP se uvolní 32 kJ (8kcal) • 4 stupně přeměny E jednotlivých živin do formy makroergních vazeb: 1) rozpad živin na základní složky 2) přeměna monosacharidů, MK a AMK na acetylkoenzym A 3) tvorba redukovaných ekvivalentů NADH a CO2 v CC 4) reoxidae NADH v dýchacím řetězci mitochondrií za tvorby ATP Energetický metabolismus acetyl-CoA NADH CC 3 NADH FADH2 GTP glu GAP GAP pyruvát NADH ATP ATP 2 ATP dýchací r. ATP 2. glykolýza 3. Krebsův cyklus 4. dýchací řetězec Citrátový = Krebsův cyklus • degradace acetyl-CoA za vzniku redukovaných koenzymů • konečná oxidace acetylCoA na CO2 a H2O • v mitochondriální matrix • výtěžek: ➢ 3x NADH ➢ 1x FADH2 ➢ 2x CO2 ➢ 2x H2O ➢ 1x GTP Energetický metabolismus Oxidativní fosforylace – tvorba ATP v mitochondriích • přenos e- z redukovaných nukleotidů (z CC) • E z transportu e- využitá pro transport H+ do mezimembránového prostoru • protonový gradient • ATP-syntáza Energetický metabolismus Energetická bilance z jedné molekuly acetyl-CoA Energetický metabolismus acetyl-CoA CC 3 NADH FADH2 GTP dýchací r. ATP ➢ transport jednoho páru e- dýchacím řetězcem z jedné molekula NADH → syntéza 3 ATP ➢ 1 FADH = 2 ATP ➢ 1 GTP = 1 ATP • 3 NADH ..................................... 9 ATP • 1 GTP .........................................1 ATP • 1 FADH2 .................................... 2 ATP Σ 12 ATP účinnost metabolismu (%) = energie uvolněná jako ATP x 100 celkové množství uvolněné energie Účinnost metabolismu energie ve formě ATP tvorba tepla • čím více E je z živin uvolněno ve formě ATP, tím je metabolismus účinnější • účinnost metabolismu se pohybuje v rozmezí 20—40% • vysoká účinnost metabolismu je příčinou některých typů obezity účinnost metabolismu (%) = energie uvolněná jako ATP x 100 celkové množství uvolněné energie Účinnost metabolismu energie ve formě ATP tvorba tepla • nástroj měnící poměr ATP a tepla = UCP = „odpřahující proteiny“ (uncoupling protein) • zvyšují propustnost mitochondriální membrány pro protony = ↓ účinnost E přeměny = ↓ syntézu ATP a ↑ uvolňování E ve formě tepla • T3 a T4 ↑ expresi UCP Energetická bilance organismu ➢ nutná rovnováha mezi příjmem a výdejem E • jídlo – vytvoření zásob – anabolismus • lačnění – využití zásob – katabolismus • vychýlení poměru přívod/výdej E  vznik obezity  pokles tel hmotnosti • fyziologicky je přívod E > výdej:  při růstu, rekonvalescenci a obnově tání Příjem energie • energetické nároky organismu kolísají - pro zachování zásob E - regulace příjmu potravy • centrální úlohu má hypotalamus o centrum hladu v laterální částí  poškození vede k hypofagii a ztrátě hmotnosti o centrum sytosti ve ventromediálních jádrech  poškození vede k hyperfagii a obezitě ➢ obě centra jsou senzitivní na řadu nervových a humorálních vlivů Příjem energie • krátkodobé mechanismy regulace ovlivňující množství potravy přijaté během jejího jednorázového příjmu a zabraňují přejídání Příjem energie • dlouhodobá regulace je komplexní regulace příjmu potravy, která upravuje výkyvy energetické rovnováhy v delších časových periodách = bazální metabolismus + termický efekt potravy + termoregulace + práce Energetický výdej 1. Bazální metabolismus = nejmenší množství E nutné ke krytí základních funkcí organismu za bazálních podmínek Energetický výdej bazální podmínky: • osoba je v duševním a tělesném klidu • osoba se nachází v „termo-neutrální zóně“ • osoba je 12 hodin po posledním příjmu determinuje ho: • tělesný povrch (čím ↑ tím↑) • genetické faktory (exprese UCP) • věk (u dětí ↑) • pohlaví (u mužů ↑) • klima (v teplých krajích ↓) • tělesná teplota (↑ o 1°C - ↑ o14%) • humorální vlivy (↑ hormony š.z. a katecholaminy) • stav výživy (↓ u podvýživy) • těhotenství a menstruace (↑) v praxi se stanovuje tzv. klidový energetický výdej ▪ u mužů o hmotnosti 70kg kolem 7MJ/den ▪ u žen o 10% méně 2. Termický efekt potravy = vzestup energetického výdeje v průběhu 3—5 hodin po příjmu potravy = E, kterou musí organismus vynaložit pro příjem potravy, její trávení, vstřebávání, transport a přeměnu živin do využitelné formy (např ATP) Energetický výdej Sacharidy Lipidy Bílkoviny Smíšená strava 6 % 4 % 30 % 10 % rozdíly hodnot mezi jednotlivými živinami jsou způsobeny odlišnými nároky na jejich transport a transformaci 3. Termoregulace Energetický výdej energetické nároky organismu na udržení konstantní tělesné teploty jsou nejnižší v tzv „termoneutrální zóně“ = • 20°C pro osobu oděnou • 27°C pro osobu svlečenou představuje 5 až 15% celkového energetického výdeje 4. Práce E nároky na práci = nejvíce variabilní složka z celkového energetického výdeje Energetický výdej Sedavá Lehká Středně těžká Těžká do 1,6 MJ 1,6—2,8 MJ 2,8—4,4 MJ nad 4,4 MJ • činnost kosterního svalstva • ↑ aktivita kardiovaskulárního, respiračního a nervového systému • podstatně se zvyšuje metabolická aktivita jater  (glykogenolýza a glukoneogeneze) • závisí od typu činnosti, její intenzity a trvání • energet výdej se zvyšuje také při práci duševní, emocích a stresu Porucha regulace energetického metabolismu • u zdravého jedince je řadou regulačních mechanismů perfektně udržována rovnováha mezi příjmem a výdejem E proto obezitu lze chápat jako poruchu regulace energetického metabolismu ➢ nadměrné množství tuku v těle ➢ zvyšuje riziko DM, cholecystopatie, degenerativní onemocnění pohybového aparátu, dyslipidemie, hypertenze, aterosklerózy, ICHS a některých nádorů (úmrtnost na ISCH je u obézních jedinců o 65% vyšší než u srovnatelných skupin osob s normální hmotností) ➢ pro posouzení stavu výživy a stupně obezity existuje řada metod – nejvíce BMI Obezita Klasifikace BMI Riziko komplikací obezity Podváha < 18,5 nízké (ale riziko jiných zdravotních poruch) Normální hmotnost 18,5 – 24,9 průměrné Nadváha 25 – 29,9 mírně zvýšené Obezita I. stupně 30 – 34,9 středně zvýšené Obezita II. stupně 35 – 39,9 vysoké Obezita III. stupně > 40 velmi vysoké (data 2016) ➢ celosvětová prevalence nadváhy u dospělých → 39 % mužů a 40 % žen ➢ celosvětová prevalence obezity u dospělých → 11 % mužů a 15 % žen ➢ prevalence nadváhy + obezity u dospělých v ČR → 71 % mužů a 57 % žen ➢ průměrné BMI u dospělých v ČR v 2016 bylo 28 ➢ děti a adolescenti – BMI 25 a víc má 32 % chlapců a 22 % děvčat !!! Prevalence obezity nadváha a obezita ČR • vyšší hmotnost než normální mělo 60 % dospělých Čechů • dle pohlaví - 69,8 % mužů (třetí v Evropě) a 50,6 % žen • Evropa celkem - 53 procent dospělé evropské populace * Data pocházejí z evropského šetření o zdraví (EHIS) z roku 2019 ➢ fyziologické množství tuku v těle: ♀ 15—25 % tělesné hmotnosti ♂ 10—20 % tělesné hmotnosti • obvod pasu – norm. ♂ 94 cm ♀ 80 cm • poměr pas/boky (WHR) – norm. ♂ 0,95 ♀ 0,85 • tloušťka kožní řasy (nad tricepsem, nad bicepsem, subskapulární, supraspinální) • hydrodenzitometrie - porovnání tělesné hmotnosti pod vodou a na vzduchu • bioelektrická impedance - měření průtoku elektrického proudu tělem - založena na rozdílné vodivosti jednotlivých tkání Stanovení obezity příčinou obezity je vždy nerovnováha mezi příjmem a výdejem energie genetické faktory: • větší zásoby tukové tkáně • abnormality v uvolňování energie • abnormální citlivost center sytosti • abnormální citlivost center hladu • abnormální tvorba leptinu • rezistence na leptin Příčiny obezity vnější faktory: • nevhodný životní styl • špatné stravovací návyky • zvýšená konzumace alkoholu • rozličné psychogenní vlivy • ↑ glykemie • dyslipidemie (↑ VLDL, ↑ LDL, ↓ HDL) • inzulinorezistence • snížení tonu sympatiku • změna hladin a účinků hormonů • změna metabolismu všech živin • T2DM • ateroskleróza • ICHS Metabolické změny u obezity A. androidní typ = mužský typ = horní typ = typ jablko = hyperplastický typ • tuk v oblasti břicha • častěji IR, DM B. gynoidní typ = ženský = dolní = typ hruška = hypertrofický typ • tuk na hýždích a bocích • zátěž na pohybový aparát Typy obezity základním principem je snižování energetického příjmu pod úroveň jeho výdeje v podstatě jsou možné jenom dva přístupy – ideálně kombinace obou: 1) úprava jídelníčku • omezení příjmu tuků a jednoduchých sacharidů • zvýšení příjmu nestravitelné vlákniny 2) zvýšení fyzické aktivity • pozitivní vliv na kardiovaskulární systém, IR, TAG, LDL, HDL • chůze - optimum 10 000 kroků/den Terapie obezity 3) farmakologická léčba • orlistat - inhibitor střevní lipázy, omezuje štěpení a vstřebávání tuků • fentermin (Adipex) – anorektikum - zvyšuje hladiny noradrenalinu, dopaminu a serotoninu → snižuje pocit hladu, • naltrexon / bupropion (Mysimba) - antidepresivum + opionidní antagonista → snižuje pocit hladu Terapie obezity 3) farmakologická léčba • inkretinová analoga – liraglutid Saxenda, semaglutid Ozempic (od 2023) • dual GIP/GLP1 agonista Tirzepatid – u nás ještě ne, čekáme • triple GIP/GLP1/glukagon agonista LY3437943 – teď 3. fáze testování Terapie obezity 4) bariatrická chirurgie • přímá indikace – T2DM a obezita III. stupně (ale operováno jenom 1%) • počet zákroků v ČR – 1200 v roce 2021 (před covidem 2018 jich bylo 2200) • největší úbytek v prvních 2 letech, úbytek cca 12—14 BMI jednotek • 30 % pacientů ale 3—5 let po operaci selhává v udržení váhy Terapie obezity 4) bariatrická chirurgie • přímá indikace – T2DM a obezita III. stupně (ale operováno jenom 1%) • počet zákroků v ČR – 1200 v roce 2021 (před covidem 2018 jich bylo 2200) • největší úbytek v prvních 2 letech, úbytek cca 12—14 BMI jednotek • 30 % pacientů ale 3—5 let po operaci selhává v udržení váhy ➢ tubulizace žaludku (resp plikace) = zmenšení objemu žaludku ➢ žaludeční bypass - posune napojení tenkého střeva na žaludek ➢ gastrická bandáž – zůstane malá proximální část žaludku Terapie obezity Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU